Klinische Prufungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten

Leitfaden Klinische Prufungen von Arzneimitteln und Medizinprodukten Good Clinical Practice Planung Organisation Durchfiihrung und Dokumentation Joachim A. Schwarz 3., aktualisierte und erweiterte Auflage Mit Spezialkapitel GMP-, GCP- und Pharmakovigilanz-Inspektionen von Anja Kerchlango, Gabriele Schwarz, Axel Thiele und Rudolf H. Voller EDITIO CANTOR VERLAG AULENDORF

Inhalt 5 Inhaltsverzeichnis Geleitwort 21 Vorwort 22 Regelungen klinischer Prufungen mit Arzneimitteln und Medizinprodukten 23 Allgemeine Regularien zur Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln 25 Europiiische Arzneimittelzulassungsverfahren 27 Potentielle schwerwiegende Gefahr fur die offenfliche Gesundheit 29 Definitionen - Arzneimittel 30 Informationen iiber zugelassene Arzneimittel, Pharmakopoen, Monographien, Stoffe.. 33 Pharmakologisch-toxikologische Untersuchungen mit Arzneimitteln 35 Good Laboratory Practice (GLP) - nichtklinische Laboruntersuchungen 43 Good Manufacturing Practice (GMP) - Priifpraparateherstellung 44 Arzneimittelentwicklung 47 Entwicklungsplan 47 Phasen der klinischen Priifung 48 Entwicklungsphasen und Studientypen 50 Beispiele klinischer Prufungen und deren Fragestellungen 50 Studienarten der Phase I - Humanpharmakologie 51 Dosis-Wirkungs-Beziehung 52 Bioverfiigbarkeitsstudien 53 Bioaquivalenzstudien 55 Pharmakokinetische Untersuchungen bei Nierenfunktionsstorungen 56 Pharmakokinetische Untersuchungen bei Leberfunktionsstorungen 57 Interaktionsstudien 58 Pharmakokinetische Interaktionsstudien 58 Pharmakodynamische Interaktionsstudien 63

Inhalt Studienarten der Phase II - Therapeutische Erprobung (explorativ) 63 Studienarten der Phase II-III 64 Populationspharmakokinetik und -dynamik 64 Adjuvante Studien (Adjuvant Studies) 65 Neoadjuvante Studien (Neoadjuvant Studies) 65 Studienarten der Phase III - Therapeutische (konfirmatorische) Bestiitigung 65 Studienarten der Phase IV - Therapeutische Anwendung 66 Allgemeine Regularien zur Entwicklung von Medizinprodukten 66 Definitionen - Medizinprodukte 69 Harmonisierte Normen 73 Informationen u'ber zugelassene Medizinprodukte 74 Nomenklatur, Klassifizierung und Beispiele 75 Sicherheitsprufungen von Medizinprodukten 76 Biologische Sicherheitspriifung 76 Sicherheitstechnische Unbedenklichkeit 77 Good Manufacturing Practice (GMP) - Medizinprodukte 78 Konformitatsbewertungsverfahren 78 Tabelle - Medizinprodukteregularien vs. Arzneimittelregularien 79 Klinische/medizinische Bewertung von Medizinprodukten 80 Erfordernis fur klinische Prufungen von Medizinprodukten 81 Benannte Stellen 82 Zustandige Behorden der Benannten Stellen (ZLG und ZLS) 83 CE-Kennzeichnung (Communautes Europeennes) 84 Kombinationen von Medizinprodukten und Arzneimitteln 85 Konsultationsverfahren 85 Medizinproduktentwicklung 87 Medizinproduktentwicklungsplan 87 Tabelle - Entwicklungsphasen von Medizinprodukten in Analogie zu Arzneimitteln 87 Besonderheiten klinischer Prufungen mit Medizinprodukten 88 Phase I-MP-Studien 89 Phase II-MP-Studien 89 Phase III-MP-Studien 89 Compassionate Use mit Medizinprodukten 90 Therapieversuche mit Medizinprodukten 90 Uberwachungssysteme fur sonstige Medizinprodukte - systematise-he Verfahren 90 Uberwachungssysteme fur aktive implantierbare medizinische Gerate (Medizinprodukte) 91 Phase IV-MP-Studien 91

Post-Market Surveillance Studies-PMS 92 Anwenderakzeptanz 92 Datensammlungen - epidemiologische Erhebungen 92 Patienten fiirklinische Prufungen mit Medizinprodukten 92 Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Arzneimittel- und Medizinprodukteherstellern als Sponsoren klinischer Prufungen 93 Allgemeine Verantwortlichkeiten von Arzneimittelherstellern und Auftragsforschungsinstituten 94 Allgemeine Verantwortlichkeiten von Medizinprodukteherstellern und Auftragsforschungsinstituten 95 Personelle Voraussetzungen beim Arzneimittelhersteller 95 Personelle Voraussetzungen beim Medizinproduktehersteller 97 Personelle Voraussetzungen beim Arzneimittel- und Medizinproduktehersteller 98 Monitore 98 Auditoren 99 Datenschutzbeauftragter 100 Qualitatssicherungssystem 101 Qualitatshandbuch 101 Aufgaben der Qualitatssicherungseinheit (Quality Assurance Unit - QAU) 102 Standard Operating Procedures - SOPs 103 In-ProzeG-Qualitatskontrolle 107 In- und Post-ProzeB-Auditing 108 Tabelle - QualitatssicherungsmaBnahmen durch den Sponsor 108 Audits 108 Audittypen 109 Qualitatssicherungsplan - Auditplan 111 Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Prufleitem und Prufern Biomedizinische Forschung am Menschen 114 Arztliche Kodizes und Entwicklung der Arzneiinittelregularien 115 Anforderungen an Priifarzte und Priiferderinition 124 Priifarzte als Sponsoren klinischer Prufungen 128 Anzeigepflichten von Priifarzten bei klinischen Prufungen 129 Arztliche Berufsordnungen und Ethik-Kommissionen 129 Datenschutz in klinischen Prufungen 131 Probanden- und Patienteninformation und Einwilligungserklarungen 134 ICH GCP Elements of Informed Consent 135 FDA GCP Elements of Informed Consent 136 Aufklarung und Einholen der Einwilligung zur Teilnahme an einer klinischen Priifung mit Arzneimitteln oder Medi/inprodukten 138 Honorierung einer Studienteilnahme 144 H4 Inhalt 7

Aufklarung und Einwilligung bei Probanden vor klinischen Prufungen der Phase 1 144 Aufklarung und Einwilligung bei einwilligungsfahigen Patienten 144 Aufklarung und Einwilligung bei nicht einwilligungsfahigen Personen 145 Aufklarung und Einwilligung bei gebarfahigen Frauen 147 Aufklarung und Einwilligung bei Kindern und Jugendlichen (Minderjahrigen) 148 Spenderinformation und Einwilligung vor der Beschaffung von menschlichen Geweben oder Zellen 148 Aufklarung von Patienten vor genetischen Untersuchungen 149 Aufklarung und Einwilligung zum Datenschutz bei Anwendungsbeobachtungen bzw. epidemiologischen Erhebungen 152 Muster - Patienteninformation und -einwilligungserklarung zur Priifung eines Arzneimittels 153 Muster - Patienteninformation und -einwilligungserklarung zur Priifung eines Medizinprodukts 164 Arztliche Dokumentationspflicht 168 Dokumentation klinischer Prufungen beim Priifer 169 Unterstiitzung der Uberwachung klinischer Prufungen 169 Honorierung von Priiferleistungen 170 Akzeptanz klinischer Prufungen durch Patienten 170 Methodik klinischer Prufungen 172 Betaubungsmittel 173 Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel - biopharmazeutische Arzneimittel 175 Arzneimittel fur neuartige Therapien 177 Gentherapeutika (SGT) 177 Somatische Zelltherapeutika 183 Human Tissue Engineered Products (HTEPs) 185 Photodynamische Therapie (PDT) 187 Diagnostika-Test- undbildgebende Verfahren 188 Radioaktive Substanzen/Stoffe oder ionisierende Strahlen 191 Rontgenuntersuchungen 192 Phytopharmaka 193 Nichtklinische Voraussetzungen zur klinischen Priifung von Phytopharmaka 194 8 Inhalt

Voraussetzungen klinischer Prufungen mit Arzneimitteln 196 Voraussetzungen und Anforderungen an klinische Prufungen - Ubersicht 196 Voraussetzungen vor Beginn klinischer Prufungen 198 Priifpraparate/Priifmedikationen/Studienmedikation(en) 198 Import von Studienmedikationen fur klinische Prufungen aus Drittlandern 199 Import von Betaubungsmitteln 200 Beschriftung/Kennzeichnung von Studienmedikationen/Arzneimitteln 201 Prasentation/Aufmachung der Studienmedikationen 202 Interne Freigabe eines Prufpraparates zur Anwendung beim Menschen 202 Prufarztinformation fur Arzneimittel und Nutzen-Risiko-Bewertung 203 Nutzen-Risiko-Abwagung 204 Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) 205 Vollstandiges IMPD 205 Vereinfachtes IMPD 205 Probandenversicherung -klinische Priifung Arzneimittel 206 Genehmigung klinischer Prufungen 209 Beantragung der EudraCT-Nummer fur eine klinische Priifung bei der EMEA 209 Genehmigungsverfahren bei der zustandigen Bundesoberbehorde. anderen Mitgliedstaaten bzw. der EMEA 210 K. Check List of the Information Appended to the Application Form 212 Vorpriifung auf Vollstandigkeit bei impliziten und expliziten Verfahren 214 Beantragung der zustimmenden Bewertung bei der zustandigen Ethik-Kommission 216 Ethik-Kommissionen und Verfahrensablaufe 222 Anzeige klinischer Priifungen bei zustandigen Uberwachungsbehorden 225 Anzeige von Untersuchungen mit zugelassenen Arzneimitteln 225 Verpflichtungen wahrend klinischer Prufungen 225 Nachtragliche Anderungen des Priifplans - Amendments 225 Beantragung eines Amendments bei der zustandigen Bundesoberbehorde 226 Beantragung eines Amendments bei der Ethik-Kommission 227 Rekrutierung weiterer Prufzentren 227 Abmeldung einzelner Priifzentren 228 Rucknahme. Widerruf und Ruhen der Priifgenehmigung durch die zustandige BOB 228 Europaische Pharmakovigilanz-Meldeverpflichtungen wahrend klinischer Prufungen 229 Pflichten der Priifer zur Meldung von UEs und UAWs aus klinischen Prufungen 229 Notfallentblindung von Studienmedikationen durch Priifer 230 Pflichten des Sponsors zur Meldung von UHs und I'AWs aus klinischen Prufungen 230 Entblindung von Studienmedikationen durch den Sponsor 231 Meldung und Meldeformular - SUSARS 232 Formular..Serious Adverse Event/Experience Report (Sl'SARi" 233 Mitteilungspflichten der zustandigen Bundesoberbehorde 241 Inhalt 9

Verpflichtungen nach AbschluB klinischer Prufungen 241 Entblindung der gesamten Studienmedikationen 242 Vernichtung nicht verbrauchter Studienmedikationen 242 Dokumentation und Archivierung der klinischen Prufungen mit Arzneimitteln im Trial Master File 243 Voraussetzungen - Arzneimittelprufungen in den USA 244 IND Meetings 245 End of Phase II Meeting 245 Voraussetzungen klinischer Prufungen mit Medizinprodukten 246 Voraussetzungen und Anforderungen - Ubersicht 246 Online-Erfassungssysteme fiir Anzeigeverfahren von Medizinprodukten 247 Definition einer klinischen Priifung mit Medizinprodukten 247 Voraussetzungen klinischer Prufungen mit aktiven implantierbaren Medizinprodukten 248 In-vitro-Diagnostika 250 Einteilung und Bezeichnung der In-vitro-Diagnostika und Konformitatsbewertungsverfahren 250 Zustandige Bundesoberbehorden 251 Voraussetzungen von Leistungsbewertungspriifungen von In-vitro-Diagnostika 252 Voraussetzungen vor Beginn klinischer MP-Prufungen 253 Piiiferbroschiire/-inforrnation - Handbuch des klinischen Priifers 253 Nutzen-Risiko-Bewertung von Medizinprodukten 254 Freigabezertifikat 255 Priifleiter und Priifer 255 Probandenversicherung - klinische Priifung Medizinprodukte 255 Registrierte Ethik-Kommission 256 Akkreditierte Ethik-Kommissionen in Deutschland 257 Anzeige der klinischen Prufung eines Medizinproduktes 257 Beschriftung/Kennzeichnung von Medizinprodukten 259 Import von Medizinprodukten fiir klinische Prufungen 261 Verpflichtungen wahrend klinischer MP-Priifungen 261 Meldeverprlichtung von Vorkommnissen oder Beinahe-Vorkommnissen aus klinischen Prufungen 261 Zeitplan fiir die Meldung von Vorkommnissen und Beinahe-Vorkommnissen sowie zustandige Behorden 262 Tabelle - Meldeverpflichtungen fiir Medizinprodukte - Deutschland, EU und USA 264 Priifplaniinderungen -Amendments 264 10 Inhalt

Verpflichtungen nach AbschluB klinischer MP-Priifungen 264 Archivierung von Medizinprodukt-Studien 264 Archivierung beim Priifer im Device Master File 265 Archivierung beim Sponsor im Device Master File 265 Voraussetzungen - klinische Medizinproduktepriifungen in den USA 266 Klassifizierung von Medizinprodukten 267 In-vitro Diagnostika 269 Tabelle- Klassifizierung von Medizinprodukten in Europa vs. USA 270 Medizinprodukte zur klinischen Priifung (Investigational Devices) in den USA 271 Klinische Priifung mit Orphan Devices 272 Anwendung nicht zugelassener MPs auberhalb klinischer Prufungen 273 Zulassung von Medizinprodukten 274 Post-Market Surveillance 276 Uberwachung/Qualitatskontrolle der Hersteller von Medizinprodukten (FDA) 277 Leitlinien und Empfehlungen zu klinischen Prufungen 278 Patientenauswahl und Patientenexposition 278 Ethnische Faktoren 279 Tabelle - Intrinsische und extrinsische Faktoren 281 Pharmakogenetik und Pharmakogenomik 282 Genetische Untersuchungen 283 Frauen 284 Konzeptionsschutz 285 Untersuchungen bei Frauen in der Menopause 286 Schwangerschaft 286 Stillende Frauen 288 Klinische Priifung mit Medizinprodukten bei Schwangeren oder Stillenden 288 Jugendliche. Kinder. Kleinkinder und Siiuglinge 289 Notwendigkeit von klinischen Prufungen bei Minderjiihrigen 290 Voraussetzungen klinischer Prufungen bei Minderjahrigen 291 Klinische und pharmakologische Besonderheiten bei Jugendlidien. Kindern. Kleinkindern und Sauglingen 293 Altersabhangige Charakteristika 293 Pharmakokinetische und pharmakodynamische Unterschiede 294 Inhalt 11

Jugendliche, Kinder, Kleinkinder und Sauglinge (Forts.) Prevention und Therapien, die uberwiegend oder gehauft bei Minderjahrigen erforderlich sind 295 Oberlegungen zur Planung und Durchfiihrung klinischer Prufungen bei Minderjahrigen 296 Altere 300 Tabelle - Arzneimittel, die bei bestimmten Erkrankungen Alterer vermieden werden sollten 303 Orphan Diseases, Orphan Medicinal Products und Orphan Devices 305 Kontrollgruppen und Vergleichssubstanzen/-praparate 306 Externe und historische Kontrollen 308 Placebo 308 Voraussetzungen zur Placebo-Anwendung in klinischen Prufungen 311 Nocebo 312 Stratifizierung 313 Randomisierung 314 Randomisierungskuverts 316 Verblindung 316 Studiendesigns 317 Offenes, nichtvergleichendes Design 318 Offenes, vergleichendes Design 318 Dosis-Wirkungs-Design 319 Cross-over-Design/Change-over-Design 319 Parallelgruppendesign 320 Faktorielles (varianzanalytisches) Design 320 Matched-pair-Design 321 Responder-/Enrichment-Design 321 Non-Responder-/Enrichment-Design 321 Gruppensequenzielles Design - Studiendesigns mit Zwischenauswertungen 321 Adaptives Design - Studiendesigns mit Zwischenauswertungen 322 Add-on- bzw. On-top-Design 322 Rescue-Design/Early-Escape-Design 323 Randomized-Withdrawal-Design 323 Replacement-Design 323 Biometrische Nomenklatur- Definitionen und KenngroBen 324 Fallzahlschatzung und biometrische Studienplanung 329 Primare und sekundare MeBvariable/Zie!variable/Endpunkte 332 Indikationsspezifische Leitlinien 332 Klinische Endpunkte (relevante, harte Endpunkte - Outcome) 333 Surrogatparameter 334 Beurteilungsskalen/-fragebogen (Jnventare") und Score-Systeme 336 Patientenselbstbeurteilung (Patient-reported Outcomes - PRO) 337 Selbstbeurteilungsskalen 338 12 Inhalt

Primare und sekundare MeBvariable/Zielvariable/Endpunkte (Forts.) Fremdbeurteilung und Fremdbeurteilungsskalen/-fragebogen 338 Intermediare Surrogatparameter - Endpunkte 339 Zusammengesetzte/kombinierte primare Endpunkte - Combined/Composite Endpoints 339 Lebensqualitatsparameter 340 QoL-Erfassungsmethoden/Skalen 341 Pharmakookonomie - Kosten-Nutzen-Analyse in klinischen Prufungen 342 ErfaBbarkeit von Kosten und Nutzen einer Diagnostik oder Therapie 344 Piggy-back-Studien - kombinierte klinische und pharmakookonomisehe Studien 349 Laboruntersuchungen in klinischen Prufungen 352 Qualitatsanforderungen an Laboratorien 353 Akkreditierung von Laboratorien 354 Analytische KenngroBen und Definitionen 355 Validierung bioanalytischer Methoden 357 Logistische Voraussetzungen fiir die Durchfiihrung von Laboruntersuchungen in klinischen Prufungen 357 Spezielle Laboruntersuchungen und Laborparameter 359 Neuentwickelte Labormethoden 359 Wirkstoff- und Metabolitenanalytik 360 Auswahl eines Laboratoriums 360 Lokale und regionale Laboratorien 361 Zentrallaboratorien 362 Standardisierungen der Probenentnahmebedingungen 363 Labor-Kits 364 Probenbeschriftung und -identifizierung 365 Probenversand 365 Labordateniibermittlung 366 Referenzbereiche 367 Sicherstellung der Ablaufe der Laboraktivitaten 368 Labormanual 368 Labordatendokumentation 369 Organisation von klinischen Studien 370 Substudie(n) 370 Randomisierte GroBstudien 370 Zentrale Studienorganisation und Ablauforganisation 372 Planung von Megastudien 374 Compliance 378 Direkte Methoden zur Uberpriifung der Compliance 379 Therapieversuche mit nicht zugelassenen Priifsubstan/cn - Compassionate Use/Named Patient Use 381 Indikationen fiir einen Compassionate Use 383 Durchfiihrung eines Compassionate Use 383 Therapieversuche mit zugelassenen Arzneimitteln - Otf-Label-Gebrauch 388 Inhalt 13

Bezahlung klinischer Prufungen und Erstattung der Studienmedikationsund Medizinproduktkosten 390 Prufplan zur klinischen Priifung eines Arzneimittels 391 Priifplan zur klinischen Priifung eines Medizinproduktes 395 Nachuntersuchungen 398 Nachbeobachtung(en) 398 AnschluBbehandlung von Studienpatienten nach Beendigung klinischer Prufungen 399 Open Label Extension Study (OLES) 399 Prufbogen 400 Elektronische Priifbogen (e-crfs) 403 Auswahl von Studienzentren 406 Koordinierungszentren fur klinische Studien (KKS) und Kompetenznetzwerke 406 Studienkoordinierungszentren und Priifarztenetze 407 Uberlegungen zu Arbeitsweisen von Koordinierungszentren und Priifarztenetzen 408 Uberweisung von Patienten an Koordinierungszentren 410 Studienkoordinatoren - Study Nurses 410 Patientenrekrutierung fiir klinische Prufungen 411 Selbsthilfegruppen 412 Patientenrekrutierung in offentlichen Medien und durch Call-Centers 413 Vorteile der Einschaltung eines Call-Centers 414 Rechtliche Rahmenbedingungen eines Call-Centers 415 Praktische Rahmenbedingungen offentlicher Werbung 417 Beispiel einer Anzeige 418 Einschaltung und Arbeitsweisen von Call-Centern 418 Personelle Besetzung eines Call-Centers - Qualifikationen 421 Datenschutzgiitesiegel zum Call-Center-Verfahren 421 Vermittlung von Patienten durch Call-Center an Prufarzte oder Studienkoordinierungszentren 422 Patientenrekrutierung fiir Orphan Diseases 425 Patientenmotivation zur Studienteilnahme und wahrend klinischer Prufungen 425 Patientenkontaktstellen 430 Beratungskommissionen - Steering Committees (SC) 430 Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Beratungskommissionen 432 Bewertung von Ereignissen und Vorkommnissen durch Beratungskommissionen 433 Erforderliche Qualifikationen im SC 434 Auswahl und Zusammensetzung der Mitglieder von SCs 434 Konstituierung und Arbeitsweisen von SCs 434 Monitoring klinischer Prufungen 436 Monitor-Training 438 Identirizierung/Selektion potentieller Prufarzte und Priifarztezentren 439 Muster - Anfrage an potentielle Prufarzte (Machbarkeitsstudie, Feasibility Study/Questionnaire) 442 Adressen - Arzte und Kliniken 447 14 Inhalt

Prufarztselektionsbesuch 447 Checkliste fiir den Selektionsbesuch 448 Monitor-Training vor dem ersten Priifertreffen 451 Priifertreffen 451 Programmgestaltung eines Priifarzttreffens 451 Priifarztordner 453 Studienhandbuch fiir Prufarzte (Study Reference/Operational Manual) 455 Informationen zur klinischen Priifung im Studienhandbuch 456 Beispiele -Formblatter einer klinischen Priifung 459 Muster - Patientenkarte/StudienpaB zur Studienteilnahme 461 Aufbewahrungsort der Originaldaten 462 Priifarztvertrag und Honorarvereinbarung 462 Studieninitiierungsbesuch 465 Priifermotivation 467 Beispiel - Priifarzt-Zertifikat 468 Periodisches Monitoring klinischer Prufungen 468 Checkliste fiir den periodischen Monitoringbesuch 469 Beispiele - Monitoring-Dokumentation 472 Monitor-Training wahrend einer klinischen Priifung 475 Co-Monitoring 475 In-house-Monitoring 476 Elektronisches In-house-Monitoring (e-monitoring) 476 Priifertreffen wahrend einer klinischen Priifung 477 Retrospektives Monitoring 477 StudienabschluBbesuch 477 Auswertung der Ergebnisse klinischer Prufungen 479 Datenverarbeitung und Kodierungen 479 Blind Data Review Meeting 482 Biometrische Auswertung 483 Klinisch-biometrischer/integrierter AbschluBbericht 485 StudienabschluBbcricht einer Ar/neimittelprufuni: 485 StudienabschluBbericht einer Medi/inproduktepriifung 491 Publikation der Studienergebnisse 493 Sachverstiindige und..clinical Overview and Clinical Summaries"' (Bewertungsbericht) 495 Inhalt 15

Uberwachung der klinischen Priifung durch den Sponsor 497 Studien-Audits 497 Studienberichts-Audit 500 Sachverstandigengutachten-Audit 501 Audit-Bericht 501 Audit-Zertifikat 504 Fehlverhalten und Betrug in klinischen Prufungen 505 Erkennen von Betrug in klinischen Prufungen 507 Verhinderung von Fehlverhalten und Betrug in klinischen Prufungen 511 Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Studies) 517 Tabelle - Klinische Prufungen nach der Zulassung (Post-authorisation Studies) 518 Post-authorisation Study (PAS) 518 Post-authorisation Safety Study (PASS) 519 Company-Sponsored PASS - Anwendungsbeobachtungen (AWBs) 519 Early Post-marketing Safety Study 521 Collaborative Post-authorisation Safety Study 521 Kohortenstudien (Longitudinalstudien, Observational Cohort Studies) 521 Case-control Study - retrospektive Fall-Kontroll-Studie 522 Case-surveillance Study - prospektive Fall-Kontroll-Studie 522 Design von Post-authorisation Safety Studies 522 Planung, Durchfuhrung, Auswertung und Berichterstellung von nichtinterventionellen PAS/PASS 523 Apotheken-AWBs 527 Dokumentationsbogen bei Post-authorisation Safety Studies 527 Anforderungen an klinische Prufungen der Phase IV 530 Anforderungen an sonstige biomedizinische Forschungsvorhaben 532 Patente und Patentierung medizinischer Verfahren 534 Anforderungen an epidemiologische Forschungsvorhaben 535 Regularien epidemiologischer Forschung 536 Beispiele von Krankheits- und Interventionsregistern 538 Evidence Based Medicine - EbM 539 Health Technology Assessment 540 Centers of Excellence 540 16 Inhalt

Arzneimittelsicherheit - Pharmakovigilanz 542 Definitionen und Terminologie - unerwunschte Ereignisse und unerwiinschte Arzneimittelwirkungen 542 Definitionen zu Impfnebenwirkungen (Paul-Ehrlich-Institut) 546 Klassifikation unerwiinschter Arzneimittelwirkungen - UAWs 546 Abschatzung der Inzidenz unerwiinschter Arzneimittelwirkungen 547 Pharmakovigilanz-Informationen in der Priifarztinformation 549 Beispiele unerwiinschter Ereignisse und Arzneimittelwirkungen in klinischen Prufungen 550 Klassifikationen der Schweregrade unerwiinschter Ereignisse und Arzneimittelwirkungen 553 WHO criteria for grading of acute and subacute toxicity 554 Beurteilung des Kausalzusammenhangs unerwiinschter Ereignisse 558 Kausalitatsbewertung in der EU 559 Kausalitatsbewertung von Impfnebenwirkungen (PEI) 559 Kausalitatsbewertung der WHO - Causality assessment of suspected adverse reactions 560 Kausalitatsbewertung der FDA 560 Tabellen nach CIOMS II 562 Case narrative nach CIOMS 562 Zeitplan fur internationale Meldungen von UEs und UAWs 562 Pharmakovigilanz - qualifizierte Person 564 Eudravigilance-Datenbank 564 Medizinprodukte-Beobachtungs-und Meldesystem 566 Definitionen - Vorkommnisse und Beinahe-Vorkommnisse 567 Vorkommnisse bei In-vitro-Diagnostika (IVD) 569 Vorkommnisse bei CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostika 569 Beurteilung des Zusammenhangs eines Vorkommnisses oder Beinahe-Vorkommnisses 569 Meldeverpflichtung von Vorkommnissen oder Beinahe-Vorkommnissen bei im Verkehroder in Betrieb befindlichen Medizinprodukten ice-mp) 570 Meldeverpflichtungen iiber Vorkommnisse in den USA (serious injuries/illnesses) 572 Inhalt 17

Management klinischer Prufungen 574 Projektmanagement 574 Projektmanagement durch eine Studienzentrale 575 Zeitplanung fiir klinische Prufungen 575 Budgetplanung und Kosteneinsparung 576 Studiendokumente im Internet 584 Rechtliche Verantwortlichkeiten bei klinischen Prufungen 535 Mogliche Folgen von Fehlverhalten und Betrug bei klinischen Prufungen in Deutschland 585 Probanden und Patienten 585 Prufarzte 586 Ethik-Kommissionen 589 GMP-, GCP- und Pharmakovigilanz-lnspektionen 590 GMP-lnspektionen - Uberwachung der Herstellung, Prufung und der Einfuhr von Prufmedikationen durch zustandige Behorden 590 von Rudolf H. Voller und Anja Kerchlango Rechtsgrundlagen 590 Europa 590 Deutschland 591 Bestimmungen im nationalen Arzneimittelrecht 591 Anzeigeprlichten 593 Herstellungserlaubnis und Einfuhrerlaubnis 594 GMP-konforme Herstellung 594 18 Inhalt

Zertifikate bei der Einfuhr von klinischen Prufpraparaten aus Drittlandern 594 Uberwachungspflichten der Behorden 595 Befugnisse der Behordenvertreter 595 Duldungs- und Mitwirkungspflicht 595 Ahndung von VerstoBen 596 Rolle der Ethik-Kommissionen 596 Klinische Bewertung von Medizinprodukten 597 Zustandige Behorden in Deutschland 598 Koordination durch die Zentralstelle der Lander 599 Behorden in Europa 599 GMP-Inspektionen im zentralen Zulassungsverfahren von Arzneimitteln 599 Qualitatssicherungssysteme in den deutschen und europaischen Behorden 600 Deutsches QS-System: Qualitatsmanagementhandbuch 600 Qualification der Inspektoren 601 Inspektionen 604 Dokumentengestiitzte Uberwachung klinischer Prufungen vor der Zulassung 604 Pre-approval-Inspektionen der Entwicklung. Herstellung und Priifung klinischer Priifpraparate bei zentral zugelassenen Arzneimitteln 604 GMP-Inspektion der Herstellung und des Inverkehrbringens der klinischen Priifpraparate (zur Anwendung am Menschen) 605 Systematik einer Inspektion 607 Vorbereitung einer Inspektion 608 Firmenbeschreibung, Site Master File (SMF) 608 Ablauf einer Inspektion 616 Uberpriifung im Rahmen der Uberwachung klinischer Prufungen von Medizinprodukten 617 Fehler und Mangel 617 AbschluBbesprechung 617 Inspektionsbericht 618 Muster eines deutschen Inspektionsberichtes 618 Formelle Bedeutungdes Inspektionsberichtes 619 Haufigkeit und Umfang der behordlichen Uberwachung 619 Annex 13 des EU-GMP-Leitfadens 620 EMEA-Dokument..Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information" 621 GCP-lnspektionen 624 von Gabriele Schwarz Rechtsgrundlagen 624 Europa 624 Deutschland 625 Inhalt 19

Anzahl und Qualification der Inspektoren 625 Umfang und Zielsetzung von GCP-Inspektionen nach deutschem Recht 626 Inspektionsarten 626 Zusammenarbeit zwischen Bundesober- und Landerbehorden 628 Harmonisierung und Qualitatssicherung der Inspektionsverfahren 628 Koordinierung von GCP-Inspektionen 629 Koordinierung von zulassungsbezogenen GCP-Inspektionen 629 Koordinierung von GCP-Inspektionen im Rahmen der Uberwachung durch die Lander 630 Inspektionsberichte und Erfassung der Inspektionen und deren Ergebnisse in der europaischen Datenbank zu klinischen Prufungen 631 Inspektionsdurchfiihrung 632 Zulassungsbezogene Inspektionen - bisherige Erfahrungen 633 Pharmakovigilanz-lnspektionen - Uberwachung der Erfassung, Sammlung, Bewertung und MaBnahmen bei Arzneimittelrisiken durch zustandige Behorden 636 von Rudolf H. Voller und Axel Thiele Europaische Rechtsgrundlagen und Detailbestimmungen zur Pharmakovigilanz 636 Deutsche Rechtsgrundlagen und Detailbestimmungen zur Pharmakovigilanz 637 Zustandige Behorden in Europa 637 Zustandige Behorden in Deutschland 638 Uberwachungspflichten der deutschen und europaischen Behorden 638 Systematik, Vorbereitung und Ablauf von Pharmakovigilanz-lnspektionen 640 Fehler und Mangel 640 Muster eines Pharmakovigilanz-Inspektionsberichtes 641 Erfahrungen mit Pharmakovigilanz-lnspektionen 642 Tabellen fur die Planung von klinischen Prufungen 646 Abkiirzungsverzeichnis eeo Sachwortverzeichnis 664 20 Inhalt