Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege

Transkript

1 Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Hämochromatose Zusammenfassung Die hereditäre, HFE-vermittelte Hämochromatose (HH) ist die häufigste monogene Erberkrankung des Menschen. Durch eine Mutation im HFE-Gen, insbesondere von C282Y, kommt es zu einer Suppression des zentralen Eisenregulators Hepcidin und dadurch zur vermehrten intestinalen Eisenresorption. Unbehandelt führt diese chronische Eisenüberladung schließlich zu schweren irreversiblen Langzeitschäden insbesondere an Leber, Pankreas und Herz. Obwohl die genetische Testung für HFE-Mutationen die Diagnostik erheblich verbessert hat, ist ein allgemeines Screening der Bevölkerung aufgrund der sehr niedrigen klinischen Penetranz von ca. 10% nicht sinnvoll. Entscheidend für die Prognose ist eine möglichst frühe Diagnose, da mittels Aderlass eine sehr effektive und einfache Therapie zur Verfügung steht, die bei rechtzeitigem Beginn eine normale Lebenserwartung ermöglicht. Die HH muss von anderen Krankheiten, die zur Eisenüberladung führen, abgegrenzt werden. Hierzu zählen die seltenen nicht-hfe-assoziierten Hämochromatosen, z. B. durch Mutationen der Gene, die für Hämojuvelin, Hepcidin, Transferrinrezeptor 2, Coeruloplasmin und Ferroportin kodieren. Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist im klinischen Alltag vor allem die alkoholische Lebererkrankung und des Weiteren die große Gruppe der sekundären Hämosiderosen, die durch eine ineffektive Blutbildung, z. B. bei der Thalassaemia major, verursacht sind und regelmäßige Bluttransfusionen erfordern. Schlüsselwörter Hämochromatose HFE Hepcidin Eisenüberladung Leberzirrhose Suszeptometrie Prof. Dr. S. Mueller Prof. Dr. Sebastian Mueller* Dipl.-Phys. Johannes Mueller Dr. Hanna Raisi Dr. Janina Sollors Dr. Vanessa Rausch Medizinische Klinik (Gastroenterologie, Hepatologie) Krankenhaus Salem und Zentrum für Alkoholforschung Universität Heidelberg Zeppelinstr Heidelberg *Korrespondierender Autor Titelbild: Patient mit Hämochromatose (HE-Färbung mit Berliner Blau-Färbung) Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 1

2 Hämochromatose Historisches 1865 wurde die Hämochromatose erstmals von Amand Trousseau bei der Autopsie eines Diabeteskranken mit einem bronzefarbenen Antlitz und Leberzirrhose beschrieben, jedoch nicht mit Eisen in Verbindung gebracht (Tab. 1) [1] bestätigte und erweiterte Troisier diese Entdeckungen und erkannte zusätzlich die großen Mengen an einem Eisen-reaktiven Pigment in der zirrhotischen Leber [2]. Seine klassische Trias Diabetes mellitus, Leberzirrhose und Hyperpigmentierung der Haut war über Jahrzehnte Grundlage der klinischen Diagnose der Hämochromatose. 18 Jahre später bestätigte von Recklinghausen mithilfe von neu entwickelten histologischen Untersuchungsmethoden wie der Berliner Blau-Färbung nach Max Perls, dass die bräunliche Pigmentierung in den Leberbiopsien auf enorme Mengen an Eisenablagerungen in den Leberzellen beruht. Er führte diese Befunde allerdings auf Hämolyse zurück und nannte die Krankheit irrtümlicherweise Hämochromatose [3]. Fast 50 Jahre später wies der englische Gerontologe Sheldon in seiner an über 300 Patienten durchgeführten Studie auf die hereditäre Eigenschaft der Erkrankung hin. Weiterhin vermutete er als erster eine vermehrte Eisenresorption [4]. Mitte der 1970er-Jahre assoziierte Simon die Erkrankung erstmals mit dem MHC-Klasse-I-Komplex auf Chromosom 6 und beschrieb sie als hereditäre Hämochromatose (HH). Feder konnte 1996 das HFE (High Iron Fe)-Gen auf dem Chromosom 6b identifizieren, das in seiner Kohorte in über 83% der Patienten mit Hämochromatose mutiert war [5]. Der Zusammenhang von Eisenüberladung und Hepcidin wurde erstmals 2001 erkannt [6, 7]. Der exakte molekulare Mechanismus der durch die HFE-Mutation verursachten Suppression wird allerdings bis heute nicht in allen Details verstanden. P Die Hämochromatose ist seit über 150 Jahren klinisch bekannt, allerdings wurden wesentliche molekulare Mechanismen erst in den letzten zwei Dekaden entdeckt. Geschichte der Hämochromatose Tab. 1 Jahr Entdeckung Wissenschaftler 1865 Erster Fall von Bronzediabetes und Zirrhose Trousseau 1871 Erweiterung des Begriffs Bronzediabetes Troisier 1889 Einführung des Begriffs Hämochromatose von Recklinghausen 1935 Vererbung der Hämochromatose und die Rolle von Eisen Sheldon 1975 Autosomale rezessive HLA-verknüpfte Erkrankung Simon 1996 Identifizierung des HFE-Gens Feder 2001 Entdeckung von Hepcidin Krause & Park 2001 Zusammenhang von Hepcidinexpression und Lebereisen Pigeon & Loreal 2004 Entdeckung des HJV-Gens und HJV-verwandter Hämochromatose Papanikolaou 2006 HJV/BMP-Signalweg reguliert Hepcidin und den Eisenstoffwechsel Babitt & Linn 2009 BMP6 als endogener Regulator des Eisenstoffwechsels Andriopoulus 2014 HFE-vermittelter Mechanismus Wu Prävalenz und Genetik Besonders häufig findet sich die HH bei Nordeuropäern keltischen Ursprungs. In Deutschland tritt sie mit einer Häufigkeit von 1:400 auf. Bei 85% aller Hämochromatosen in Deutschland liegt eine Mutation im HFE-Gen an der Position 282 auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6p21.3 vor. Dies führt zum Austausch von Cystein zu Tyrosin (C282Y). Eine weitere, jedoch nicht so häufige HFE-Variante ist ein Austausch von Histidin zu Asparagin an Position 63 (H63D). HFE kodiert für ein ubiquitär exprimiertes MHC-Klasse-I-ähnliches Glykoprotein. Die zuvor erwähnten Mutationen inhibieren die Bindung von β2-mikroglobulin und die Expression von HFE auf der Zelloberfläche, P Die Hämochromatose ist die häufigste monogene Erberkrankung mit allerdings sehr niedriger klinischer Penetranz von ca. 10%. 2

3 während jedoch die genaue molekulare Funktion noch unbekannt ist (s. auch Abb. 2). Die große phänotypische Variabilität und die mit 10 20% relativ geringe klinische Penetranz deuten auf den Einfluss weiterer modulierender Gene und Umweltfaktoren hin. Klinik Die zunehmende Eisenüberladung ist ein sehr langsamer Prozess. Erst nach Jahrzehnten, meist im Alter von Jahren, treten Leberzirrhose, Diabetes mellitus oder Kardiomyopathien auf (Tab. 2). Seit Einführung der genetischen Testung im Jahr 1996 [5] werden Spätstadien des Krankheitsbildes immer seltener beobachtet. In früheren Arbeiten sind die häufigsten Symptome eher unspezifisch, wie z. B. allgemeine Schwäche, Lethargie, Abdominalbeschwerden, Arthralgien sowie Potenzverlust bei Männern [8]. Zu den häufigsten klinischen Untersuchungsbefunden gehören Hepato- oder Splenomegalie, Hautpigmentierung und Haarverlust. Obwohl noch keine aktuellen Daten vorliegen, kann doch davon ausgegangen werden, dass die neuen nicht-invasiven Verfahren wie die transiente Elastografie die Früherkennung der sehr häufigen Lebermanifestation bei der Hämochromatose deutlich verbessern werden. Die Entwicklung der klinischen Symptome ist altersabhängig. Dabei gehören Herzschäden und die Beteiligung der endokrinen Drüsen eher zu den frühen Manifestationen im Alter von Jahren, während Leberschäden erst nach über 40 Jahren beobachtet werden [9]. Das Verhältnis von erkrankten Männern zu erkrankten Frauen beträgt etwa 10:7. Klassische Arbeiten noch vor Einführung der genetischen Testung konnten zeigen, dass vor allem die Leberzirrhose und danach auch die Herzmanifestation das Überleben der Patienten bestimmt. Haupttodesursachen waren in dieser klassischen Studie das hepatozelluläre Karzinom (HCC), Leber- und Herzversagen sowie die Entwicklung eines Diabetes mellitus [8]. P Lebermanifestation, Diabetes mellitus und Kardiomyopathie bestimmen die Prognose der HH, die klinische Symptomatik ist eher unspezifisch. Klinische Symptomatik bei Hämochromatose Tab. 2 Symptome Schwächegefühl, Lethargie Abdominalbeschwerden Arthralgie Potenzverlust Amenorrhö Belastungsdyspnoe Neurologische Symptome Befunde Hepatomegalie Pigmentierung der Haut Haarverlust Splenomegalie/Milzvergrößerung Periphere Ödeme Ikterus Aszites Weitere Befunde Auffälligkeiten im Elektrokardiogramm Ösophagusvarizen Pathophysiologie Genetische Daten aus Tier- und Humanstudien zeigen, dass ein relativ niedriger Hepcidinspiegel das charakteristischste Merkmal der Hämochromatose ist [10]. Hepcidin ist ein Peptid aus 25 Aminosäuren, welches in der Leber gebildet wird. Es gehört zur evolutiv hochkonservierten Defensinfamilie und war ursprünglich im Urin entdeckt worden und durch seine bakteriziden Eigenschaften aufgefallen [11, 12]. Hepcidin konnte P Häufigste Ursache der HH ist die C282Y-Mutation im HFE-Gen, welche über reduzierte Spiegel des Eisenhormons Hepcidin zu einer erhöhten duodenalen Eisenresorption führt. 3

4 inzwischen als wichtigster systemischer Eisenregulator charakterisiert werden, der die Serum-Eisenspiegel rasch und hocheffizient senkt (Abb. 1). Hepcidin steuert die intestinale Eisenresorption (1 2 mg/tag) über das proximale Duodenum sowie die Freisetzung von Eisen aus Makrophagen. Diese Steuerung erfolgt durch Bindung an den bis heute einzig bekannten Eisenexporter Ferroportin und dessen Phosphorylierung, Internalisierung und anschließenden Abbau im Lysosom [13]. Niedrige Hepcidinspiegel führen demnach zur vermehrten Ferroportinexpression, was eine erhöhte Eisenaufnahme aus der Nahrung bzw. Eisenfreisetzung aus Makrophagen ins Blut zur Folge hat. Langfristig führen niedrige Hepcidinspiegel folglich zur Eisenüberladung. Daher wirken sich alle Mutationen in den Hämochromatosegenen HFE, HJV, TfR2, FPN oder Hepcidin selbst direkt aus und führen über eine Hepcidinsuppression zur Eisenüberladung (Tab. 3). Zudem integriert Hepcidin mehrere Informationen, die ebenfalls noch nicht alle verstanden sind. Neben den Serum-Eisenspiegeln spielen Entzündung, Hypoxie und Erythropoese eine wichtige Rolle. Abb. 1 Verlust von Eisen (1 2 mg) Eisen im Blut Eisenresorption (1 2 mg) FPN Duodenum Transferrin (3 mg) Knochenmark Erythropoese > 90% Erythrophagozytose FPN Makrophage Hepcidin Erythrozyt (2 g) 120 Tage HFE-Mutation Eisenspeicherung z. B. Ferritin Leber (1 g) Systemische Eisenregulation beim Menschen Über die Nahrung aufgenommenes Eisen wird im Duodenum resorbiert und an Transferrin gebunden. Dieser Komplex wird dann zum Knochenmark transportiert und das Eisen kann dort zur Erythropoese genutzt werden. Gealterte Erythrozyten werden von Makrophagen phagozytiert und das Eisen kann anschließend für die Häm-Synthese wieder verwertet werden. Überschüssiges Eisen wird in Form von Ferritin in der Leber gespeichert. Generell wird die Eisenhomöostase durch das Peptidhormon Hepcidin und dessen Bindung an den Eisenexporter Ferroportin (FPN) kontrolliert. Rot markierte Pfeile veranschaulichen die vermehrte FPN-Expression und den Eisentransport durch die HFE-Mutation. Typen der Hämochromatose Tab. 3 Typ Chromosom Gen Vererbung Resultierender Phänotyp Vorkommen 1 6 HFE autosomalrezessiv 2A 1 Hämojuvelin (HJV) autosomalrezessiv parenchymale Eisenüberladung, Lebererkrankung, Arthralgie schwere parenchymale Eisenüberladung, Herzerkrankung, Leberzirrhose, endokrine Erkrankung, Diabetes, Arthralgie keltische Vorfahren jugendlich 2B 19 Hepcidin (HAMP) autosomalrezessiv s. 2A jugendlich 3 7 Transferrinrezeptor 2 (TfR2) autosomalrezessiv parenchymale Eisenüberladung, Lebererkrankung Italien 4 3 SLC40A1/Ferroportin (FPN) autosomaldominant parenchymale und retikuloendotheliale Eisenüberladung Italien neonatal unklar unklar unklar Hepatitis mit Cholestase sehr selten andere unklar unklar unklar nicht keltisch 4

5 Die genauen Mechanismen, warum die HFE-Mutationen C282Y und H63D zur Hepcidinsuppression führen, sind allerdings bis heute noch nicht vollständig verstanden. HFE ist normalerweise mit dem Transferrinrezeptor 1 (TfR1) assoziiert, dissoziiert jedoch unter Bindung von im Blut zirkulierendem Holo-Transferrin an TfR1 vom Komplex ab, da Transferrin eine höhere Affinität zu TfR1 hat und sich die Bindungsstellen für beide Moleküle überlappen [14]. HFE kann dann mit TfR2 interagieren, jedoch mit einer sehr geringen Affinität [15], was letztendlich zur Einleitung der Hepcidintranskription führt. Dieser Komplex wird vermutlich durch den BMP-Korezeptor Hämojuvelin (HJV) weiter reguliert, die Dynamik dieser Interaktion ist allerdings noch nicht geklärt. Es wurde jedoch gezeigt, dass durch den Verlust von endogenem HJV die HFE-vermittelte Hepcidinexpression wegfällt, was auf eine beiderseitige Abhängigkeit hindeutet [16]. HJV ist ebenfalls an der Signalweiterleitung beteiligt, die durch die Bindung von Liganden an den BMP-Rezeptor (z. B. BMP6) eingeleitet wird. Nach Bindung wird durch die Kinaseaktivität von BMP-Rezeptor Typ II (BMPRII, ActRIIa,ActRIIb) der Rezeptor Typ I (Alk2 und/oder Alk3) phosphoryliert. Durch diese Interaktion werden wiederum intrazelluläre SMAD-Proteine (SMAD1/5/8) phosphoryliert, die dann zusammen mit SMAD4 den aktivierten Komplex bilden, der im Zellkern die Expression von Hepcidin reguliert wurde ein neuer Mechanismus beschrieben, bei dem HFE an Alk3 bindet, was seine Ubiquitinierung und proteosomale Degradation verhindert. Als Ergebnis wird Alk3 auf der Zelloberfläche verstärkt exprimiert. Die Mutationen im HFE-Gen sollen hier zu einer verminderten Alk3-Phosphorylierung führen und damit letztendlich zu einer verringerten Hepcidinexpression (Abb. 2). Der BMP/SMAD-Signalweg stellt sich demnach als zentraler Regulationsmechanismus der Hepcidinexpression in Hepatozyten dar. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass weiterführende Forschungsergebnisse zum Pathomechanismus der HH mit Spannung erwartet werden, da sie unmittelbaren Einfluss auf die klinische Praxis haben werden. Insbesondere eine robustere Hepcidinanalyse wird die Diagnostik der HH erheblich verbessern. Abb. 2 Holo-Tf BMP6 BMP-Rezeptor I HJV II? Holo-Tf P Alk2/ Alk3 Ubiquitin Smurf1? TfR2 HFE TfR1 ismads (SMAD6 & 7) P SMAD1/5/8 SMAD4 Zellkern HAMP HepcidinmRNA Hepcidin Hepatozyt Aktuelle molekulare Mechanismen der HFE-vermittelten Eisenüberladung HFE (rot markiert) bindet an BMP-Rezeptor Typ I (Alk3), um dessen Ubiquitinierung und proteosomalen Abbau zu verhindern. Daraus resultiert eine vermehrte Expression von Alk3 auf der Zelloberfläche, eine darauffolgende Aktivierung des BMP/SMAD-Signalwegs und eine vermehrte Hepcidinexpression. Dieser Prozess ist bei HH-Patienten gestört und führt zu einer reduzierten Hepcidinexpression und einem reduzierten Level im Serum (verändert von Wu et al., Blood. 2014). 5

6 Diagnostik und Aufklärungsstrategie Ein erster Hinweis für das Vorliegen einer Hämochromatose ist heute in der Regel ein erhöhter Ferritinspiegel im Routinelabor und nicht die später auftretenden klinischen Symptome (s. Tab. 1). Fortgeschrittene, HH-bedingte Leberzirrhosen oder ein HH-bedingter Leberkrebs werden heute nur noch selten beobachtet. Das oft in der Praxis bestimmte Serumeisen hat aufgrund von ausgeprägten zirkadianen Schwankungen und seiner Nahrungsabhängigkeit keinen Stellenwert bei der Diagnose einer Eisenüberladung. Liegt Ferritin über 200 ng/ml bei der Frau und über 300 ng/ml beim Mann, sollte zusätzlich die Transferrinsättigung bestimmt werden. Bei Werten über 45% beim nüchternen Patienten muss eine Hämochromatose abgeklärt werden. Dabei sollte innerhalb des klinischen Kontextes sorgsam auch die Differenzialdiagnose einer Hyperferritinämie erwogen werden (Abb.3). Ferritin kann bei häufigen anderen Krankheitskomplexen, wie Entzündungen, Tumorerkrankungen bzw. den nicht seltenen sekundären Eisenüberladungen bei hämatologischen Erkrankungen deutlich erhöht sein. Bei der Beurteilung des Serumferritins sollten daher immer auch zusätzlich die Transaminasen, die LDH, die Entzündungsparameter (CRP, Leukozyten) und das Blutbild (Hb, MCV) angeschaut werden. Ebenfalls sehr wichtig für die Praxis ist die immer noch zu selten erkannte alkoholische Lebererkrankung (ALE). Es wird im Alltag oft verkannt, dass die Ferritinspiegel bei der ALE in ca. 15% über 1000 ng/ml liegen können, vermehrt natürlich bei Patienten mit manifester Leberzirrhose [17]. Patienten mit chronischem Alkoholkonsum und erhöhten Ferritinspiegeln sollten daher zu einer Abstinenz von 4 Wochen ermutigt und Ferritin dann im Verlauf erneut bestimmt werden. Irrtümlicherweise wird häufig eine erhöhte Transferrinsättigung als beweisend für eine HH angesehen, aber dieser Befund tritt ebenfalls bei der viel häufigeren ALE auf. P Die HH wird heute primär über erhöhte Ferritinspiegel sowie eine erhöhte Transferrinsättigung und weniger über typische klinische Befunde diagnostiziert. Daher ist die Differenzialdiagnose der Hyperferritinämie wichtig. Hyperferritinämie Abb. 3 Transaminasen, CRP, Transferrinsättigung, Blutbild Hyperferritinämie mit zusätzlichen pathologischen Laborbefunden Hyperferritinämie mit oder ohne Eisenüberladung Tumor ALE Normale Transferrinsättigung Entzündung Sek. Eisenüberladung Transferrinsättigung Ggf. Eisenüberladung Genetische Hämochromatosen Eisenüberladung Kein Coeruloplasmin Keine Eisenüberladung HFE-Mutation (ca. 95% der Fälle) Sonstige Mutationen: HAMP, HJV, TfR2, FPN Acoeruloplasminämie HHCS Differenzialdiagnose einer Hyperferritinämie Neben der in der Praxis immer wieder wichtigen Differenzialdiagnose der Hyperferriti n- ämie ist es genauso relevant zu klären, ob überhaupt und wenn ja, welche Form der hepatischen Eisenüberladung vorliegt (Abb. 4). Bei hohen Ferritinwerten ist daher immer auch eine Leberbeteiligung zu fordern, die z. B. durch erhöhte Transaminasen oder Lebersteifigkeit dokumentiert wird. Die Leber ist die häufigste Organmanifestation, allerdings in aller Regel symptomfrei. Erst bei höheren Eisenüberladungen, z. B. einem Ferritin > 800 ng/ml, kommt es zu einem Anstieg der Transaminasen, wobei die GPT führt. Auch wenn die Leitlinien aus Europa und den USA [18, 19] diese noch nicht erwähnen, sind die neuen elastografischen nicht-invasiven Verfahren zur Fibrosediagnostik wie Fibroscan oder ARFI sehr hilfreich, weil sie mit hoher Genauigkeit eine Fibrosierung ausschließen bzw. eine Lebermanifestation sehr empfindlich nachweisen können [20]. Auch wenn hier noch Studien fehlen, so ist sicher zur erwarten, dass eine P Eine frühe Lebermanifestation sollte durch erhöhte Leberwerte oder eine erhöhte Lebersteifigkeit mittels transienter Elastografie erfasst werden. 6

7 erhöhte Lebersteifigkeit einer der frühen Parameter bei einer HH ist und die Elastografie daher unverzichtbarer Bestandteil des Screenings, aber auch der Nachsorge sein sollte. Hepatische Eisenüberladung Abb. 4 Primär Sekundär Acoeruloplasminämie Lebererkrankungen Eisensupplementation HFE C282Y/C282Y C282Y/H63D Nicht-HFE HJV TfR2 FPN Hepcidin Sonstige ALE NAFL HCV HBV Portokavaler Shunt Anämien Thalassaemia major Sideroblastische Anämie Chronisch hämolytische Anämie Aplastische Anämie Pyruvatkinasemangel Pyridoxin-abhängige Anämie Differenzialdiagnose der hepatischen Eisenüberladung Liegen Hinweise für eine HH vor, wie erhöhte Eisenparameter und eine Leberbeteiligung mit erhöhten Transaminasen oder erhöhter Lebersteifigkeit, sollte eine Genotypisierung erfolgen. Bei deutlich erhöhtem Ferritin (> 1000 ng/ml), Leberbeteiligung oder anderer HH-typischer Klinik, wie z. B. Arthralgie, gilt ein positiver Nachweis einer homozygoten C282Y-Mutation als Diagnosesicherung und eine weitere histologische Abklärung kann dem Patienten erspart werden. Eine zusätzliche HFE-Genotypisierung sollte in jedem Falle bei bekanntem Vorliegen von Porphyria cutanea tarda, Chondrocalinose, primärem HCC, Diabetes mellitus Typ 1 (nicht Typ 2) und bekannter Kardiomyopathie durchgeführt werden. Bei einer C282Y/H63D-Mutation oder negativem Ergebnis muss eventuell auch eine seltenere Mutation, wie z. B. im Gen von Hämojuvelin, Hepcidin, Transferrinrezeptor 2 oder Ferroportin, erwogen werden (s. Tab. 3). In diesem Fall sollte eine Leberbiopsie angestrebt werden, um die Menge und Lokalisation des Lebereisens zu bestimmen und ggf. andere Komorbiditäten auszuschließen. Abbildung 5 zeigt schematisch den jetzt in Heidelberg eingesetzten Algorithmus zur Abklärung einer Hämochromatose, auch unter Einbeziehung der neuen elastografischen Verfahren. Da gegenwärtig noch keine robusten Tests für Hepcidin auf dem Markt sind, spielen die Hepcidinspiegel derzeit noch keine größere Rolle bei der Diagnostik der HH. Hier sind allerdings baldige Verbesserungen absehbar. P Bei HH-typischer Klinik gilt ein positiver Nachweis einer homozygoten C282Y-Mutation als Diagnosesicherung und eine weitere invasive Abklärung kann dem Patienten erspart werden. Aktueller Algorithmus zur Abklärung einer Hämochromatose Abb. 5 Transferrinsättigung > 45% Ferritin > 300 ng/ml GPT > GOT > 6 kpa Eisenparameter Leberwerte Lebersteifigkeit Klinik und Anamnese Arthralgie, Diabetes, Alkohol etc. C282Y, H63D, S65C Genanalyse Suszeptometrie, MRT, SQUID Nicht-invasive Eisenbestimmung? Quantitative Eisenbestimmung mg/g Trockengewicht > 2 Lebereisenindex (Lebereisen [μmol/g]/alter) > 1,9 Leberbiopsie 7

8 Differenzialdiagnosen Die Differenzialdiagnose der Hyperferritinämie ist auch deswegen wichtig, weil einzelnen Patienten vermeidbare weitere diagnostische Maßnahmen und Verunsicherungen erspart werden können. So ist das in Abbildung 3 rechts gezeigte hereditäre Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom (HHCS) zwar sehr selten, aber inzwischen auch für Deutschland beschrieben und nimmt zu. Diese Patienten haben, durch eine spezifische Mutation bedingt, erhöhte Ferritinspiegel, ohne dass eine Eisenüberladung vorliegt. Typisch sind bei dieser Störung die über Jahre konstant erhöhten Ferritinspiegel von deutlich über 1000 ng/ml, ggf. eine Katarakt und ansonsten völlig normale Laborwerte ohne Leberbeteiligung [21]. Liegt also eine solche Konstellation vor, sollte dem Patienten die unnötige Leberbiopsie in jedem Fall erspart werden. P Die Differenzialdiagnose der Hyperferritinämie erfordert die Verlaufsbeurteilung des Ferritins, ggf. Alkoholkarenz sowie die Beurteilung von Routineparametern wie CRP, LDH, Blutbild und Leberwerten. Wie bereits oben erwähnt, gehört zu den häufigsten differenzialdiagnostischen Erwägungen die alkoholische Lebererkrankung. Etwa 5% der deutschen Bevölkerung zeigen ein riskantes Trinkverhalten mit über 60 g Alkohol pro Tag und dies ist daher nicht zu unterschätzen und im Alltag wahrscheinlich sogar die häufigste Ursache für pathologische Eisenparameter. Bei etwa der Hälfte der schweren Trinker sind die Eisenparameter erhöht und können deswegen sehr leicht mit einer HH verwechselt werden. Zur klaren diagnostischen Abgrenzung der ALE sei auf aktuelle Übersichten verwiesen [22]. Nach unserer Erfahrung ist hier eine Alkoholkarenz von 4 Wochen ausreichend. Sollten erhöhte Ferritinwerte und Transferrinsättigung durch den Alkohol bedingt sein, so werden sich diese in der Phase der Abstinenz normalisieren und zurückbilden. Ebenfalls wichtig sind die sekundären Eisenüberladungen, insbesondere des hämatopoetischen Systems, weswegen hier, wie oben erwähnt, ein differenzierter Blick auf das Blutbild erforderlich ist. Neue Entwicklungen der Eisenbestimmung und molekularen Diagnostik Nicht nur bei der adulten HH ist die Leber das Organ mit der frühesten und stärksten Eisenüberladung. Die nicht-invasive Quantifizierung des Lebereisens ist daher eine der bisher noch nicht zufriedenstellend gelösten Aufgaben (Abb. 6). Serumparameter sind, wie oben bereits ausgeführt, nicht spezifisch genug und es wird daher immer noch weltweit nach einer einfachen, nicht-invasiven Methode zur Bestimmung des Lebereisens gesucht. Obwohl sich mittelfristig sicherlich z. B. die Bestimmung der Hepcidinspiegel als wichtiges Kriterium etablieren wird, fehlen bisher noch anerkannte und validierte ELISA-Tests für die klinische Routine. Das Serumferritin ist insbesondere dann ausreichend, wenn die Diagnose der HH gesichert ist und es um Verlaufskontrollen z. B. bei Aderlasstherapie geht. Beim Nachweis des erhöhten Lebereisens gilt die Leberbiopsie immer noch als Goldstandard. Anhand der Biopsie können die zelluläre Lokalisation der Eisenüberladung, z. B. in Makrophagen oder Hepatozyten, bzw. die Zonierung sowie andere Komorbiditäten wie ALE erkannt werden. Eine Limitation der Biopsie ist die Invasivität mit einem nicht zu unterschätzenden Prozentsatz von Nebenwirkungen und dem sogenannten Sampling-Error von bis zu 30% [20]. Dies betrifft ebenfalls die klassischerweise durchgeführte quantitative Eisenbestimmung im Analyselabor, die z. B. in mg/g Trockengewicht (normal < 2 mg/g) oder als sogenannter Lebereisenindex (Lebereisen [μmol/g]/alter, normal < 1,9) angegeben wird. Trotzdem darf nicht übersehen werden, dass auch hier Probenfehler bestehen und andere Einflussgrößen wie der Zirrhosegrad oder die Leberverfettung die Eisenquantifizierung verändern können. P Neue Verfahren wie die Raumtemperatur-Suszeptometrie werden in naher Zukunft die nicht-invasive Bestimmung des Lebereisens ermöglichen. 8

9 Verfahren zur Bestimmung des Lebereisens Abb. 6 Invasiv Nicht-invasiv Biopsie Serum Suszeptometrie Bildgebende Verfahren Ferritin Transferrinsättigung Serumeisen Soluble Transferrin Hepcidin SQUID RTS MRT Dual-Energy-CT RTS = Raumtemperatur-Suszeptometrie Aus diesem Grund sind schon seit Längerem andere nicht-invasive Untersuchungsverfahren in der Erprobung und werden in naher Zukunft eine größere Rolle spielen. Bei den bildgebenden Verfahren kann hier insbesondere die Magnetresonanztomografie (MRT) eine gewisse Bedeutung erlangen. In hochspezialisierten Zentren ist schon heute eine zuverlässige Bestimmung für ausgewählte Krankheiten, z. B. Thalassämien, möglich. Allerdings muss das MRT gut kalibriert und mit der adäquaten Software versehen sein, um die entsprechenden Eisenparameter exakt zu messen. Außerdem haben Aufwand und Kosten bisher nicht zu einer flächendeckenden Verfügbarkeit verholfen. Ebenfalls müssen mit dem MRT auch in Zukunft noch besondere Interferenzen, wie z. B. Entzündung und Verfettung, abgeklärt werden. Andere 3D-Verfahren wie die Dual-Energy-Computertomografie scheinen nicht empfindlich genug zu sein. Darüber hinaus wird intensiv an der Entwicklung der sogenannten Suszeptometrie gearbeitet. Ein Prototyp dieses Verfahrens ist das schon seit über 40 Jahren im Einsatz befindliche SQUID-Magnetometer [23]. Durch Helium-gekühlte Spulen werden hierbei Quanteneffekte ausgenutzt, um den Eisengehalt hochsensitiv zu bestimmen. Aufgrund der hohen Kosten sind weltweit aber seit Jahren nur 4 Geräte im Einsatz. Neue hoffnungsvolle Ansätze bietet hier die Raumtemperatur-Suszeptometrie. Erste Untersuchungen mit einem Prototyp an über 250 Patienten in Heidelberg sind vielversprechend. Sie zeigen, dass das Lebereisen bei einem unselektierten heterogenen Krankheitsgut in über 80% sauber bestimmt werden kann [24]. Bei schlanken Patienten ist die Messung in jedem Fall möglich. Einschränkungen bestehen vor allem bei adipösen Patienten mit ausgeprägtem subkutanem Fettgewebe. Therapie Primäres Therapieziel bei der HH ist die Entfernung des überschüssigen Eisens. Goldstandard ist die Aderlasstherapie [25]. Initial wird alle 2 4 Wochen 500 ml Blut, das etwa mg an Hämoglobin gebundenes Eisen enthält, entnommen. Dies führt über eine stimulierte Erythropoese zur Entleerung der Eisenspeicher. Um das Eisen in der Leber zu senken, sind in der Regel mehrere Monate, in manchen Fällen 1 2 Jahre notwendig. In der Praxis hat sich Ferritin als Verlaufsparameter bewährt, welches auf 50 ng/ml gesenkt werden sollte. Probleme bei der Ferritininterpretation wurden oben erwähnt. Nach Erreichen dieses Zielwerts sind Aderlasstherapien nur noch alle 3 6 Monate erforderlich. Bei älteren Menschen kann die Aderlass-bedingte Anämie limitierend sein und eine solche Therapie ist daher bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. In diesem Fall kann auf Chelatoren, z. B. mit Deferoxamin mg/kg KG i.v. oder Deferasirox per os (initial 20 mg/kg KG), zurückgegriffen werden. Mit Chelatoren können ca. 250 mg Eisen pro Monat entfernt werden. Bezüglich Supportivtherapien müssen bei Patienten mit HH einige Aspekte berücksichtig werden. Zusätzliche Vitamin-C- Gaben sind praktisch kontraindiziert und können z. B. zum Herztod führen. Protonenpumpenhemmer oder das Trinken von Tee reduzieren die Eisenresorption, sind also daher unproblematisch bzw. können sogar die Aderlasstherapie unterstützen. P Primäre Therapie der HH ist die Aderlasstherapie, wobei Vitamin C bei frisch diagnostizierter HH kontraindiziert ist. 9

10 Prognose, Lebertransplantation und Familienscreening Für die Aderlasstherapie konnte eine klare Verbesserung des 5- und 10-Jahres-Überlebens nachgewiesen werden. Beispielsweise lag das 5-Jahres-Überleben bei 93% im Vergleich zu 48% in der Kontrollgruppe [26]. Eine Verbesserung der Fibrose zeigte sich bei 15 50% der Patienten, eine Rückbildung z. B. von Ösophagusvarizen, war allerdings selten zu beobachten. Abdomen- und Hautsymptome sowie allgemeine Müdigkeit sprechen besser an als Arthralgien, Impotenz und kardiale Symptome [27]. Die Lebertransplantationsdaten zeigen im Vergleich zu anderen Populationen ein doch deutlich geringeres 1-Jahres- und 5-Jahres-Überleben von 64 und 34% [28]. Es bleibt spekulativ, ob diese Daten auf die systemische Eisenüberladung zurückzuführen sind oder sich durch die historischen Daten mit früher insuffizienter Eisendepletion vor der Transplantation erklären lassen. Bei Diagnose einer HH sollten die unmittelbaren Familienmitglieder getestet werden, vor allem Kinder und Geschwister. Wie weiter oben ausgeführt, ist ein generelles Bevölkerungsscreening aufgrund der niedrigen Penetranz der HFE-Mutation nicht indiziert. P Bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie haben Patienten mit HH eine normale Lebenserwartung. Ein generelles Bevölkerungsscreening ist aufgrund der niedrigen klinischen Penetranz der HFE-Mutation nicht indiziert. Zusammenfassend ist die Hämochromatose die häufigste monogene Erberkrankung des Menschen. Über 90% der Fälle in Deutschland sind durch das HFE-Gen C282Y homozygot bedingt. Ursache der meisten, einschließlich der HFE-bedingten Hämochromatosen sind unzureichende Serumspiegel des Eisenhormons Hepcidin. Die klinische Penetranz ist mit unter 10% deutlich geringer, weswegen ein allgemeines Neugeborenenscreening nicht durchgeführt wird. Aktuell sind erhöhte Eisenparameter wie Ferritin und Transferrinsättigung, die genetische Testung und eine gesicherte Leberbeteiligung mittels Elastografie und Transaminasen die Eckpunkte der Diagnostik. Nicht-invasive Verfahren zur Bestimmung eines erhöhten Lebereisens wie Magnetresonanztomografie oder die Suszeptometrie sowie die direkte Bestimmung von Hepcidin im Serum werden in naher Zukunft mehr Bedeutung erlangen. Eine Leberbiopsie sollte zum Ausschluss von Komorbiditäten und zur Bestätigung des Eisengehalts, insbesondere bei Ferritinspiegeln über 1000 ng/ml und gesicherter Leberbeteiligung, erwogen werden. Ein genetisches Screening sollte nur bei positiver Familienanamnese durchgeführt werden. Die Aderlasstherapie stellt für die meisten Patienten die Therapie der Wahl dar und garantiert eine normale Lebenserwartung bei rechtzeitigem Beginn. Alternativen, insbesondere bei juvenilen Hämochromatosen oder transfusionsbedingten sekundären Siderosen, sind Eisenchelatoren. Glossar ALE ALK ARFI BMP CRP CT ELISA FPN GOT GPT HAMP Hb HBV HCV HFE HH HHCS HJV KG LDH MCV MHC MRT alkoholische Lebererkrankung (engl.) activin-like kinase (engl.) acoustic radiation force impulse (engl.) bone morphogenetic protein C-reaktives Protein Computertomografie (engl.) enzyme-linked immunosorbent assay Ferroportin Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Glutamat-Pyruvat-Transaminase (engl.) hepcidin antimicrobial peptide Hämoglobin Hepatitis-B-Virus Hepatitis-C-Virus (engl.) High Iron Fe Hereditäre Hämochromatose Hereditäres Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom Hämojuvelin Körpergewicht Laktat-Dehydrogenase (engl.) mean corpuscular/cell volume (engl.) major histocompatibility complex Magnetresonanztomografie 10

11 SMAD (engl.) contraction of Sma and Mad (mothers against decapentaplegic) Smurf1 (engl.) SMAD-specific E3 ubiquitin protein ligase 1 SQUID (engl.) superconducting quantum interference device TfR1 Transferrinrezeptor 1 TfR2 Transferrinrezeptor 2 Ein Interessenkonflikt besteht nicht. Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Trousseau A. Glycosurie, Diabète Sucré. In: Clinique Médical de l Hôtel-Dieu de Paris. Vol. 2. 2nd edition. Paris: Baillière, 1865; Troisier M. Diabète sucré. Bull Soc Anat Paris. 1871: von Recklinghausen F. Über Hämochromatose. Tagebl Versamml Natur Ärzte Heidelberg. 1889;62: Sheldon J. Haemochromatosis. London, England: Oxford University Press. 1935: Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet. 1996;13(4): Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001;276(11): Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beaumont C, Grandchamp B, Kahn A, et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(15): Niederau C, Fischer R, Pürschel A, Stremmel W, Häussinger D, Strohmeyer G. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology. 1996;110(4): Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology. 2010;139(2): Vujić M. Molecular basis of HFE-hemochromatosis. Front Pharmacol. 2014;5: Krause A, Neitz S, Mägert HJ, Schulz A, Forssmann WG, Schulz-Knappe P, et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett. 2000;480(2 3):

12 12 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001;276(11): Literatur 13 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004;306(5704): Bennett MJ, Lebrón JA, Bjorkman PJ. Crystal structure of the hereditary haemochromatosis protein HFE complexed with transferrin receptor. Nature. 2000;403(6765): Goswami T, Andrews NC. Hereditary hemochromatosis protein, HFE, interaction with transferrin receptor 2 suggests a molecular mechanism for mammalian iron sensing. J Biol Chem. 2006;281(39): Schmidt PJ, Andrews NC, Fleming MD. Hepcidin induction by transgenic overexpression of Hfe does not require the Hfe cytoplasmic tail, but does require hemojuvelin. Blood. 2010;116(25): Mueller S. Noninvasive assessment of patients with alcoholic liver disease. Clin Liver Dis. 2013;2: European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol. 2010;53(1): Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54(1): Mueller S, Seitz HK, Schirmacher P, Straub BK. Nicht invasive versus invasive Beurteilung der Leberfibrose. Gastroenterologie up2date. 2014;3: Millonig G, Muckenthaler MU, Mueller S. Hyperferritinaemia-cataract syndrome: worldwide mutations and phenotype of an increasingly diagnosed genetic disorder. Hum Genomics. 2010;4(4): Mueller S, Seitz HK, Rausch V. Non-invasive diagnosis of alcoholic liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(40): Fischer R, Engelhardt R, Nielsen P, Gabbe, Heinrich HC, Schmiegel WH, Wurbs D. Liver iron quantification in the diagnosis and therapy control of iron overload patients. In: Hoke M, et al., editors. Adv in Biomagnetism 91. Amsterdam: Elsevier; pp Mueller J, Raisi H, Seitz HK, Avrin WF, Mueller S. Non-invasive assessment of hepatic iron in chronic liver disease: First experience with a novel room-temperature susceptometer. Z Gastroenterol. 2014;52(8):FV18. 12

13 25 Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood. 2010;116(3): Literatur 26 Milman N, Pedersen P, á Steig T, Byg KE, Graudal N, Fenger K. Clinically overt hereditary hemochromatosis in Denmark : epidemiology, factors of significance for long-term survival, and causes of death in 179 patients. Ann Hematol. 2001;80(12): McDonnell SM, Preston BL, Jewell SA, Barton JC, Edwards CQ, Adams PC, et al. A survey of 2,851 patients with hemochromatosis: symptoms and response to treatment. Am J Med. 1999;106(6): Kowdley KV, Brandhagen DJ, Gish RG, Bass NM, Weinstein J, Schilsky ML, et al. Survival after liver transplantation in patients with hepatic iron overload: the national hemochromatosis transplant registry. Gastroenterology. 2005;129(2):

14 Fragen zur Hämochromatose Frage 1: Was sind die häufigsten Symptome von Hämochromatose- Patienten? Allgemeine Schwäche, Lethargie und Abdominalbeschwerden Starker Durst und Heißhunger Flankenschmerzen Sehstörungen Keine der obigen Antworten ist richtig Frage 2: Welches ist die häufigste Mutation bei Hämochromatose in Deutschland? Ein Austausch von Histidin zu Asparagin an der Position 63 (H63D) Ein Austausch von Cystein zu Tyrosin an der Position 282 (C282Y) Eine kombinierte Mutation (C282Y/H63D) Eine Mutation im HJV-Gen Eine Mutation im Hepcidin-Gen Frage 3: Welche Medikamente sind bei Patienten mit Hämochromatose kontraindiziert? Betablocker Vitamin C Eisenchelatoren Vitamin B 6 Protonenpumpenhemmer Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage 4: Welche klinischen Befunde können bei Patienten mit Hämochromatose vorliegen? Pruritus Alopezie Lungenrestriktion Unklare Arthritis Hautlipome Frage 5: Welche neuen nicht-invasiven Verfahren eignen sich zur Früherkennung von Lebermanifestationen bei Hämochromatose? Genotypisierung MRT Transiente Elastografie (Fibroscan) Dual-Energy-CT Keine der obigen Antworten ist richtig Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 14

15 Frage 6: Welche Antwort ist richtig? Für das erste Screening einer hereditären Hämochromatose eignet sich die Bestimmung von Transferrin Serumeisen Transaminasen Routinelabor Ferritin und Transferrinsättigung Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage 7: Was ist der zugrunde liegende Mechanismus der Eisenüberladung bei Hämochromatose? Transferrinmangel Erhöhte Hepcidinspiegel Eine erhöhte duodenale Eisenresorption durch reduzierte Hepcidinspiegel Erniedrigte Ferroportinexpression Mutationen in Ferritin Frage 8: Welche zusätzlichen Parameter neben den Eisenparametern spielen Ihrer Meinung nach bei der Differenzialdiagnose einer Hämochromatose keine Rolle? Entzündungsparameter (z. B. CRP) Blutgerinnungsparameter Blutbild (Hb, MCV) Transaminasen LDH als möglicher Indikator einer Hämolyse Frage 9: Bei welcher Krankheit ist eine hepatische Eisenüberladung eher unwahrscheinlich? Aceruloplasminämie Leberzirrhose Thalassämie Alkoholische Lebererkrankung Glomerulonephritis Frage 10: Welche Antwort ist richtig? Eine Hyperferritinämie findet sich nicht bei Aceruloplasminämie Autoimmuner Hepatitis Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom Blutungsanämie Pneumonie 15