Multiple Sklerose. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe

Multiple Sklerose Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe Prof. Dr. med. Tjalf Ziemssen, Neurologische Universitätsklinik Dresden VNR: 2760909007981590015 Gültigkeitsdauer: 02.07.2018 02.07.2019 1. Einleitung Die Multiple Sklerose (MS) ist in Deutschland die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei jungen Erwachsenen. Sie manifestiert sich meist zwischen dem 25. und 40. Lebensjahr mit einem schubförmig remittierenden Verlauf. Frauen sind etwa dreimal so häufig betroffen wie Männer [Koch-Hendriksen und Sorensen 2010]. Derzeit leben in Deutschland fast 200.000 Patienten mit MS [Petersen et al. 2014]. Die Erkrankung führt bei vielen Betroffenen zu bleibender Behinderung und Frühverrentung [DGN/KKNMS 2014]. Die MS kann zwar nicht geheilt, aber immer besser behandelt werden. Zur Charakterisierung der individuellen MS und des Behandlungserfolgs werden die Schubrate, die Behinderungsprogression, MRT-Läsionen und die Hirnatrophie herangezogen. Bislang bestand das Behandlungsziel vor allem in der Reduzierung der Schubrate und der Verzögerung der Behinderungsprogression. Mit neuen Medikamenten wie Fingolimod oder Natalizumab wird jetzt das neue Ziel der bestmöglichen Krankheitskontrolle angestrebt ein Zustand ohne feststellbare Krankheitsaktivität (ohne Schübe, ohne Behinderungsprogression und ohne MS-Aktivität im MRT) [Bevan und Cree 2014, Fox und Rhoades 2014]. Um neurologische Schädigungen bereits im Frühstadium der MS zu vermeiden, wird eine frühzeitige Einstellung/Umstellung auf aktive Immuntherapeutika empfohlen [DGN/KKNMS 2014]. Dadurch kann das klinische Langzeitergebnis von MS-Patienten mit einiger Wahrscheinlichkeit deutlich verbessert werden [Fox und Rhoades 2014]. Die vorliegende Fortbildung, welche das erste Modul einer vierteiligen Fortbildungsreihe darstellt, informiert über die MS, die Bedeutung der Schubrate für den Verlauf der Erkrankung und über die leitliniengerechte Behandlung. Des Weiteren gibt sie einen Überblick zu allen derzeit zugelassenen Medikamenten für die verlaufsmodifizierende Behandlung der schubförmig remittierenden MS (RRMS). 2. Klinisches Bild und Verlaufsformen Bei MS handelt es sich um eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung des ZNS, die mit einer Demy elinisierung der Nerven und Axonschädigungen verbunden ist [Compston und Coles 2008]. Da die MS das gesamte ZNS betrifft, ist das klinische Bild individuell sehr heterogen und verändert sich im Verlauf der Erkrankung. Häufige Symptome sind Sensibilitätsstörungen, Paresen, Visusbeeinträchtigung, Ataxie, Fatigue oder Blasen-/Darmstörungen. Zudem kann die MS mit kognitiven Einschränkungen oder psychiatrischen Auffälligkeiten verbunden sein [Wiendl und Kieseier 2010]. 2.1. Klassifizierung und Verlauf Die Multiple Sklerose kann in vier Stadien und Verlaufsformen klassifiziert werden: das klinisch isolierte Syndrom (KIS) die schubförmig remittierende MS (RRMS) die sekundär progrediente MS (SPMS) die primär progrediente MS (PPMS) Das KIS ist häufig das erste Anzeichen einer MS. Bei mehr als 80% der Patienten wird zu Beginn ein schubförmig remittierender Verlauf beobachtet, in dem sich akute neurologische Verschlechterungen mit einer vollständigen oder teilweisen Rückbildung der Symptome und stabilen gesundheitlichen Phasen abwechseln (Abbildung 1) [Wiendl und Kieseier 2010]. Ohne Behandlung treten anfangs jährlich etwa 1,8 Schübe auf, im weiteren Verlauf werden die Schübe dann seltener [Tremlett et al. 2008]. Bei mindestens 50 % der Patienten geht eine unbehandelte MS nach durchschnittlich zehn Jahren in die sekundäre Progredienz über. Nur bei 10 bis 15 % der Patienten wird eine PPMS beobachtet, bei der sich die neuro logischen Symptome von Beginn an ohne Schübe kontinuierlich verschlechtern [DGN/KKNMS 2014]. Bei der PPMS lässt sich im Vergleich zur RRMS relativ häufig kernspintomographisch eine Atrophie des Rückenmarks nachweisen [Bieniek et al. 2006]. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 1

RRMS: schubförmig remittierend SPMS: sekundär progredient Panitch 1994]. Aber auch größere körperliche Belastungen, beispielsweise durch einen chirurgischen Eingriff, oder Komorbiditäten wie weitere immunologische Erkrankungen oder Diabetes mellitus sowie eine Entbindung und die postpartale Phase gehören zu den Triggerfaktoren für Exazerbationen [Djelilovic-Vranic et al. 2012]. Der Einfluss von Stress oder psychisch belastenden Lebensereignissen auf den Verlauf der MS wird kontrovers diskutiert [Nielsen et al. 2014]. PPMS: primär progedient Abbildung 1: PPMS: mit aufgesetzten Schüben Verlaufsformen der Multiplen Sklerose; modifiziert nach [Wiendl und Kieseier 2010]. 3. Schubrate Zur Evaluierung der MS können die Schubrate, die Behinderungsprogression, MRT-Läsionen und das Ausmaß der Hirnatrophie herangezogen werden. 3.1. Definition des Schubs Ein Schub wird als Auftreten neuer oder reaktivierter neurologischer Symptome definiert, die länger als 24 Stunden andauern und nach einem Zeitraum von mindestens 30 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten. Zudem sind Schubsymptome nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) oder durch Infektionen erklärbar [DGN/KKNMS 2014]. Die Beachtung dieser Definition ist von großer Bedeutung. Die Anzahl der Schübe innerhalb eines bestimmten Zeitraums ist entscheidend für die Indikation einer verlaufsmodifizierenden Therapie und wird auch zur Beurteilung des Behandlungserfolgs herangezogen [DGN / KKNMS 2014]. 3.2. Ursachen/Auslöser Die MS wird durch komplexe Wechselwirkungen genetischer Dispositionen mit Umwelteinflüssen verursacht [ Compston und Coles 2008]. Die fluktuierende Krankheitsaktivität steht mit Veränderungen der Immunaktivität in Zusammenhang [Buljevac et al. 2002]. In Studien wird seit langem ein Zusammen hang zwischen Infektionen vor allem von Atemwegsinfektionen und dem Auftreten von Schüben beobachtet [Djelilovic-Vranic et al. 2012, Buljevac et al. 2002, 3.3. Krankheitsaktivität, Schub und Magnet resonanztomographie (MRT) Im klinischen Alltag werden schwere Schübe mit nachfolgender Behinderung, aber auch Schübe mit geringer Symptomatik und rascher Rückbildung beobachtet [Hirst und Robertson 2012]. Eine Unterscheidung zwischen milden und schweren Schüben ist nach Ansicht vieler Experten jedoch nicht sinnvoll, da Schübe jeder Ausprägung auf eine anhaltende MS-Aktivität hinweisen [Hutchinson 2012]. Bei einem Schub handelt es sich um eine klinische Manifestation fokaler Läsionen. Oft repräsentiert er jedoch nur einen kleinen Ausschnitt der Gesamtereignisse, da die neurologischen Symptome eher mit dem Läsionsort im ZNS als mit der Entzündungs aktivität oder der Herdgröße zusammenhängen [Edan 2012]. Zur Beurteilung der MS-Aktivität wird die klinische Evaluierung deshalb durch die MRT ergänzt. Mit diesem Verfahren können sowohl aktive Entzündungsherde als auch klinisch stumme Läsionen bildlich dargestellt werden [DGN/KKNMS 2014]. 3.4. Schubrate als Studienendpunkt Der Schub ist eng mit dem Krankheitsverlauf und der Prognose verknüpft. In Studien wurde beobachtet, dass sich der neurologische Zustand von MS-Patienten nach jedem Schub verschlechterte [Lublin et al. 2003, Weinshenker 1989] und dass neurologische Defizite nach einem ersten Schub mit der Geschwindigkeit der Behinderungsprogression korrelierten [Leray et al. 2010, Confavreux 2003]. In epidemiologischen Untersuchungen prädiktierten häufige Schübe und kurze Abstände zwischen den Schüben innerhalb der ersten zwei bis fünf Erkrankungsjahre eine kürzere Zeit bis zum Eintritt schwerer Behinderungen und bis zum Übergang in eine SPMS [Scalfari et al. 2010, Leray et al. 2010, Confavreux 2003, Lublin et al. 2003]. Eine Studie von Hirst et al. zeigt, dass ein Schub bei jedem zweiten Patienten eine bleibende Behinderung hinterlässt [Hirst et al. 2008]. Mit einer Schubprävention kann die Behinderungsprogression maßgeblich verlangsamt werden. Die Reduzierung der Schubrate wird deshalb in den meisten klinischen Studien als primärer Endpunkt definiert [Fahrbach et al. 2013]. Als weiterer Endpunkt kann die Zeit bis zum nächsten Schub nach einem ersten neurologischen Ereignis dienen [Jacobs et al. 2000]. 2

4. Behandlungsgrundsätze Die Behandlung der MS beinhaltet das Management der Symptome, die Behandlung des akuten Schubs und eine verlaufsmodifizierende Therapie. Zur Behandlung des akuten Schubs gelten Glukokortikosteroide (intravenös [i.v.] oder oral) als Therapiestandard. Bei funktionell beeinträchtigenden Schüben, die auf eine Hochdosis-Kortisonstoßtherapie nicht ansprechen, kommt die Plasmapherese zum Einsatz [DGN / KKNMS 2014]. Traditionell besteht das wichtigste Ziel der verlaufsmodifizierenden Behandlung in der möglichst langen Verzögerung von Behinderungs entwicklungen [Bergvall et al. 2014, Fahrbach et al. 2013]. Neue Medikamente ermöglichen jetzt jedoch eine wirksame, frühzeitige und langfristige Kontrolle der MS-Aktivität, sodass nun immer öfter das Ziel der bestmöglichen Krankheitskontrolle angestrebt wird. In der angelsächsischen Literatur wird hierfür der Begriff No Evidence of Disease Activity (NEDA) benutzt, was übersetzt heißt keine feststellbare Krankheitsaktivität ohne Schübe, ohne Behinderungsprogression und ohne MS-Aktivität im MRT [Bevan und Cree, Fox und Rhoades 2014]. Als weiterer Parameter zur Beurteilung der NEDA wird die Reduzierung der Hirnatrophie in Zukunft sehr wahrscheinlich an Bedeutung gewinnen [De Stefano et al. 2014]. In der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und des Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS) zur Diagnose und Therapie der MS von 2014 wird eine frühzeitige Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten oder Glatirameracetat bei der Diagnose empfohlen. Bleibt die Krankheitsaktivität trotz einer Basistherapie bestehen, kann auf intensivere Therapien umgestellt werden. Versagt eine verlaufsmodifizierende Therapie bei milder/moderater Verlaufsform, wird die Krankheit wie eine aktive MS behandelt. Bei aktiver und hochaktiver RRMS kann sofort mit wirksameren Medikamenten als First-Line-Therapie begonnen werden (Tabelle 1) [DGN/KKNMS 2014]. Ein aktiver Verlauf ist gekennzeichnet durch zwei funktionell relevante Schübe in den letzten zwei Jahren oder durch einen Schub mit schlechter Remission. Eine rasch fortschreitende, hochaktive RRMS liegt vor, wenn im vorangegangenen Jahr mindestens zwei Schübe mit Behinderungsprogression aufgetreten sind und im kraniellen MRT mindestens eine Gadolinium-anreichernde Läsion oder eine signifikante Zunahme der T2-Läsionen im Vergleich zu einer sechs bis zwölf Monate alten MRT nachweisbar sind [DGN/KKNMS 2014]. Im neu gestalteten Stufenschema der MS-Therapie (Tabelle 1) wird zwischen milden/moderaten und aktiven oder hochaktiven Verlaufsformen der MS unterschieden. Dies trägt den regulatorischen Entscheidungen Rechnung, die schon frühzeitig die Einstellung oder Umstellung von Basis therapien auf aktive Immuntherapeutika ermöglichen [DGN/KKNMS 2014]. Tabelle 1: Stufenschema zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der RRMS; modifiziert auf Grundlage der KKNMS-Leitlinie [DGN/KKNMS 2014]. Indikation Aktive und hochaktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform 1. Wahl Alemtuzumab Cladribin (seit 2018) Fingolimod Natalizumab Ocrelizumab (seit 2018) Dimethylfumarat Glatirameracetat IFN-beta-1a (i.m.) IFN-beta-1a (s.c.) IFN-beta-1b (s.c.) PEG-IFN-beta-1a (s.c.) Teriflunomid Therapien 2. Wahl Mitoxantron 3. Wahl Experimentelle Verfahren i.m. = intramuskulär s.c. = subkutan IFN = Interferon PEG-IFN = pegyliertes Interferon 5. Verlaufsmodifizierende Therapie milde/moderate RRMS Interferon-beta-Präparate und Glatirameracetat haben sich seit mehr als 20 Jahren als wirksame und verträgliche Basis - therapeutika erwiesen. Allerdings bleibt die MS unter diesen Substanzen bei bis zu 40 % der Patienten weiterhin aktiv [Tananescu et al. 2014]. Dimethylfumarat und Teriflunomid erweitern das therapeutische Spektrum als oral applizier bare Substanzen mit vergleichbarer Wirksamkeit. 5.1. Glatirameracetat Glatirameracetat wird subkutan (s.c.) appliziert und ist zur Behandlung ambulanter Patienten mit RRMS zugelassen [DGN/ KKNMS 2014]. Eine eintretende Schwangerschaft wird bei der Behandlung mit Glatirameracetat inzwischen nicht mehr als Kontraindikation betrachtet [Rote Liste 2018]. Bei Glatirameracetat handelt es sich um ein synthetisches Polypeptid aus vier Aminosäuren (Glutamin, Lysin, Alanin und Tyrosin), das dem basischen Myelinprotein (BMP) ähnelt und der Demyelinisierung entgegenwirkt. Zu den wichtigsten immunmodulierenden Wirkungen gehört eine Verschiebung des Verhältnisses von proinflammatorischen Typ-1-T-Helferzellen zu antientzündlichen Typ-2-T-Helferzellen [Ziemssen und Schrempf 2007, Zhang et al. 2002]. In einer Zulassungsstudie der Phase III mit 251 Patienten betrug die jährliche Schubrate 0,59 unter Glatirameracetat und 0,84 unter Plazebo. Somit ergab sich eine Reduzierung um 30 % im Vergleich zu Plazebo [Johnson et al. 1995]. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 3

Vergleichbare Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse zu drei doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studien mit 540 Patienten beobachtet. Hier lag die gepoolte jährliche Schubrate bei 1,14 unter Plazebo und bei 0,82 unter Glatirameracetat (p = 0,004). Die Reduzierung betrug demnach 28 % [Martinelli Boneschi et al. 2003]. Seit 2015 steht in Deutschland zusätzlich eine neue Formulierung von Glatirameracetat zur Verfügung, die dreimal wöchentlich als 40 mg-dosis appliziert wird. Die verlässliche Wirksamkeit und Verträglichkeit bleiben bestehen, mit dem Vorteil einer niedrigeren Injektionsfrequenz. Glatirameracetat 40 mg reduziert im Vergleich mit Plazebo die jährliche Schubrate um 34 % [Khan et al. 2013]. Inzwischen steht seit 2016 auch ein Generikum von Glatirameracetat zur Verfügung. In einer klinischen Studie konnte jedoch weder für das Generikum noch das Original ein Effekt auf die Schubrate identifiziert werden, was jedoch vermutlich auf die kurze Studiendauer von neun Monaten zurückzuführen ist [Cohen 2015]. 5.2. Interferon-beta-1a/Interferon-beta-1b/ Peginterferon-beta-1a Auch Interferon-beta-1b (s.c.), Interferon-beta-1a intramuskulär (i.m.) und Interferon-beta-1a (s.c.) sind zur Anwendung bei RRMS zugelassen. Als neue Option steht seit Juli 2014 auch Peginterferon-beta-1a (s.c.) zur Verfügung, das nur alle zwei Wochen appliziert werden muss [EMA 2014]. Bei den Interferon-Präparaten handelt es sich um gentechnisch hergestellte Varianten des körpereigenen Fibroblasteninterferons [DGN/KKNMS 2014]. Die Interferone binden an spezifische Zelloberflächenrezeptoren und lösen eine Signalwegkaskade aus, die eine Sekretion antiviraler, antiproliferativer und immun modulierender Substanzen bewirkt [Dhib-Jalbut 2002]. Da es sich bei den Interferonen um potenziell immunogene Substanzen handelt, kommt es zu einer individuell unterschiedlich ausgeprägten Bildung neutralisierender Antikörper (NAB). Anhaltend hohe NAB-Serumspiegel sind mit einem Wirkungsverlust der Interferonpräparate assoziiert [DGN / KKNMS 2014]. In einer Phase-III-Zulassungsstudie mit 560 Patienten wurde nach ein und zwei Jahren unter Interferon-beta-1a (22 µg, s.c.) eine Schubrate von durchschnittlich 1,82 beobachtet. Bei höher dosiertem Interferon-beta-1a (44 μg, s.c.) betrug sie 1,73. Unter Plazebo war die Schubrate mit 2,56 signifikant höher (p < 0,005). Somit wurde mit Interferon-beta-1a eine Risikoreduzierung von 27 % bzw. 33 % im Vergleich zu Plazebo erzielt [PRISMS 1998]. Die Wirksamkeit von Interferon-beta-1b wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Zulassungsstudie mit 372 MS-Patienten in zwei Dosierungen im Vergleich zu Plazebo geprüft. Nach zwei Jahren betrug die jährliche Schubrate unter Plazebo 1,27, unter Interferon-beta-1b (1,6 Mio. I.E. [ Millionen internationale Einheiten]) 1,17 und unter Inter feron-beta-1b (8 Mio. I.E.) 0,84 (Interferon-beta-1b 8 Mio. I.E. vs. Plazebo: p = 0,0001; Interferon-beta-1b 1,6 Mio. I.E. vs. Plazebo: p=0,0101; Interferon-beta-1b 8 Mio. I.E. vs. Interferon-beta-1b 1,6 Mio. I.E.: p = 0,0086). Mit Interferon-beta-1b (1,6 Mio. I.E.) reduzierte sich die jährliche Schubrate entsprechend um 8 % im Vergleich zu Plazebo und mit Interferon-beta-1b (8 Mio. I.E.) um 34 % im Vergleich zu Plazebo. Somit zeigte sich in dieser Untersuchung ein dosisabhängiger Effekt (Abbildung 2) [IFNB 1993]. An der Phase-III-Zulassungsstudie für Peginterferon-beta- 1a (ADVANCE) nahmen 1.516 MS-Patienten teil. Mit dem pegylierten Interferon-beta-1a wurde in einem Studienzeitraum von 48 Wochen eine jährliche Schubratenreduktion um 36 % im Vergleich zu Plazebo erreicht (jährliche Schubraten: 0,256 vs. 0,397) [Calabresi et al. 2014]. Die Wirksamkeit von Peginterferon-beta-1a war dabei unabhängig von Geschlecht, Alter, Körpergewicht, geografischer Region sowie Krankheitsaktivität zu Behandlungsbeginn [Newsome et al. 2016]. Jährliche Schubrate 2,0 1,5 1,0 0,5 0 p = 0,0101 1,43 1,27 1,12 p = 0,0001 p = 0,0086 1,33 1,17 1,03 0,97 0,84 0,72 Plazebo 1,6 Mio. IE 8 Mio. IE Abbildung 2: Jährliche Schubraten innerhalb der ersten beiden Behandlungsjahre; modifiziert nach [IFNB 1993]. 5.3. Dimethylfumarat Dimethylfumarat wurde 2014 als Basistherapeutikum zur Be handlung der RRMS zugelassen [DGN/KKNMS 2014]. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch erforscht [Ruggieri et al. 2014]. Die Wirksamkeit von Dimethylfumarat zur Reduzierung der Schubrate wurde in den zwei Plazebokon trollierten Phase-III-Zulassungsstudien DEFINE und CONFIRM nach gewiesen. In beiden Studien erhielten Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren zweimal täglich 240 mg 4

Dimethylfumarat (2 x 240 = 480 mg) oder dreimal täglich 240 mg Dimethyl fumarat (3 x 240 = 720 mg) versus Plazebo. In DEFINE war der Anteil der Patienten, die einen Schub erlitten hatten, in beiden Dimethylfumarat-Gruppen signifikant geringer (27 % unter 480 mg; 26 % unter 720 mg) als unter Plazebo (46 %), (p < 0,001 für beide Vergleiche). Die jährliche Schubrate betrug nach zwei Jahren 0,17 unter 480 mg und 0,19 unter 720 mg Dimethylfumarat, während unter Plazebo eine Schubrate von 0,36 beobachtet wurde. Dies entspricht einer relativen Reduzierung der jährlichen Schubrate um 53 % bzw. 48 % im Vergleich zu Plazebo (p < 0,001 für beide Vergleiche) [Gold et al. 2012]. In der Studie CONFIRM wurde zusätzlich Glatirameracetat als aktiver Vergleichsarm untersucht. Ein direkter Vergleich von Dimethylfumarat und Glatirameracetat war im Studiendesign jedoch nicht vorgesehen. In CONFIRM waren die jährlichen Schubraten nach zwei Jahren mit 0,22 unter Dimethylfumarat (480 mg), 0,20 unter Dimethylfumarat (720 mg) und 0,29 unter Glatirameracetat signifikant geringer im Vergleich zu Plazebo (0,40). Die relativen Reduzierungen der jährlichen Schubrate lagen bei 44 % unter Dimethylfumarat (480 mg) (p < 0,001), bei 51 % unter Dimethylfumarat (720 mg) (p < 0,001) und bei 29 % unter Glatirameracetat im Vergleich zu Plazebo (p = 0,01) [Fox et al. 2012]. 5.4. Teriflunomid Teriflunomid wurde 2013 zur Behandlung Erwachsener mit RRMS zugelassen. Diese Substanz inhibiert selektiv das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase, was wiederum zu einer Hemmung der Proliferation aktivierter T- und B-Lymphozyten führt [Bar-Or et al. 2014]. Teriflunomid reduzierte in der dreiarmigen Phase-III-Studie TEMSO mit 1.088 Patienten in Dosierungen von 7 mg/tag und 14 mg/tag in einem Studienzeitraum von 108 Wochen die jährliche Schubrate. Sie betrug 0,54 unter Plazebo und 0,37 unter Teriflunomid (7 oder 14 mg/tag). Die relative Risikoreduzierung lag bei 31,2 % bzw. 31,5 % im Vergleich zu Plazebo (p < 0,001 für beide Vergleiche) [O Connor et al. 2011]. In die Phase-III-Studie TOWER wurden zwischen 2008 und 2011 insgesamt 1.169 Patienten eingeschlossen. Die Behandlungsdauer mit Teriflunomid (7 mg/tag oder 14 mg/tag) oder Plazebo variierte und endete 48 Wochen nach Rekrutierung des letzten Patienten. Bei Studienende betrug die jährliche Schubrate unter Teriflunomid (14 mg/tag) 0,32 (p = 0,0001 vs. Plazebo), unter Teriflunomid (7 mg/tag) 0,39 (p = 0,0183 vs. Plazebo) und unter Plazebo 0,50. Die jährliche Schubrate verringerte sich somit unter Teriflunomid (14 mg/tag) um 36 % und unter Teriflunomid (7 mg/ Tag) um 22 % im Vergleich zu Plazebo [Confavreux et al. 2014]. In der einfach verblindeten Phase-III-Studie TENERE mit 324 Patienten wurden unter Teriflunomid (14 mg/tag) und Interferon-beta-1a vergleichbare jährliche Schubraten beobachtet [Vermersch et al. 2014]. 6. Verlaufsmodifizierende Behandlung Aktive und hochaktive RRMS Die folgenden Medikamente haben sich in Studien und im klinischen Alltag als signifikant wirksamer im Vergleich zu den Interferon-beta-Präparaten oder Glatirameracetat erwiesen und werden deshalb zur Therapie der aktiven und hochaktiven MS empfohlen. 6.1. Fingolimod Das oral applizierbare Fingolimod ist für zwei Patientengruppen zugelassen: Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie Patienten mit rasch fortschreitender schwerer RRMS definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT Bei Fingolimod handelt es sich um einen Sphingosin-1- Phosphat-Rezeptor-Modulator, der die Freisetzung von Lympho zyten aus den Lymphknoten hemmt [Cohen et al. 2010]. Die Wirksamkeit zur Reduzierung der Schubrate wurde im Vergleich zu Plazebo und zur Standardmedikation mit Interferon-beta-1a (i.m.) nachgewiesen. In der zwölfmonatigen, doppelblinden, randomisierten Phase- III-Studie FREEDOMS erhielten Patienten mit mindestens einem vorherigen Schub einmal täglich oral Fingolimod (0,5 mg), Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosis) oder Plazebo. Die jährlichen Schubraten betrugen 0,18 unter Fingolimod (0,5 mg), 0,16 unter Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosis) und 0,40 unter Plazebo (p < 0,001 für beide Dosierungen im Vergleich zu Plazebo). Unter der zugelassenen Dosierung von Fingolimod (0,5 mg) verringerte sich die jährliche Schubrate somit um 54 % im Vergleich zu Plazebo [Kappos et al. 2010]. In der zwölfmonatigen, doppelblinden, randomisierten Phase- III-Studie TRANSFORMS erhielten Patienten mit mindestens einem vorherigen Schub einmal täglich oral Fingolimod Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 5

(0,5 mg), Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosierung) oder einmal wöchentlich 30 μg Interferon-beta-1a (i.m.). In den beiden Fingolimod-Gruppen waren die jährlichen Schubraten mit 0,20 (95 % KI 0,16 0,26) unter Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosis) und 0,16 (95 % KI 0,12 0,21) unter Fingolimod (0,5 mg) signifikant niedriger als unter Interferon-beta-1a (Abbildung 3). Hier betrug die jährliche Schubrate 0,33 (95 % KI 0,26 0,42; p < 0,001 für beide Vergleiche). Die jährliche Schubrate konnte unter der zugelassenen Dosis Fingolimod (0,5 mg) im Vergleich zur aktiven Vergleichsmedikation Interferon-beta-1a um 52 % gesenkt werden [Cohen et al. 2010]. Adjustierte jährliche Schubrate 0,5 0,4 0,3 00,3 0,2 0,1 0 0,33 Interferon-beta-1a n = 431 relative Reduzierung p < 0,001 52 % 0,16 Fingolimod (0,5 mg) n = 429 0,20 Fingolimod (1,25 mg)* n = 420 Abbildung 3: Adjustierte jährliche Schubrate nach einem Behandlungsjahr; modifiziert nach [Cohen et al. 2010]. *nicht zugelassene Dosis Mittlerweile liegen für die Wirksamkeit von Fingolimod auch Daten aus dem klinischen Alltag vor. In einer retrospektiven amerikanischen Real-World -Studie wurde der Unterschied der Schubraten nach einem Wechsel von Interferonen auf Fingolimod (132 Patienten) oder auf Glatirameracetat (132 Patienten) untersucht. Vor der Umstellung hatten 33,3 % der Patienten beider Gruppen mindestens einen Schub erlitten. Während der Post-Index-Periode war der Anteil von Patienten mit mindestens einem Schub in der Fingolimod-Gruppe (12,9 %) geringer als in der Glatirameracetat-Gruppe (25,0 %). Die jährliche Schubrate wurde unter Fingolimod (0,19) im Vergleich zu Glatirameracetat (0,51) um 62 % gesenkt [ Bergvall et al. 2014]. In der deutschen Registerstudie Post-Authorization Noninter ventional German safety study of GilEnyA in RRMS patients (PANGAEA) wird seit 2011 die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod im klinischen Alltag untersucht. Aus einer Analyse der Patientendaten nach fünf Jahren (n = 4.229) geht hervor, dass die durchschnittliche jährliche Schubrate mit Fingolimod signifikant um 84 % reduziert werden konnte. Die jährliche Schubrate betrug zu Baseline 1,5 und nach fünf Jahren 0,24 die Wirksamkeit war unabhängig von einer vorherigen Behandlung mit Interferonen oder Glatirameracetat [Ziemssen et al. 2018]. Diese Daten zeigen, dass mit Fingo limod eine wirksame Schubreduktion, unabhängig von einer vorherigen Behandlung, erzielt werden kann. 6.2. Natalizumab Natalizumab wird i.v. appliziert und ist für die gleichen Patientengruppen zugelassen wie Fingolimod. Der humane monoklonale Antikörper Natalizumab hemmt die Migration von Lymphozyten durch die Blut-Hirnschranke über eine Blockierung des Oberflächenadhäsionsmoleküls Alpha4- Integrin [Hoepner et al. 2014]. In der Phase-III-Studie AFFIRM erhielten 627 Patienten alle vier Wochen Natalizumab (300 mg, i.v.) und 315 Patienten erhielten Plazebo (i.v.). Der Studienzeitraum erstreckte sich über mehr als zwei Jahre. Nach einem Jahr hatte Natalizumab die Schubrate um 68 % im Vergleich zu Plazebo reduziert (p < 0,001) [Polman et al. 2006]. In der Phase-III-Studie SENTINEL erhielten Patienten, die zuvor trotz einer Behandlung mit Interferon-beta-1a mindestens einen Schub erlitten hatten, Interferon-beta-1a in Kombination mit Natalizumab (300 mg i.v., 589 Patienten) oder Interferon-beta-1a in Kombination mit Plazebo (i.v., 582 Patienten) alle vier Wochen über einen Zeitraum von bis zu 116 Wochen. Die Kombination war im Vergleich zu Interferonbeta-1a allein nach zwei Jahren mit einer um 55 % niedrigeren jährlichen Schubrate verbunden (jährliche Schubraten: 0,34 vs. 0,75; p < 0,001) (Abbildung 4) [Rudick et al 2006]. Jährliche Schubrate 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,75 Interferon-beta-1a n = 582 relative Reduzierung p < 0,001 55 % 0,34 Natalizumab n = 589 Abbildung 4: Reduzierung der jährlichen Schubrate nach zwei Jahren; modifiziert nach [Rudick et al. 2006]. Derzeit wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab im klinischen Alltag im Rahmen der offenen, multizentri- 6

schen, multinationalen Observationsstudie Tysabri observational program (TOP) bei einer Zielpopulation von 6.000 MS-Patienten in Europa, Kanada und Australien untersucht. Mittlerweile liegen Zwischenergebnisse für 563 belgische Patienten aus dem Zeitraum von 2007 bis 2012 vor. Diese Patientenkohorte war im Vergleich zur Studienpopulation in AFFIRM bei Behandlungsbeginn älter, bereits länger an MS erkrankt und wies eine höhere jährliche Schubrate auf. Die Wirksamkeit von Natalizumab war dennoch in beiden Studien vergleichbar [van Pesch et al. 2014]. 6.3. Alemtuzumab Alemtuzumab (i.v.) ist zur Behandlung der aktiven und hochaktiven RRMS zugelassen [Hersh und Cohen 2014]. Allerdings empfehlen die Leitlinienexperten der DGN/KKNMS aufgrund der invasiven Wirkungsweise und des Nebenwirkungsprofils in klinischen MS-Studien, bis auf weiteres nur von einer Einsatzmöglichkeit in der erweiterten Eskalationsstufe zur Schubprophylaxe der RRMS auszugehen [DGN/KKNMS 2014]. Der humanisierte monoklonale Antikörper Alemtuzumab bindet an das Leukozyten-Antigen CD52 und induziert darüber eine rasche Depletion der im Blut zirkulierenden B- und T-Lymphozyten [Hersh und Cohen 2014]. In der Phase-III-Zulassungsstudie CARE MS I erhielten zuvor noch nicht behandelte MS-Patienten im Alter zwischen 18 und 50 Jahren über einen Zeitraum von zwei Jahren Alemtuzumab (12 mg/tag; i.v.) oder Interferon-beta-1a (44 μg/tag; s.c.). In die Primäranalyse wurden 187 Patienten aus der mit Interferon-beta-1a und 376 Patienten aus der mit Alemtuzumab behandelten Gruppe eingeschlossen. In dieser Studie konnte die jährliche Schubrate mit Alemtuzumab im Vergleich zu Interferon-beta-1a um 54 % gesenkt werden (jährliche Schubraten: 0,18 vs. 0,39), (Abbildung 5) [Cohen et al. 2012]. Jährliche Schubrate 0,4 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,39 Interferon-beta-1a n = 187 relative Reduzierung 54 % 0,18 Alemtuzumab n = 376 Abbildung 5: Reduzierung der jährlichen Schubrate nach zwei Jahren; modifiziert nach [Cohen et al. 2012]. In die Phase-III-Studie CARE MS II wurden Patienten im Alter zwischen 18 und 50 Jahren eingeschlossen, die zuvor unter Interferon-beta oder Glatirameracetat mindestens einen Schub erlitten hatten. In CARE MS II erhielten die Teilnehmer zwei Jahre lang im Verhältnis 1:2:2 Interferon-beta-1a (44 μg/tag; s.c.) oder Alemtuzumab (12 mg/tag; i.v.) oder Alemtuzumab (24 mg/tag; i.v.; nicht zugelassene Dosis). Die Behandlung mit Alemtuzumab (24 mg/tag) wurde während des Studienzeitraums abgebrochen. Der Abbruch erfolgte unabhängig von den Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten aufgrund einer Protokolländerung zur Beschleunigung der Patientenrekrutierung für die beiden anderen Gruppen. In die Primäranalyse wurden 202 (87 %) von 231 Patienten der Interferon-beta-1a-Gruppe sowie 426 (98 %) von 436 Patienten eingeschlossen, die Alemtuzumab (12 mg/tag) erhalten hatten. Die jährlichen Schubraten betrugen 0,52 unter Interferon-beta-1a und 0,26 unter Alemtuzumab. Die Reduzierung der jährlichen Schubrate lag somit bei 50 % [Coles et al. 2012]. 6.4. Cladribin Seit August 2017 ist der Wirkstoff Cladribin in Form von 10 mg-tabletten zur Therapie der RMS zugelassen. Damit steht den Patienten erstmals eine orale Kurzzeittherapie zur Verfügung. Cladribin wird in einer kumulativen Gesamtdosis von 3,5 mg/kg Körpergewicht über zwei Jahre angewendet. Sowohl im ersten als auch zweiten Jahr der Behandlung erfolgt die orale Gabe von Cladribin in einer Dosierung von 1,75 mg/kg Körpergewicht. Jede Behandlungsphase besteht aus zwei Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres [Rote Liste 2018]. Die Wirksamkeit von Cladribin wurde in der 96-wöchigen Phase-III-Studie CLA- RITY untersucht. In die randomisierte, doppelblinde Multizenter-Studie wurden 1.326 RRMS-Patienten eingeschlossen, die entweder Cladribin (kumulative Dosis: 3,5 oder 5,25 mg/ kg Körpergewicht) oder Plazebo an jeweils mehreren Tagen zu Beginn des ersten sowie des zweiten Behandlungsjahres erhielten. Die jährlichen Schubraten betrugen nach der gesamten Studiendauer 0,14 unter Cladribin (3,5 mg), 0,15 unter Cladribin (5,25 mg) und 0,33 unter Plazebo (p < 0,001 für beide Dosierungen im Vergleich zu Plazebo). Die jährliche Schubrate verringerte sich somit unter Cladribin um 58 % bzw. 55 % im Vergleich zu Plazebo [Giovannoni et al. 2010]. In der sich anschließenden zweijährigen Verlängerung der CLARITY-Studie konnte die Wirksamkeit bezüglich der Schubrate aufrecht erhalten werden, auch wenn Patienten in dieser Phase keine weitere Cladribin-Behandlung erhielten. Etwa 75 % der untersuchten Patienten waren auch nach vier Jahren noch frei von Schüben [Giovannoni et al. 2017]. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 7

6.5. Ocrelizumab Seit Januar 2018 ist der anti-cd20-antikörper Ocrelizumab zur Behandlung der RMS zugelassen. Verabreicht wird Ocrelizumab alle sechs Monate als i.v. Infusion. Die Initialdosis von 600 mg wird in Form von zwei getrennten Infusionen gegeben; jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen. Um die Häufigkeit und den Schweregrad infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, müssen vor jeder Infusion zwei Vorbehandlungen erfolgen: 1) 100 mg i.v. Methylprednisolon (oder ein Äquivalent) ca. 30 Minuten vor jeder Ocrelizumab-Infusion, 2) ein Antihistaminikum ca. 30 60 Minuten vor jeder Ocrelizumab-Infusion [Rote Liste 2018]. Die Wirksamkeit von Ocrelizumab konnte in zwei Phase-III- Studien aufgezeigt werden. In die randomisierten, doppelblinden Multizenter-Studien OPERA I und OPERA II wurden 821 bzw. 835 RMS-Patienten eingeschlossen, die entweder Ocrelizumab (600 mg alle 24 Wochen) oder Interferon-beta-1a (44 μg dreimal wöchentlich) über einen Zeitraum von 96 Wochen erhielten. Bei Studienende konnte eine 46 % (OPERA I) bzw. 47 % (OPERA II) geringere Schubrate als unter Interferon-beta-1a festgestellt werden (jährliche Schubraten: 0,16 vs. 0,29; p < 0,001 in beiden Studien) [Hauser et al. 2017]. 6.6. Mitoxantron Mitoxantron (i.v.) ist seit 2002 zur Eskalationstherapie nicht an den Rollstuhl gebundener MS-Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheitsaktivität nach Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vorbehandlung zugelassen. In der kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Zulassungsstudie erhielten 194 Patienten mit progredienter RRMS oder einer SPMS über 24 Monate alle drei Monate randomisiert 5 mg/m 2 oder 12 mg/m 2 Mitoxantron oder Plazebo. Nach zwei Jahren konnten die Daten von 188 Patienten ausge wertet werden. Zu diesem Zeitpunkt wurde unter Mitoxantron (12 mg/m 2 ) eine signifikante Reduzierung der Gesamtzahl behandelter Rückfälle im Vergleich zu Plazebo beobachtet (0,38 [0,18 0,59]; p = 0,0002) [Hartung et al. 2002]. Die maximal über die Lebenszeit zulässige kumulative Gesamtdosis liegt bei 140 mg/m 2 Körperoberfläche. Allerdings sollte eine Applikation über eine Gesamtdosis von 100 mg/m 2 Körperoberfläche im Einzelfall unter strenger Nutzen- Risiko- Abwägung in Rücksprache mit einem MS-Zentrum erfolgen [DGN/KKNMS 2014]. 7. Fazit Die MS ist die häufigste neurologische Erkrankung mit Beginn im jungen Erwachsenenalter. Als häufigste Verlaufsform wird die RRMS beobachtet. Häufige Schübe können vor allem in den ersten Erkrankungsjahren mit einer raschen Entwicklung bleibender Behinderungen verbunden sein. Eine frühzeitige, verlaufsmodifizierende Behandlung verringert die Schubrate und verbessert die Prognose. Im Stufenschema der MS-Therapie wird zwischen milden/moderaten und aktiven oder hochaktiven Verlaufsformen der MS unterschieden. Dies trägt den regulatorischen Entscheidungen Rechnung, die schon frühzeitig die Einstellung oder Umstellung von Basistherapien auf aktive Immuntherapeutika ermöglichen [DGN/ KKNMS 2014]. Zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der milden/moderaten RRMS stehen Interferon-beta-1a (i.m., s.c.), Interferon-beta-1b (s.c.) und Glatirameracetat (s.c.) als altbewährte Medikamente zur Verfügung. Das Spektrum der Interferon-beta-Präparate wurde durch Peginterferon-beta-1a (s.c.) erweitert, das nur alle zwei Wochen appliziert werden muss. Dimethylfumarat und Teriflunomid stehen als orale Medikamente für die verlaufsmodifizierende Behandlung der milden/moderaten RRMS zur Verfügung. Zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der (trotz Vortherapie) aktiven RRMS haben sich orales Fingolimod und Natalizumab (i.v.) in klinischen Studien und im klinischen Alltag als wirksame und verträgliche Medikamente der ersten Wahl zur Reduzierung der Schubrate erwiesen. Alemtuzumab gehört ebenfalls zu den verlaufsmodifizierenden Medikamenten der ersten Wahl bei (hoch)aktiver RRMS, wird derzeit jedoch als Option in der erweiterten Eskalationsstufe zur Schubprophylaxe bei RRMS empfohlen. Neu seit 2018 zugelassen sind Cladribin und Ocralizumab. Als wichtigstes Behandlungsziel galt bis vor kurzem die Verzögerung der Behinderungsprogression. Mit neuen Medi kamenten wie Fingolimod oder Natalizumab erreichte jedoch in Studien ein großer Anteil der Teilnehmer einen klinisch und radiologisch symptomfreien Zustand, sodass immer häufiger die vollständige Krankheitsfreiheit als neues Behandlungsziel und somit eine Verbesserung der Langzeitprognose von MS-Patienten angestrebt wird. In den folgenden CME- Modulen wird näher auf die weiteren klinischen und radiologischen Parameter eingegangen. 8

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Impressum Autor Prof. Dr. med. Tjalf Ziemssen Neurologische Universitätsklinik Klinikum Carl Gustav Carus Fetscherstraße 74, 01307 Dresden Redaktion Dr. Maren Klug KW medipoint, Bonn Satz Susanna Mokroß KW medipoint, Bonn Veranstalter CME medipoint, Neusäß Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.

Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur Epidemiologie der Multiplen Sklerose (MS) ist falsch? a) Die MS ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen. b) Sie manifestiert sich meist in einem Alter zwischen 25 und 40 Jahren. c) Männer sind etwa dreimal öfter betroffen als Frauen. d) Die MS verläuft meist schubförmig remittierend. e) Die Erkrankung führt bei vielen Patienten zu bleibender Behinderung und Frühverrentung. 2. Welche Aussage ist richtig? Die Anzahl der MS-Patienten beträgt in Deutschland derzeit etwa a) 50.000 b) 70.000 c) 90.000 d) 120.000 e) 200.000 3. Welche Aussage zum klinischen Bild und zum Krankheitsverlauf ist falsch? a) Die MS ist mit einer Demyelinisierung der Nerven und mit Axonschädigungen verbunden. b) Da die Erkrankung das gesamte ZNS betrifft, ist das klinische Bild sehr einheitlich. c) Erstes Anzeichen der MS ist häufig ein klinisch isoliertes Syndrom (KIS). d) Bei mehr als 80% der Patienten wird zu Beginn ein schubförmig remittierender Verlauf beobachtet. e) Bei mindestens 50% der Patienten geht eine unbehandelte MS nach etwa zehn Jahren in die sekundäre Progredienz über. 4. Welche Aussage zur Definition oder den Ursachen des Schubs ist richtig? a) Der Schub wird definiert als Auftreten neuer oder reaktivierter neurologischer Symptome, die länger als 72 Stunden andauern. b) Neue oder reaktivierte neurologische Symptome müssen nach einem Zeitraum von mindestens 20 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten. c) Die Schubsymptome sind durch Veränderungen der Körpertemperatur erklärbar. d) Die Anzahl der Schübe in einem bestimmten Zeitraum wird zur Beurteilung eines Behandlungserfolgs herangezogen. e) Die fluktuierende Krankheitsaktivität steht nicht mit der Immunaktivität in Zusammenhang. 5. Welche Aussage zur Krankheitsaktivität oder zur Schubrate ist falsch? a) In der Schubsymptomatik wird das neurologische Gesamtgeschehen deutlich. b) Der Schub ist eng mit dem Krankheitsverlauf und der Prognose verknüpft. c) Häufige Schübe und kurze Abstände zwischen zwei Schüben innerhalb der ersten zwei bis fünf Jahre prädiktieren einen frühzeitigen Eintritt schwerer Behinderungen. d) Mit der Schubprävention kann die Behinderungsprogression maßgeblich verlangsamt werden. e) Die Reduzierung der Schubrate wird in den meisten Studien als primärer Endpunkt definiert. 10