Thomas Efferth Molekulare Pharmakologie und Toxikologie Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften Mit 72 Abbildungen i! 4y Springer
Inhaltsverzeichnis 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie 1 1.1 Pharmakokinetik 1 1.1.1 Resorption 1 1.1.2 Distribution 4 1.1.3 Biotransformation 5 1.1.4 Eliminierung 7 1.2 Pharmakodynamik 7 1.3 Rezeptoren und Ionenkanäle 10 1.4 Signaltransduktion 13 1.5 Unerwünschte Wirkungen 15 1.6 Arzneimittel-Interaktionen 16 2 Molekulare Mechanismen der Pharmakokinetik 19 2.1 Einleitung 19 2.2 Phase I 20 2.2.1 Grundlagen 20 2.2.2 Cytochrom-P450-Monooxygenasen, Familie CYP1 21 2.2.3 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP2 '. 22 2.2.4 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP3 23 2.2.5 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP4 24 2.2.6 Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor 25 2.3 Phasen...28 2.3.1 Glutathion-5 1 -Transferasen 28 2.3.2 UDP-Glucuronyltransferasen 30 2.3.3 Sulfotransferasen 33 2.3.4 N-Acetyltransferasen 35 2.3.5 Catechol-O-Methyltransferase 36
VIII Inhaltsverzeichnis 2.4 Phase III 40 2.4.1 ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter 40 2.4.2 Organische Anionen-Transporter 45 2.4.3 Organische Kationen-Transporter 47 Wirkprinzipien klassischer Medikamente 51 3.1 Vegetatives Nervensystem 51 3.1.1 Neurotransmitter 51 3.1.2 Grundlagen 52 3.1.3 Sympathisches Nervensystem 54 3.1.4 Parasympathisches Nervensystem 56 3.2 Glatte Muskulatur 57 3.3 Motorisches System 59 3.4 Herz 61 3.5 Gehirn 62 3.6 Schmerztherapie 64 3.7 Hormone und Mediatorsubstanzen 66 3.8 Blut 71 3.9 Gastrointestinaltrakt 73 3.10 Niere 75 3.11 Infektionen 75 3.11.1 Antibakterielle Wirkstoffe 75 3.11.2 Antimykotische Wirkstoffe 78 3.11.3 Antimalaria-Wirkstoffe 78 3.11.4 Antivirale Wirkstoffe 79 3.12 Tumorerkrankungen 80 Entwicklung neuer Medikamente 85 4.1 Einleitung 85 4.2 Kombinatorische Chemie 86 4.3 Naturstoffe 88 4.4 Therapeutische Proteine und Peptide 89 4.5 Strategien der Chemogenomik 89 4.6 Pharmazeutische Technologie (Galenik) 94 4.7 Klinische Prüfung 98 / Molekulare zielgerichtete Therapieformen 101 5.1 Einleitung 101 5.2 Proteine als Zielmoleküle 102 5.2.1 Antikörpertherapie 102 5.2.2 Vakzine 112
Inhaltsverzeichnis IX UVt\ 5.3 RNA als Zielmolekül 117 5.3.1 att/wmse-oligodeoxynukleotide 117 5.3.2 Ribozyme 122 5.3.3 RNA-Interferenz 126 5.4 Gentherapie 131 5.4.1 Einleitung 131 5.4.2 Retrovirale Gentherapie 133 5.4.3 Adenovirale Gentherapie 136 5.4.4 Weitere virale Vektoren 138 5.4.5 Nicht-virale Gentherapie 141 5.5 Stammzeil-Therapie 144 5.5.1 Einleitung 144 5.5.2 Embryonale Stammzellen 144 5.5.3 Adulte Stammzellen 146 5.5.4 Anwendungsmöglichkeiten 147 Molekulare Toxikologie 153 6.1 Genotoxizität, Mutagenese und DNA-Reparatur 153 6.1.1 DNA-Schäden und DNA-Mutationen 153 6.1.2 Oxidativer und nitrosativer Stress 158 6.1.3 DNA-Reparatur : 161 6.1.4 Zellzyklus-Progression und-kontrolle 170 6.1.5 DNA-Schadenstoleranz 175 6.1.6 Erkennung von DNA-Schäden durch Chromatin-Proteine 178 6.1.7 Schädigung und Reparatur von RNA und Proteinen 180 6.2 Kanzerogenese :. 182 6.2.1 Mehrschritt-Kanzerogenese 183 6.2.2 Mutator-Phänotyp 187 6.2.3 Chromosomale Instabilität 189 6.2.4 Onkogene und Tumorsuppressor-Gene 194 6.2.5 Apoptose 199 6.2.6 Zelluläre Seneszenz 205 6.2.7 Chromosomen-Segregation und Aneuploidie 206 6.2.8 Invasion und Metastasierung. 208 6.2.9 Neoangiogenese 219 6.2.10 Epigenetik 223 6.2.11 Chemoprävention 226 6.3 Teratogenität 228 6.4 Reproduktive und endokrine Toxizität 230 ' '"6.5 Hepatotoxizität 233
X Inhaltsverzeichnis 6.6 Nephrotoxizität 235 6.7 Kardiotoxizität 238 6.7.1 Myokardiale Reaktionen auf toxischen Stress 238 6.7.2 Molekulare Mechanismen der Kardiotoxizität 240 6.7.3 Beispiele kardiotoxisch wirkender Substanzen 241 6.8 Neurotoxizität 242 6.8.1 Blut-Hirn-Schranke.' 242 6.8.2 Toxizität im zentralen Nervensystem 243 6.8.3 Molekulare Mechanismen der ZNS -Toxizität 244 6.8.4 Beispiele neurotoxischer ZNS-Gifte 245 6.8.5 Toxizität im peripheren Nervensystem 246 6.9 Hauttoxizität 247 6.10 Lungentoxizität 249 6.10.1 Anthropogene und biogene Schadstoffe in der Luft 249 6.10.2 Rauchen und Krebs 252 6.11 Knochenmark-Toxizität 253 6.12 Immuntoxizität 255 7 Prädiktive Pharmakologie und Toxikologie: Genetik, Genomik, Systembiologie 261 7.1 Pharmako-und Toxikogenetik 261 7.1.1 Grundlagen 261 7.1.2 Polymorphismen in Rezeptorgenen 264 7.1.3 Polymorphismen in Phase I-Enzymen 270 7.1.4 Polymorphismen in Phase-II-Enzymen 274 7.1.5 Polymorphismus in anderen Enzymen 276 7.1.6 Polymorphismen in Transportergenen 279 7.1.7 Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen 281 7.1.8 Perspektiven und klinische Entscheidungsfindung 283 7.2 Pharmako- und Toxikogenomik '. 285 7.2.1 Einleitung 285 7.2.2 Genomik : 285 7.2.3 Proteomik 288 7.2.4 Metabonomik 292 7.2.5 Bioinformatik 292 ' 7.3 "Systembiologie 294 Literatur 297 Sachverzeichnis 313