Was ist eine gute Studie?

Was ist eine gute Studie? Roswitha Bussar-Maatz Koordinierungszentrum für Klinische Studien Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 1 Haben Sie eine Meinung zu Klinischen Studien?? Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 2 1

Was ist eine klinische Studie? Eine wissenschaftliche Untersuchung an freiwilligen Probanden/Patienten unter vorher genau festgelegten und streng kontrollierten Bedingungen Wissenschaftler Aufklärung / Einwilligung Prüfplan Überwachung Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 3 Experimente im Dritten Reich Unterdruck- und Unterkühlung Trinkbarmachung von Meerwasser Typhus und Hepatitis A Forschung Sulfonamid-, Knochentransplantations- und Phlegmoneversuche.. Nürnberger Kodex, Deklaration von Helsinki Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 4 2

Nürnberger Kodex von 1948/49 1. Erwartung nützlicher Ergebnisse 2. Nutzen-Risiko-Abwägung 3. vorhergehende Tierversuche 4. Verbot von Experimenten, die zum Tode oder zu dauerhaften Schäden führen können (außer bei ärztlichen Selbstversuchen) 5. Vermeidung unnötiger physischer oder psychischer Belastungen 6. Vorbereitung von Maßnahmen, um Schäden vom Probanden abzuwenden Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 5 Nürnberger Kodex von 1948/49 7. immer freiwilliges Einverständnis, das während des Versuchs entzogen werden kann 8. Recht des Probanden, den Versuch abzubrechen 9. Durchführung durch wissenschaftlich qualifiziertes Personal 10. ständige Anwesenheit eines Wissenschaftlers, der ggf. das Experiment abbricht US Government Printing Office, 1949 Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 6 3

Deklaration von Helsinki Weltärztebund Ursprungsfassung: Juni 1964 18. Treffen des Weltärztebundes. Oktober 1996-48. Generalversammlung in Somerset West, Republik Südafrika Oktober 2000-52. Generalversammlung in Edinburgh, Schottland Klarstellung ("Note of Clarification") zu der Verwendung von placebokontrollierten Versuchen (Paragraph 29) - Oktober 2002 in Washington Klarstellung ("Note of Clarification") zu Paragraph 30-2004 in Tokyo: nach Ende der Studie soll der Patient Zugang zu den sich als am wirksamsten erwiesenen prophylaktischen, diagnostischen und therapeutischen Verfahren erhalten Oktober 2008 59. Generalversammlung in Seoul, Südkorea Lt. 2005/28/EG: für AM-Studien gilt die Fassung von 1996 Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 7 Muster-Berufsordnung für Ärzte 15 Forschung 1. Ärzte müssen sich vor der Durchführung biomedizinischer Forschung am Menschen durch eine bei der Ärztekammer oder bei einer Medizinischen Fakultät gebildeten Ethik-Kommission über die mit ihrem Vorhaben verbundenen berufsethischen und berufsrechtlichen Fragen beraten lassen. Dasselbe gilt vor der Durchführung gesetzlich zugelassener Forschung mit vitalen menschlichen Gameten und lebendem embryonalen Gewebe. 2. Schweigepflicht 3. Publikationen 4. Ärztinnen und Ärzte beachten. die Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes. Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 8 4

Contergan Thalidomid 1956 - Zulassung von Contergan als Schlafmittel und Antiemetikum, nach üblichen Toxizitätstests an Tieren ohne Nebenwirkungen 1958/1959 - erste Hinweise auf Polyneuritis weitere Prüfung vor Zulassung in den USA 1959-61 Hinweise auf Missbildungen: UK 400-500 Fälle - weltweit ca. 10.000? 1961 Mai - Rezeptpflicht 1961 November - Medikament wird vom Markt genommen Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 9 Das deutsche Arzneimittelgesetz - AMG Bis 1961 keine umfassende gesetzliche Regelung. 1961 Arzneimittelgesetz Vereinheitlicht, regelt Herstellung und Zulassung, verpflichtet zur Kennzeichnung (Verfallsdatum etc.), Neufassung des AMG, 1976 - seit 1.1.1978 in Kraft Forderung nach Qualitätsüberprüfung und Wirksamkeitsnachweisen, Haftungsanspruch für Arzneimittelgeschädigte. 2004: 12. Novelle des AMG Verpflichtung auf ICH-GCP für alle interventionellen Studien mit AM Seitdem weitere kleinere Novellierungen des AMG, zuletzt 17.7.09 Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 10 5

Arzneimittelgesetz Sechster Abschnitt (von 18) Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung 40 Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung 41 Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung: Notfallsituation Minderjährige Nicht Einwilligungsfähige Erwachsene 42 Verfahren bei der Ethik-Kommission, Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 11 I nternational C onference on H armonisation of G ood C linical P ractice http://www.ich.org Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 12 6

E 6 - ICH-GCP Definitionen und Grundsätze Qualifikation, Verantwortlichkeiten und Aufgaben der beteiligten Personen und der unabhängigen Ethikkommissionen Prüfplan und Prüferinformation Essentielle Dokumente Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 13 Regularien - national Deklaration von Helsinki 1996 / 2000 Berufsordnung für Ärzte Datenschutzgesetze (Bundes- und Länder-) Strahlenschutz-/Röntgenverordnungen AMG ( 4, 40-42, 67, 95-97) MPG ( 20-23) ICH-GCP GCP-Verordnung DIN EN ISO 14155-1 und -2 AMWHV (seit 11/2006) Herstellung, Freigabe und Einfuhr der Prüfpräparate/Placebos 3. Bekanntmachung des BfArM und PEI Unterlagen zum Prüfpräparat und Placebo = Inhalte der IB Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 14 7

Regularien - international Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rats Richtlinie 2005/28/EG der Kommission ICH Topic E 6, Note for Guidance on Good Clinical Practice (ICH-GCP) - Kapitel 5 Weitere ICH-Guidelines und EG-Guidances z.b. The rules governing medicinal products in the European Union Volume 9 Pharmacovigilance Annex 13, GMP-Leitfaden FDA 21 CFR - Part 11. Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 15 Ziele klinischer Studien Entwicklung neuer Arzneimittel / MP Verbesserung der medizinischen Versorgung diagnostische Methoden Behandlungsmethoden Ermittlung von Risikofaktoren Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 16 8

Arzneimittelentwicklung Bevor ein neues Arzneimittel in den Verkehr gebracht und allgemein angewendet werden darf, muss es einen langen Entwicklungsprozeß durchlaufen, der vom Arzneimittelgesetz vorgeschrieben ist (seit 1978) Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 17 Entwicklung eines neuen Arzneimittels K l i n i s c h e P r ü f u n g Zulassung Präklinik Phase I Phase II Phase III Verträglichkeit Wirksamkeit Vergleich mit Standard/Plazebo Entwicklungszeit ca. 6-12 Jahre Kosten ~ 800 1.240 Millionen US $ Nur 1 von 10.000 Substanzen erreicht den Markt Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 18 9

Unerwünschte Ereignisse (UE) Adverse Event (AE): alle von der Norm abweichenden Beobachtungen klinische Relevanz beurteilt Prüfarzt Dokumentation im CRF (definiert im Protokoll) Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 19 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Serious Adverse Event (SAE) zum Tode führend unmittelbar lebensbedrohlich dauerhafte oder wesentliche Behinderung zum stationären Aufenthalt führend oder diesen verlängernd eine kindliche Missbildung darstellend Meldung innerhalb von 24 Stunden an Sponsor Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 20 10

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Zulassung Zwischen 1975 und 1999 wurde 548 neue Arzneimittel von der FDA zugelassen (Daten von durchschnittlich 1500 Patienten / Zulassung) davon wurden 10,2% wegen ADRs vom Markt genommen (Lasser et al. 2002) Fazit: Die Sicherheit eines Arzneimittels kann erst mehrere Jahre nach der Zulassung endgültig beurteilt werden. Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 21 Entwicklung eines neuen Arzneimittels K l i n i s c h e P r ü f u n g Zulassung Präklinik Phase I Phase II Phase III Phase IV Verträglichkeit Wirksamkeit Vergleich mit Standard/Plazebo Breite Anwendung Entwicklungszeit ca. 6-12 Jahre Kosten ~ 800 1.240 Millionen US $ Nur 1 von 10.000 Substanzen erreicht den Markt AWB Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 22 11

Die Haupt-Akteure der klinischen Studie Sponsor Studienzentrale Unternehmen/Hersteller Klinik / Arzt Prüfer - Prüfzentrum Klinik / Arzt Niedergelassene Ärzte Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 23 Der Studienprozess Planung - Genehmigungen - Aufbau Logistik - Initiierung Rekrutierung Studientherapie/ -diagnostik Patienten- Follow-up Auswertung - Abschlussbericht Publikation - Archivierung Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 24 12

Der Hauptverantwortliche Der Sponsor: Natürliche (Person) oder juristische Person (Unternehmen, Institution), die die Verantwortung für die Planung, Organisation, Initiierung, Auswertung und Finanzierung einer klinischen Prüfung trägt Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 25 Von der Idee zum Studienprotokoll Wissenschaftliche Begründung Fragestellung, Zielkriterien Ein- und Ausschlusskriterien Studiendesign, Fallzahlplanung Auswertung/Statistik Behandlungsplan Patientenaufklärung und -einwilligung Qualitätsmanagement Dokumentationsbögen/CRF Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 26 13

Vom Studienprotokoll (Prüfplan) zum Studienbeginn Finanzierung sichern Auswahl und Gewinnung der Prüfzentren Versicherung für Studienpatienten abschließen Prüfung durch Ethikkommission Genehmigungsantrag bei den Behörden (BfArM/PEI, Länderbehörden) Aufbau der Logistik Meldung in öff. Studienregister Initiales Studientreffen/Initiierungsbesuch Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 27 Behördengang AMG mit 15 Prüfzentren Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 28 14

Beteiligte Institutionen Ethikkommission Medizinische Fachgesellschaften Versicherung BfS Zulassungsbehörden Auditor Monitor Sponsor Studienzentrale Statistiker Kontrollbehörde des Landes - Inspektor - Klinik 1 Klinik 2 Klinik 3 Patient Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 29 Die Haupt-Akteure der klinischen Studie Sponsor Studienzentrale Unternehmen/Hersteller Klinik / Arzt Prüfer - Prüfzentrum Klinik / Arzt Niedergelassene Ärzte Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 30 15

Voraussetzungen im Prüfzentrum (ICH-GCP) Qualifikation Medizinische Erfahrung Erfahrung mit Studien Kenntnis der bisherigen Ergebnisse des Prüfprodukts Kenntnis der Regularien Ressourcen Personal, Zeit, Patienten/Probanden Ethikvotum / Behördengenehmigung Anzeige der Prüfung bei Überwachungsbehörde Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 31 Der Studienablauf im Prüfzentrum Patientenrekrutierung, Registrierung, Randomisation Behandlung entsprechend dem Prüfplan Buchhaltung Prüfmedikation (Drug accountability) Dokumentation der geforderten Daten Dokumentation/Meldung unerwünschter Ereignisse Zulassung Qualitätskontrolle (Monitoring/Audit) Archivierung Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 32 16

Organisation im Prüfzentrum - Kommunikation Andere Ärzte Pflegepersonal Transportdienste Studienpatient Funktionsabteilungen Prüfarzt Studienassistent Apotheke Labor Monitor Akten-Archiv Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 33 Woran erkennen Sie eine gute klinische Studie? Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 34 17

Patienten- / Probandensuche wo und wie zu finden? Zeitungsanzeige Auslegen von Informationsmaterial Poliklinik Internet Aushänge Notaufnahme Fernsehen Station Überweisung durch andere Ärzte Vorträge Mundpropaganda Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 35 Rekrutierung im Internet Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 36 18

Vergütung Probanden Gesunde Honorarzahlung möglich Aufwandsentschädigung! Patienten Erkrankte kein Anspruch auf Honorierung Fahrtkostenerstattung und Aufwandsentschädigung für zusätzliche Visiten möglich Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 37 Rekrutierung durch Zeitungsinserat Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 38 19

Aufklärungsgespräch Ruhige, angenehme Atmosphäre Schriftliche Patienteninformation Vor- und Nachteile jeder Therapiestrategie erklären Allgemein verständliche Sprache verwenden Dem Patienten zuhören und seine individuellen Bedenken und Ängste identifizieren und ernst nehmen. Zeit lassen zum Überlegen und ggf. ein weiteres Gespräch anbieten. Ansprechpartner für die Studie nennen. Einwilligung vor Beginn der Studie. Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 39 Aufklärung - Inhalte Name und Sitz der Verantwortlichen Studientitel Freiwilligkeit der Teilnahme und der Beendigung Zweck und Ziel(e), Vor- und Nachteile der geplanten Studienmaßnahmen (Risiken/Nutzen) ggf. Behandlungs-/Diagnostikalternativen wesentliche Ein- und Ausschlusskriterien der Studie Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 40 20

Aufklärung - Inhalte Ablauf und Dauer der Teilnahme und die geplanten Maßnahmen, Pflichten des Teilnehmers (auch bezüglich der Allgemeinen Versicherungsbedingungen) Versicherungsschutz durch Probandenversicherung Angaben zum Datenschutz Ggf. Aufwandsentschädigung / Kostenerstattung Ansprechpartner für weitere Fragen (Prüfer, Kontaktstelle bei der zuständigen Bundesoberbehörde) Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 41 Einwilligung - Inhalte Studientitel; Verantwortlicher; Bestätigung, Information erhalten und verstanden zu haben, Teilnahme an der Studie Verarbeitung von Daten + Probenumgang zum Zweck dieser Studie, Übermittlung von Daten Datenempfänger mit Name und Sitz Einsichtnahmegewährung in Unterlagen, aus denen Name/Anschrift etc. hervorgeht Datum (eigenhändig), Unterschrift des Teilnehmers u./o. gesetzlichen Vertreters Bestätigung des Arztes, den Patienten/gesetzlichen Vertreter aufgeklärt zu haben. Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 42 21

Studienmaterial Beispiel: Farbliche Unterscheidung bei mehreren Studien Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 43 Intensive Überwachung in der Studie Fragen nach unerwünschten Ereignissen Blutdruck, Puls Blutentnahme Urinproben EKG Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 44 22

Teilnahme an klinischen Studien nur 9% der Deutschen hatten je die Möglichkeit, an klinischen Studien teilzunehmen (von denen nahmen 70% teil) 80% aller befragten Studienteilnehmer würden wieder an einer Studie teilnehmen 43 % aller Befragten würden an einer klinischen Studie teilnehmen Drews, N. (2006): Wie gewinnt man Patienten für klinische Studien? DZKF Ross, S.; Grant, A; Counsell, C.; Gillespie, W.; Russell, I & Prescott, R. (1999). Barriers to Participation in Randomised Controlled Trails: Systematic Review. J Clin Epidemiol Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 45 Evidenzbasierte Medizin - oder Vehemenzbasierte Medizin Eminenzbasierte Eloquenzbasierte. Konsensbasierte Ignoranzbasierte Akzeptanzbasierte Medizin Köbberling u. Wehner, ZaeFO 94 (2000) 246 Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 46 23

Klinische Studien? Was ist eine gute Studie? Patientenforum 11.01.10 47 24