1 Aus der Reihe: Die Fälle des Dr. Omnipot Dieser Fall aufbereitet von Claudia Wolf (Medizinstudentin der Ruhr-Universität Bochum, 5. Semester) vom 07.01.2008 Fallvorstellung Eine Mutter kommt mit ihrem 3-jährigen Jungen auf dem Arm Ende November in die Kinderarztpraxis. Das Kind wirkt müde und sieht blass aus. Die Mutter berichtet, dass sie auf einen regelmäßigen Rhythmus der Essens- und Schlafenszeit besonderen Wert legt und obwohl ihr Sohn ausreichend Schlaf bekommt, ist er in den letzten 3-4 Wochen zunehmend müde und schwach. Der Junge ist immer besonders lebhaft gewesen und kletterte und turnte auf allem herum, jetzt klagt er über Schmerzen in den Beinen und will nicht mehr laufen. Beim baden des Kindes sind der Mutter Hämatome am Bein und Unterarm aufgefallen, sie kann sich allerdings nicht daran erinnern, dass ihr Sohn sich stark gestoßen hat. Seit einer Woche hat er starke Ohrenschmerzen und Fieber über 38 C, die 3 Jahre ältere Schwester hatte vor 10 Tagen einen schweren grippalen Infekt. Der Junge ist altersgerecht entwickelt und in einem guten Ernährungszustand, er wirkt allerdings sehr matt und die ersten Untersuchungen des Kinderarztes strapazieren ihn sehr. Untersuchungen: - Haut blass - petechiale Einblutungen an den Extremitäten - vereinzelt Hämatome am linken Unterarm und an beiden Beinen - Temperatur 38,5 C - Zervikal beidseits verbackene Lymphknotenpakete - Tonsillen gerötet und geschwollen - Mittelohr entzündet - Palpation der Milz 3 cm unterhalb des Rippenbogens - Palpation der Leber 4 cm unterhalb des Rippenbogens
2 Diagnostik: Kleines Blutbild. - Hb 7 g/dl ( normochrome Anämie ) ( 6 Monate bis 6 Jahre > 11,0 g/dl ) - Leukozyten 27000/µl ( 6000 17 000 µ/l / 2. 4. Jahr ) - Thrombozyten 18000/µl Serum: - LDH 650 U/L ( 150 300U/L / 2. 5.Jahr) - Harnsäure 8 mg/dl ( 1,9 5,9 mg/dl / Kinder ab Säuglingsalter ) - Kalium 5,5 mmol/l ( 3,5-5,1 mmol/l ) - Calcium 2,1mmol/l ( 2,2 2,6 mmol/l ) Sonographie: - Hepatosplenomegalie Differentialblutbild des peripheren Blutes: - 77 % Lymphoblasten Knochenmarks- und Liquorpunktion: - Knochenmarkausstrich zeigt eine Verdrängung der normalen Hämapotoese mit diffuser Infiltration von Lymphoblasten vom L1- Typ nach FAB Weitere Klassifizierung durch zytochemische, immunologische und zytogenetische Untersuchungen im Speziallabor. Diagnose: Common-ALL (ohne chromosomale Veränderungen und ohne Beteiligung der Meningen) Therapie: Nach Einteilung in die entsprechende Risikogruppe beginn der Induktions-, Konsolidierungs-, Reintensivierungs- und Erhaltungstherapie. Nach Beendigung der Induktionstherapie besteht eine komplette Erstremission. 6 Jahre nach Diagnose befindet sich der Junge weiterhin in kompletter, anhaltender Remission. Es bestehen keine Spätschäden. Der Junge kann als geheilt betrachtet werden.
3 Leukämien Historie: weißes Blut Unter diesem Titel veröffentlichte Virchow 1845 den Fallbericht eines Patienten, in dessen Blut das Verhältnis zwischen roten und weißen Blutkörperchen erheblich zu Gunsten der weißen Reihe verschoben war, ohne dass bei diesem Patienten eine schwere Infektion vorgelegen hätte. In einer späteren Monographie prägte Virchow den Begriff Leukämie für eine Gruppe von Erkrankungen, die mit Vermehrung der weißen Blutkörperchen ohne Entzündungszeichen einhergehen. Es wurde schnell klar, dass es sich nicht um eine homogene Krankheitsgruppe handelte, daher versuchten schon die frühen Pathologen weitere Klassifikation der Leukämie nach klinischen Verlauf, Milzbeteiligung und ähnlichen Kriterien einzuführen. Im Jahr 1870 erkannte Neumann das Knochenmark als Urprung der leukämischen Zellpopulation und 1889 prägte Ebstein den Begriff Akute Leukämie um damit solche Verläufe zu kennzeichnen, die rasch progredient und damit nicht behandelbar waren. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts entwickelte sich mit den Färbetechniken auch die heute übliche Einteilung der Leukämien in akute und chronische Formen sowie die Unterscheidung zwischen der myeloischen und lymphatischen Zelllinie. Akute Leukämien - akute myeloische Leukämien (AML) - akute lymphatische Leukämien (ALL) Chronische Leukämien - chronisch myeloische Leukämie (CML), als Sonderform der chronisch myeloproliferative Erkrankungen - (Polyzythämia vera, essentielle Thrombozythämie, Osteomyelofibrose, Osteomyelosklerose) - chronisch lymphatische Leukämie (CLL), als Sonderform der Non-Hodgkin- Lymphome (NHL) Die Inzidenz der Leukämien beträgt etwa 2-8/100 000 Einwohner im Jahr, zu 50 % auf die akuten und zu 50%auf die chronischen Leukämien (1,5 ALL/ 2,5 AML/ 3 CLL/ 1 CML / 100000 Einwohner/Jahr). Vor allem die chronischen Leukämien sind ganz überwiegend Erkrankungen des höheren Lebensalters, jedoch zeigt auch die akute myeloische Leukämie eine eindeutige zu den höheren Altersgruppen hin verschobene Verteilung. Bei der akuten lymphatischen Leukämie wird ein zweigipfeliger Verlauf mit hoher Inzidenz im Kindes- und Jugendalter und erneuter ansteigender Inzidenz im höheren Lebensalter beobachtet. Die Leukämien haben an den kindlichen Malignomen einen Anteil von 35-40% und sind damit die häufigsten malignen Erkrankungen im Kindesalter. Akute Leukämien Die akuten Leukämien stellen eine heterogene Gruppe neoplastischer Erkrankungen des hämatopetischen Systems dar. Sie entstehen durch neoplastischer Transformation und Proliferation hämatopoetischer Stammzellen oder früher Vorläuferzelle der Hämatopoese, die im Knochenmark akkumulieren (sog.unreifzellige Leukämie). Da die transformierten Zellen als pathologische Blasten nicht, wie bei der CML ausreifen, führt dies zu einer Beeinträchtigung der gesamten Hämapotoese mit den
4 Folgen Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie. Zudem verweilen die Blasten nicht im Knochenmark sondern führen zur Infiltration von Organen und den dadurch bedingten Beschwerden. Durch Schädigung des B-und T-Zellsystems der Lymphozytopoese ist die Infektanfälligkeit deutlich erhöht. Da sich die klinische Symptomatik akut entwickelt, spricht man von akuten Leukämien. Die Bezeichnung Leukämie ist nicht immer treffend, da bei bis zu 50% der Patienten aleukämische Verlaufsformen mit normalen oder erniedrigten Leukozytenwerten im peripheren Blut auftreten. Die Einteilung zwischen der akuten lymphatischen Leukämie und der akuten myeloischen Leukäie erfolgt heute nach morphologischen, zytochemischen, immunologischen, biochemischen und molekulargenetischen Kriterien. Akute lymphatische Leukämie Definition: Die akute lymphatische Leukämie ist eine neoplastische monoklonale Proliferation unreifer lymphatischer Zellen ( Lymphoblasten). Sie kann einen T-Zell-Phänotyp (oft mit Mediastinaltumor, vorwiegend im Kindesalter) oder einen B-Zell-Phänotyp aufweisen. Epidemiologie: Die akute lymphatische Leukämie (ALL), ist mit einem Anteil von etwa 80 % die häufigste Form der Leukämie bei Kindern und Jugendlichen und macht fast ein Drittel aller Krebserkrankungen in dieser Altersgruppe aus. Pro Jahr erkranken in Deutschland nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters in Mainz etwa 500 Kinder und Jugendliche zwischen 0 und 14 Jahren neu an einer akuten lymphoblastischen Leukämie. Die Gesamtzahl der Patienten (bis zum vollendeten 18. Lebensjahr) liegt bei jährlich 550 bis 600. Die ALL kann in jedem Alter auftreten, also auch bei Erwachsenen. Am häufigsten betroffen sind jedoch Kinder zwischen dem ersten und fünften Lebensjahr. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen. Bei Erwachsenen wird die ALL mit zunehmendem Alter immer seltener, bei über 50jährigen Personen beträgt der Anteil der ALL an den akuten Leukämien weniger als 5%. Männer sind von den akuten Leukämien etwas häufiger betroffen als Frauen. Ätiologie und Pathophysiologie: Die Ursache der Leukämie lässt sich im Einzelfall meist nicht eruieren, einzelne prädisponierende Faktoren sind jedoch bekannt: - Genetische Faktoren: Down-Syndrom, Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie, Erkrankung bei eineiigen Zwillingen. - Knochenmarschädigung durch Giftstoffe: Benzol und Derivate, alkylierende Chemotherapeutika(z.B. Cyclophosphamid). - Ionisierende Strahlung (z.b. Atombombenexplosion von Hiroshima und Nagasaki) - Vorerkrankungen: myelodysplastisches Syndrom, Polycythaemia vera, multiples Myelom, Morbus Hodgkin (nach zweitem u. fünften Jahr nach Therapie, sog. Sekundärneoplasien), Retroviren (z.b. HTLV-1 verursachen die T-ALL, die in Südjapan und der Karibik endemisch vorkommt).
5 Zusammenfassend kann man sagen, dass Leukämien durch Veränderung im Erbgut der hämatopoetischen Zellen ausgelöst werden. Das Zusammenwirken verschiedener Risikofaktoren führen über mehrere Zwischenschritte zu einem Defekt im Zusammenspiel von Onkogenen und Antionkogenen, der schließlich das ungehemmte Wachstum des genetisch veränderten Zellklons auslöst und zur Suppression der physiologischen Hämatopoese führt. Klinik: Die klinischen Beschwerden von Patienten mit akuten Leukämien entstehen im Gegensatz zu chronischen Leukämien akut, innerhalb weniger Wochen. - Allgemeinsymptome: Abgeschlagenheit, Fieber, Nachtschweiß - Symptome infolge der hämatopoetischen Insuffizienz: - Blässe, Apathie, Dyspnoe als Folge der Anämie - schwere bakterielle u. virale Infektionen( bes. Haut- u. Schleimhäute ) infolge der Granulozytopenie, die sich rasch in ein septisches Bild mit hohem Fieber und Kreislaufversagen entwickeln - Hämatome und verstärkte Blutungsneigung aufgrund der Thrombozytopenie: Nasen-, Zahnfleisch-, Magen-, Darm-, oder urogenitale Blutungen - Symptome infolge der Organinfiltrationen: - Lymphknoten- und Milzschwellung( Hepatosplenomegalie häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen, Hodenschwellung - Dyspnoe durch Kompression der Trachea (Thymus/mediastinalerLymphknotenbefall) - Starke Knochenschmerzen - Sehstörungen, Krampfanfälle und Hirndruckzeichen bei ZNS-Infiltration Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Hirnnervenausfälle ( Meningeosis leucaemica) Der Verdacht auf eine Leukämie ergibt sich aus der Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), kann sich aber auch als Zufallsbefund aus dem Blut des peripheren Blutes, das sehr häufig im Rahmen von Laboruntersuchungen mitangefordert wird, ergeben. Zum weiteren Vorgehen empfiehlt sich ein Stufenschema; dabei wird eine Vielzahl von Techniken benötigt bis eine definitive Diagnose vorliegt, die für die richtige prognostische Einschätzung und die adäquate Therapieentscheidung unverzichtbar sind.
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7 Labor Gesamtes Blutbild inkl. Differentialblutbild, Nierenfunktionswerte und Leberenzyme, Bilirubin, CHE; Harnsäure; LDH; Gerinnung; Infektionsstatus (Bakteriologie, Mykologie, Virologie); Blutgruppe; ggf. HLA-Typisierung. Peripheres Blutbild: Die Leukozytenzahl ist kein verlässlicher Ausschlußparameter für Leukämien, da diese leukämisch(> 100 000/µl),40% aller Fälle subleukämisch (>10000-50000/µl) oder auch aleukämisch (<10000 Leukozyten/µl) verlaufen können. In diesem Sinn gelten als potenziell leukämieverdächtig folgende Werte: Blutbild normal leukämieverdächtig Leukozytenzahl 4.000-11.000 > 20.000, < 3.000 (MDS), nur bedingt geeignet Erythrozyten 4-6 Mio/µl Hämoglobin 12-18 g/dl < 9, in Kombination mit Thrombopenie MCV (Mittl. korpusk. Ery- Volumen) 80-100 fl Thrombozytenzahl 150.000-400.000 < 100.000, >600.000 Differentialblutbild normal (> 5.Lj) leukämieverdächtig Lymphozyten 1.200-3.500 > 5.000/µl Monozyten 100-800 > 1.500/µl Neutrophile Granulozyten 2.000-8.500 > 30.000/µl (inkl. patholog. Linksverschiebung) Eosinophile Granulozyten 100-500 Basophile Granulozyten 0-150, < 2% > 3% cave CML - Wenn Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten zahlenmäßig normal sind, so schließt dies eine Leukämie mit 95 %iger Sicherheit aus. Die Indikation zur Knochenmarkspunktion ist gegeben, wenn das Blutbild die hämatologische Fragestellung zum Patienten nicht ausreichen beantworten kann. - Durch die Panoptische Färbung nach Pappenheim (May-Grünwald-Giemsa, MGG, Europa) oder Wright (Giemsa, USA) werden reaktive Zellen von Blasten einer akuten Leukämie oder eines NHL unterschieden. Im Knochenmarkausstrich findet eine diffuse Infiltration durch leukämische Blasten mit verdrängung der normalen Hämapotoese, das Zellbild ist monomorph. Bei den akuten Leukämien beträgt der Anteil der Blasten an der Gesamtzellzahl im
8 Knochenmark >25%, Zwischenstufen der Myeolopose fehlen (Hiatus leucaemicus). - Klassifikation der akuten Leukämie ist von therapeutischer und prognostischer Bedeutung, aufgrund der Morphologie allein kann man ALL und AML nicht immer unterscheiden, dies erfordert zusätzliche histochemische, immunologische und zytogenetische Untersuchungen. Zytochemie Das zytochemische Verhalten der Blasten spielt für die FAB-Klassifikation (French- American-British-Group) der AML und ALL eine wichtige Rolle (s.seite12) - Das Vorhandensein der Myeloperoxidase ist für die AML charakteristisch - Auer-Stäbchen (rote, intrazytoplasmatische Körperchen) finden sich ausschließlich bei der AML - Die Blasten der AML, FAB- Typ M4 und M5 reagieren mit Monoesterasen. - Grobschollige Formen der ALL sind alle PAS positiv. - Die alkalische Phosphatase in Neutrophilen, oft als alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) bezeichnet, hilft bei der Abgrenzung der CML (ALP vermindert) von myeloproliferativen Syndromen oder reaktiven Veränderungen (ALP erhöht). - Die Tartrat-hemmbare saure Phosphatase ist ein Charakteristikum der Haarzell-Leukämie, die jedoch besser immunologisch charakterisiert wird. Myeloperoxidase Auer Stäbchen AML (M1, M2, M3, M4, M5) AML Monozytenesterase AML (M4, M5) PAS (Periodic acid Schiff)-Reaktion Saure Phosphatase (Tartrathemmung) ALL, AML (M6) Haarzell-Leukämie
9 Die FAB-Klassifikation unterscheidet mittels morphologischer Kriterien drei Typen der ALL: Tabelle 4. Häufigkeit der zytomorphologischen Befunde nach FAB-Klassifikation bei Kindern mit ALL Zytomorphologische FAB-Klasse FAB L1 FAB L2 FAB L3 Charakteristika Kleine Zellen vorwiegend mit einheitlicher Größe, gleichförmiges Chromatin, Zellkern nicht sichtbar oder klein, regelmäßig vorfindbare Nucleoli, sehr wenig Zytoplasma, leichte bis mäßige Basophilie, unterschiedliches Ausmaß von Vakuolen im Zytoplasma Große Zellen mit unterschiedliche Größe, ungleichförmiges Chromatin, Zellkern mit unregelmäßigen Spalten und Kerben, einer oder mehrere oftmals große Nucleoli, variable Größe des Zytoplasmas, mäßige bis oft starke Basophilie, unterschiedliches Maß an Vakuolen im Zytoplasma Große Zellen mit einheitlicher Größe, gleichförmig fein gesprenkeltes Chromatin, ovaler bis runder Zellkern, hervorstechende Nucleoli (auch mehrere), viel Zytoplasma, sehr starke Basophilie, oft hervorstechende Vakuolen im Zytoplasma Burkitt-Typ Patienten (%) 84 % 15 % 1 % Die reifzellige B-ALL ist eine Sonderform der ALL und kann als die leukämische Manifestation des Burkitt-Lymphom betrachtet werden (d. h. ein Burkitt-Lymphom mit >20 % oder >25 % Knochenmarkbefall) und wird wie dieses behandelt. 4. Immunzytologie
10 Immunphänotypisierung ( Methode:FAC-Fluorescence Activated Cell Sorter) haben zu einer weiteren Subklassifizierung der ALL geführt. Immunologische Klassifikation acuter lymphatischer Leukämie EGIL-Klassifikation (EGIL = European Group for the Immunological Characterization of Leukemias) B-Linien-ALL T-Linien-ALL pro- B/präprä-All common prä-b reife pro-t prä-t kortikale (thymische) reife B-Zell-Antigene CD19 + + + + - - - - cycd22 + + + + - - - - CD79alpha + + + + - - - - cyigm - - + - - - - - mig - - - + - - - - T-Zell-Antigene cycd3 - - - - + + +/- - CD7 - - - - + + + + CD2 - - - - - + + + CD1a - - - - - - + - mcd3 - - - - - - +/- + Vorläuferzell-Antigene TdT + + + - + + + +/- HLA-DR + + + + +/- - - - CD10 - + +/- +/- +/- +/- +/- - B-Linien-All Häufigkeit( %) Kinder Häufigkeit (%) Erwachsene -pro-b-all 11 -common-all 65 52 -prä-b-all 15 9 -B-All 3 3 T-Linien-All -prä-t-all 1 6 -T-All 11 18
11 Hybride ALL Hybride akute Leukämien, die sowohl Eigenschaften der T-Reihe als auch der neutrophilen Reihe aufweisen, sind sehr selten. Ihr Anteil liegt bei 1-2% der T- Reihen-ALLs. Über 90% der Zellen sind positiv für zytoplasmatisches CD3, CD5, CD2, CD7, TDT. Der Immun-Phänotyp entspricht somit einer Prä-T-ALL. Zusätzlich zeigt die Zytochemie, dass ein hoher Anteil der Blasten Peroxidase-positiv sind. Dies ist ebenfalls ein stechendes Merkmal. Hybride ALL, große sehr unreife Blasten. Man findet viele POX-positive Blasten. Ph1-positive ALL - Fast ausnahmslos c-all oder Prä-B-ALL. - Sehr schlechte Prognose. - Meist morphologisch unauffälliges ALL-Bild. - Bei etwa 25% findet man morphologisch Hinweise auf eine Beteiligung der neutrophilen Reihe: Dysplasiezeichen, Peroxidase-positive Blasten. Hier ein pathologisch zu grob granulierter Promyelozyt. Ein sehr grob granulierter Metamyelozyt mit zu großem Kern.ALL mit konfluierenden Vakuolen Bei der ALL mit konfluierenden Vakuolen handelt es sich fast immer um ein ALL der B-Reihe (c-all oder prä-b-all). In besonders stark ausgeprägten Fällen kann man die einzelnen Vakuolen nicht mehr erkennen. Die Zelle sieht dann aus, als habe das Zytoplasma sich aufgelöst oder als habe sich die Zellwand vom Kern abgehoben.. B-ALL (PAS-Färbung)
12 Zytogenetik/Molekulargenetik Die Leukämien zeigen z.t. recht spezifische chromosomale Abberationen, die mit Diagnose und Prognose verknüpft sind. Bekanntestes Beispiel ist das Philadelphia- Chromosom, welches durch eine Translokation (t 9;22) entsteht. Molekular kommt es zum bcr-abl Fusionsgen (bcr=breakpoint cluster region, abl=abelson leukemia oncogen), welches zur ungehemmten Proliferation der Vorläuferzelle führt. Die Translokation ist typisch für die CML (>95%) kommt aber auch bei der B-ALL vor und ist dort mit einer sehr ungünstigen Prognose verbunden (risikoadaptierte Therapie). Krankheitsstadium: ED Chromosomenbandenanalyse Untersuchungsmaterial: Knochenmark Normaldiploid: Nein Aberrant: Ja Karyotyp 1 / ISCN: 46,XY,der(19)t(1;19)(q23;p13) [21] Aberrationsgrad Ploidie: 0 Aberrationsgrad numerisch: Aberrationsgrad balanciert: Aberrationsgrad unbalanciert: Aberrationsgrad unklar: 0 Aberrationsgrad Summe: Befundung: Metaphasen-FISH Keine Angaben / nicht durchgeführt Interphasen-FISH Keine Angaben / nicht durchgeführt Reverse-FISH Keine Angaben / nicht durchgeführt 0 0 1 1 prä-b-all Erstdiagnose: Derivatives Chromosom 19 nach unbalanzierter Translokation (1;19) bei Zugewinn von Teilen des langen Armes von Chromosom 1 (q23-q44) und gleichzeitigem Verlust von Teilen des kurzen Armes von Chromosom 19 (p13). In der Regel Umlagerung von PBX1 (1q23) und E2A (19p13).
13 Derivatives Chromosom 19 nach unbalanzierter Translokation (1;19) bei Zugewinn von Teilen des langen Armes von Chromosom 1 (q23-q44) und gleichzeitigem Verlust von Teilen des kurzen Armes von Chromosom 19 (p13). In der Regel Umlagerung von PBX1 (1q23) und E2A (19p13). Entnahmeort: Knochenmark Translokation bei All des Erwachsenen mit schlechter Prognose sind: t(9;22),t(4;11),t(8;14),t(2;),t(8;22) Die Translokation t(12;21) ist die häufigste genetische Aberration bei Kindern B-All (30% aller Fälle) und ist mit einer guten Prognose korreliert. Die Translokation t(1;19) findet sich bei 30% der kindlichen prä- B-All und weist eine schlechtes Ansprechen konventioneller Chemotherapie hin. Grundsätzlich ist zu sagen, dass sich die ALL des Kindes- oder Säuglingsalters, was die genetischen Grundlagen angeht, zum Teil erheblich von der ALL des Erwachsenenalters unterscheidet. Apparative Untersuchungen Sonographie: Abdomen, Mediastinum, Organomegalie, Niereninfiltrate, Darminfiltrate, Thymus- und Hodenbefall - Röntgen:Thorax in 2 Ebenen, - EKG, - Echokardiographie; - EEG. - kranielles MRT (oder CCT wenn MRT nicht verfügbar): Ausschluß einer cerebralen Blutung und von leukämischen Infiltraten; - CT/MRT Thorax und Abdomen bei Verdacht auf Organinfiltrate/Raumforderungen: nur erforderlich, wenn Sonographie bzw. Rö- Thorax keine Aussage erlaubt
14 Stratifikation in Risikogruppen Die Stratifizierung der Therapie erfolgt anhand einer Kombination prognostischer Faktoren, die bei Diagnose erfasst werden. International werden neben seltenen molekulargenetischen Veränderungen vor allem die Leukozytenzahl, das Alter und das Ansprechen auf die Therapie, daneben von einigen Gruppen der Immunphänotyp und die Ploidie als wichtigste Risikofaktoren angesehen. Faktor Günstige Prognose Ungünstige Prognose Leukozyten <20.000/µl >100.000/µl Alter 1-5 (9) J. <1 J., 10 (> 14) J. Ansprechen nach 7 Tagen Prednison Vortherapie (plus ith MTX) Ansprechen auf initiale M1-Mark* Induktionstherapie (Dauer: 4-5 Wochen) Nachweis von MRD Negativ nach 5 Wochen <1000 Blasten/µl 1000 Blasten/µl Chromosomenzahl >50 <46 DNA-Index 1.16 <1.0 Translokationen/ Fusionsgene Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach 5 Jahren M2-, M3-Mark* (i.e. NR Tag33) Positiv ( 10-³) nach 12 Wochen t(12;21) / TEL-AML1 t(9;22)/ BCR- ABL;t(4;11)/ MLL-AF4 0,80 abhängig von Konstellation zw. 0,10-0,60 *M1-Mark: <5% Blasten ; M2-Mark: 5% - <25% Blasten ; M3-Mark: 25% Blasten im KM.
15 Therapie Die Behandlung der ALL erfolgt im Rahmen komplexer, über lange Zeit dauernde Kombinationstherapien. Ziel der Therapie ist es, die leukämischen Blastenpopulation im Knochenmark und in den anderen Organen zu zerstören und eine Repopulation des Knochenmarks zu erreichen Die Therapie der ALL richtet sich nach den Risikogruppen und soll immer in Therapieoptimierungsstudien erfolgen. Induktionstherapie: Rasche, möglichst vollständige Reduktion der leukämischen Blastenpopulation. Phase 1: Prednison + L-Asparaginase + Vincristin + Daunorubicin ( 1-4 Woche ) Phase 2: Cyclophosphamid + Cytarabin + Mercaptopurin + Metholtrexat ( 5 9 Woche ) Konsolidierungstherapie: Weitere Reduktion der mit den üblichen diagnostischen Maßnahmen (Differentialblutbild, Knochenmarkspunktion) nicht mehr nachweisbaren, jedoch noch vorhandenen leukämischen Zellen. Hochdosis Cytarabin + Methotrexat + Asparaginase (13 -!6 Woche ) Reinduktionstherapie: Erneute hochdosierte kombinierte Chenmotherapie, Prednison + Asparaginase + Vincristin + Cyclophosphamid + Cytarabin + Thioguanin ( 21 27 ) Erhaltungstherapie: Fortführung einer milderen Chemotherapie Methotrexat + Mercaptopurin ( 50 Wochen bis 30. Monat ) Stammzelltransplantation Eine Knochenmarkstransplantation ist in erster Remission nur bei Hochrisikopatienten induziert. Bei frühen, d.h. während der Chemotherapie oder bis zu 6 Monaten nach deren Beendigung auftretenden Rezidiven muss eine Knochenmarkstransplantation durchgeführt werden, da sie kurativ sein kann. Niedrigrisikopatienten mit ALL haben eine 70-80 %ige ( Kinder) oder 30-40%ige (Erwachsene) Chance, allein durch Chemotherapie geheilt zu werden. Prognose Ohne Therapie sterben die meisten Patienten innerhalb von 3 Monaten an Blutungen oder Infektionen. Die Prognose hängt sehr davon ab, welcher Subtyp der All vorliegt. Patienten mit T- All oder reifer B-All wird mit intensiver Chemotherapie in etwa 50% der Fälle ein krankheitsfreies Langzeit-Überleben erreicht, während Patienten mit Philadelphia- Chromosom-positiver ALL eine sehr schlechte Prognose haben (<10%).Erwachsene Patienten mit ALL besitzen mit einer Heilungschance zwischen 30-40% eine deutlich schlechtere Prognose als Kinder. Die Rate kompletter Remission liegt bei Kindern über 95%, die Überlebensrate nach 5 Jahren bei fast 80%. Bei schlechtem Ansprechen auf Kortison und Vorliegen bestimmter Translokationen ist die Prognose trotz intensiver Therapie schlechter.
16 FAB- Subtyp Bezeichnung M0 ANHANG FAB-Klassifikation akuter myeloischer Leukämien Akute myeloische Leukämie mit minimaler Differenzierung M1 Akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung - Typische Zytogenetische Aberrationen M2 Akute myeloische Leukämie mit Ausreifung t(8;21) (in ca. 20%) M2 baso Akute Basophilen-Leukämie - t(6;9) M3 Akute Promyelozyten-Leukämie t(15;17), selten t(5;17), t(11;17) M3v Akute Promyelozyten-Leukämie, mikrogranuläre Form t(15;17) M4 Akute myelomonozytäre Leukämie - M4 Eo Akute myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilie M5a Akute Monoblasten-Leukämie - M5b Akute Monozyten-Leukämie - M6 Akute Erythroleukämie - M7 Akute Megakaryoblasten-Leukämie - inv(16) FAB-Klassifikation akuter lymphatischer Leukämien FAB- Subtyp Bezeichnung L1 L2 L3 akute Lymphoblastenleukämie mit kleinen Zellen akute Lymphoblastenleukämie mit mittelgroßen Zellen akute Lymphoblastenleukämie mit großen Zellen Typische Zytogenetische Aberrationen - - t(8;14), seltener t(2;8), t(8;22)
17 FAB-Klassifikation myelodysplastischer Syndrome FAB-Subtyp RA (refraktäre Anämie) RARS (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten) RAEB (refraktäre Anämie mit Exzess an Blasten) CMML (Chronische myelomonozytäre Leukämie) RAEB-T (RAEB in Transformation) Eigenschaften des Knochenmarks Eigenschaften des Blutes <5% Blasten 1% Blasten <5% Blasten >15% Ringsideroblasten 1% Blasten 5-20% Blasten <5% Blasten <20% Blasten vermehrt Promonozyten 21-30% Blasten Auerstäbchen >1x10 9 /l Monozyten <5% Blasten >5% Blasten Anmerkung Frühes Stadium des MDS. Im Knochenmark ist der Anteil unreifer Zellen, sog. Blasten, nicht erhöht und liegt unter 5% aller kernhaltiger Zellen. RA mit Blastenvermehrung (5-20% myeloisch differenzierte Blasten). Wird in RAEB-1 (5-9%Blasten) und RAEB-2 (10-19% Blasten) unterteilt. Vorstufe zur akuten myeloischen Leukämie.