12. AMG-Novelle - Erfahrungen nach Inkrafttreten Behördliches Genehmigungsverfahren Umgang mit den neuen Anforderungen PD Dr. med. Thomas Sudhop Arzt für Klinische Pharmakologie Leiter Organisationseinheit Klinische Prüfungen / GCP BfArM
Leitlinie Deklaration von Helsinki (1964, 2000) 1964+ Leitlinie ICH Topic E6 Note for Guidance on Good Clinical Practice CPMP/ICH/135/95 alias ICH GCP 1995 Richtlinie Richtlinie 2001/20/EG des EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 4. April 2001 über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP) bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln 2001 Gesetz Arzneimittelgesetz (AMG, 12. Novelle) Rechtsverordnung nach 42 Abs. 3 AMG GCP-Verordnung (GCP-V) 2004
Richtlinie 2001/20/EG des europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung von Rechts- und Verwaltungsvorschriften der MS über die Anwendung der guten klinischen Praxis von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln Präambel Gründe und Ziele der Richtlinie Umsetzung in nationales Recht der MS 24 Artikel Begriffsbestimmungen Schutz der betroffenen Personen Minderjährige Nichteinwilligungsfähige Erwachsene Ethik-Kommission (einzige Stellungnahme) Implizite Behördengenehmigung (Fristen) Beginn und Durchführung einer Prüfung Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten Unerwünschte Ereignisse / Nebenwirkungen EudraCT / EudraVigilance (EVPM und EVCTM)
Arzneimittelgesetz (AMG) 12. Gesetz zur Änderung des AMG vom 30. Juli 2004 Erster Abschnitt: Zweck des Gesetzes und Begriffsbestimmungen 4 Begriffsdefinitionen Nebenwirkung, schwerwiegende Nebenwirkung, unerwartete Nebenwirkung, klinische Prüfung, Prüfer, Sponsor Zweiter Abschnitt: Anforderungen an Arzneimittel 10 Fertigarzneimittel, 12 Kennzeichnung Dritter Abschnitt: Herstellung von Arzneimitteln 14 Herstellungserlaubnis, 15 Sachkenntnis Vierter Abschnitt: Zulassung der Arzneimittel 25 Entscheidung über die Zulassung, 29 Anzeigepflicht, Neuzulassung Sechster Abschnitt: Schutz des Menschen bei der Klinischen Prüfung 40 Allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung 41 Besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung 42 Verfahren bei der Ethik-Kommission (EK), Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde (BOB) 42a Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung
Definition Klinische Prüfung ( 4 Abs. 23 Satz 1 AMG) am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Ausgenommen sind nichtinterventionelle Prüfungen
42 AMG Verfahren bei der EK, Genehmigungsverfahren bei der BOB Art und Umfang der vom Sponsor vorzulegenden Unterlagen Fristen für Bestätigung, Mängelbehebung, Bearbeitung Implizite Genehmigung bei Fristablauf durch BOB außer bei xenogenen Zelltherapeutika Gegenseitige Unterrichtung von EK und BOB Regelung zu Aufgaben und Verantwortungsbereichen von Sponsor und Prüfer durch Rechtsverordnung (GCP-Verordnung)
Versagensgründe der BOB 42 Abs. 2 AMG Unterlagen sind - auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig Vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse Prüfung insbesondere ungeeignet den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines AMs, einschließlich Geschlechtsunterschieden, zu erbringen Nichterfüllung der Bedingungen nach 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 Vorhandensein eines Sponsors/Sponsorvertreters mit Sitz in der EU Nr. 2 vorhersehbare Risiken und Nachteile müssen gegenüber dem Nutzen für die betroffenen Personen und der voraussichtlichen Bedeutung für die Heilkunde ärztlich vertretbar sein Nr. 6 vorherige Durchführung einer dem jeweiligen Stand der wiss. Erkenntnisse entsprechende pharm./tox. Prüfung des AMs
GCP-Verordnung (Rechtsverordnung gemäß 42 Abs. 3 AMG) Allgemeine Vorschriften Zweck, Anwendungsbereich, Begriffsbestimmung (vgl. 2001/20/EG) Anforderungen an Prüfpräparate Herstellung und Einfuhr, Kennzeichnung, Entblindung im Notfall Genehmigung durch BOB und Bewertung durch EK Art und Umfang der Unterlagen für BOB und EK Fristen für Bestätigung, Mängelbehebung, Bearbeitung und Mitwirkung (EK) EK-Verfahren bei multizentrischen Prüfungen (federführende und beteiligte EK) Nachträgliche Änderungen Dokumentations- und Mitteilungspflichten, Datenbanken, Inspektionen des Prüfers, des Sponsors, der BOB Handhabung von SUSARs (suspected unexpected serious adverse reactions, Verdachtsfall auf unerwartete schwerwiegende NW) EudraCT, Eurdravigilanz-Datenbank
Genehmigungsverfahren Ablauf gemäß RL 2001/20/EG - Artikel 9 (2) Vor Beginn einer klinischen Prüfung reicht der Sponsor bei der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates, in dem er eine klinische Prüfung durchzuführen beabsichtigt, einen ordnungsgemäßen Genehmigungsantrag ein. (3) Übermittelt die zuständige Behörde des Mitgliedstaats dem Sponsor mit Gründen versehene Einwände, kann dieser ein einziges Mal den Antrag gemäß Absatz 2 inhaltlich ändern, um die vorgebrachten Einwände zu berücksichtigen. Ändert der Sponsor den Antrag nicht entsprechend ab, gilt dieser als abgelehnt, und die klinische Prüfung kann nicht beginnen. (4) Die Prüfung eines ordnungsgemäßen Genehmigungsantrags durch die gemäß Absatz 2 zuständige Behörde muss so schnell wie möglich abgeschlossen werden und darf nicht länger als 60 Tage dauern. Die Mitgliedstaaten können in ihrem Zuständigkeitsbereich eine kürzere Frist als 60 Tage festlegen, wenn dies der bisherigen Praxis entspricht.
Ablauf des Genehmigungsverfahrens Formaler Bescheid Überprüfung auf Formmängel ( 9 Abs. 1 GCP-V) Inhaltliche Bewertung ( 9 Abs. 2 GCP-V) Bescheid 1 Genehmigung Mit Gründen versehene Einwände Prüfung der Stellungnahme Ablehnung Genehmigung Bescheid 2
Genehmigungsverfahren nach 42 Abs. 2 AMG i.v.m. 9 GCP-V Formale Vollständigkeitsprüfung innerhalb von 10 Tagen mit schriftlicher Bestätigung derselben oder Nachforderung fehlender Unterlagen zur Erreichung eines ordnungsgemäßen Antrages Innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrags müssen begründete Einwände erhoben werden, sonst erfolgt implizite Genehmigung Ausnahmen Teil A des Anhangs EWG Nr. 2309/93: Arzneimittel, die mit einem der folgenden biotechnologischen Verfahren hergestellt werden: Rekombinante DNS, kontrollierte Expression von Genen, die für biol. Aktive Proteine kodieren, Verfahren auf der Basis von Hybridomen und monoklonalen Antikörpern Bei mit Gründen versehenen Einwänden durch die BOB hat Sponsor maximal 90 Tage Zeit Änderungen vorzunehmen, nach erneuter Einreichung abschließend 15 Tage Zeit für finale Beurteilung Formale P. Inhaltliche Bewertung BfArM 10d 14/30d 15d Sponsor 14d 90d Formaler Bescheid Inh. Bescheid 1 Inh. Bescheid 2
Nachträgliche Änderungen ( 10 GCP-V) (1) Änderungen einer von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigten oder von der zuständigen Ethik-Kommission zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind, 1. sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken, 2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen, 3. die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern, 4. die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder 5. bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern... Keine nachträglichen Änderungen im Sinne des 10 GCP-V im Verlauf des Genehmigungsverfahrens
Umsetzung des Genehmigungsverfahren am BfArM Einrichtung einer selbstständigen Fachgruppe Klinische Prüfungen
Aufbau Organisationseinheit Klinische Prüfungen/GCP Vizepräsident Fachgruppenleitung Klinik/ Kl. Pharmakologie Präklinik/Toxikologie Pharmazeutische Qualität GCP-Inspektionen Biometrie Spezielle Fragestellungen Med. Assessoren Spezielle Indikationen
Aufgaben Genehmigungsverfahren Klinischer Prüfungen von Arzneimitteln am Menschen im Rahmen der Zuständigkeit des BfArM als zuständige BOB Vorgaben aus 2001/20/EG Umsetzung in 40-42a AMG und GCP-V EudraCT-Datenbank ( 14 Abs. 3 und 4 GCP-V) Inspektionen nach 15 und 9 GCP-V, 22 AMG Pharmakovigilanz im Rahmen klinischer Prüfungen ( 42a AMG, 13-14 GCP-V) in Verbindung mit Abteilung 7 des BfArMs
Projekt- Prüfung Eingang Formale Prüfung Klinische Pharmakologie-Klinik Präklinik/Toxikologie Pharmazeut. Qualität/ Formalpharmazie Formale Vollständigkeit oder formale Mängel Inh. Prüfung 1 Klinische Pharmakologie-Klinik Präklinik/Toxikologie Pharmazeut. Qualität/ Formalpharmazie Genehmigung oder begründete Einwände Inh. Prüfung 2 Gfs. Klinische Pharmakologie-Klinik Gfs. Präklinik/Toxikologie Gfs. Pharmazeut. Qualität/ Formalpharmazie Finaler Bescheid EudraCT-Entry
Studienstatistik 1999-2004 Jahr 2004 2003 2002 2001 2000 1999 Phase I 520 471 473 443 476 505 Phase II 479 352 353 315 307 293 Phase III 512 427 424 460 507 430 Phase IV 118 85 62 48 54 42 Andere 106 58 40 60 51 43 Gesamt 1.735 1.393 1.352 1.326 1.395 1.313 BfArM 2005
Anzahl der nach 40 Abs. 1 Nr. 6 dem BfArM im Jahr 2003 und 2004 vorgelegten Prüfpläne (Altes Vorlageverfahren) 250 200 150 = Anzahl 2004 100 = Anzahl 2003 50 0 Januar Februar März April Mai Juni Juli August September Oktober November Dezember Jan. Feb. März April Mai Juni Juli Aug. Sept. Okt. Nov. Dez. Summe 2003 117 104 112 107 109 101 116 91 87 138 119 143 1344 2004 94 115 138 205 146 151 176 94 128 1247 2003 Zwischensumme: Januar September: 944 2004 Zwischensumme: Januar September: 1247
Entwicklung des wöchentlichen Antragsaufkommens in 2004 35 August September Oktober November Dezember 30 25 20 15 10 5 0 02.08-08.08 09.08.-15.08. 16.08-22.08. 23.08.-29.08. 30.08.-05.09. 06.09.-12.09. 13.09.-19.09. 20.09.-26.09. 27.09.-03.10. 04.10.-10.10. 11.10.-17.10. 18.10.-24.10. 25.10.-31.10. 01.11.-07.11. 08.11.-14.11. 15.11.-21.11. 22.11.-28.11. 29.11.-05.12. 06.12.-12.12. 13.12.-19.12. 20.12.-26.12. 27.12.-02.01.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Monatliches Antragsvolumen September Oktober November Dezember Januar Februar März August
Anträge ohne formale Mängel (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 August September Oktober November Dezember Januar Februar März
Einfluss formaler Mängel Keine formalen Mängel Kein Clock-Reset : 14/30 Tagefrist beginnt mit Eingang beim BfArM Formale Mängel vorhanden: Clock-Reset : 14/30-Tagefrist beginnt mit Vorliegen eines ordnungsgemäßen Antrags ( valid application )
Anträge ohne inhaltliche Mängel (%) 50 45 45 44 40 35 33 37 35 37 36 30 27 25 20 15 10 5 0 August September Oktober November Dezember Januar Februar März
Status 06/2005 Mehr als 700 Anträge auf klinische Prüfungen seit August 2004 Zur Zeit ca. 20-30 Anträge pro Woche nach 42 AMG Termintreue (2005): 100% explizite Stellungnahmen innerhalb der 30-Tagefrist Genehmigungsquote: 99% 4 Versagungen Gründe 1 x formalegründe 2 x medizinische Gründen 1 x pharmazeutische Qualität