im MPG und AMG 25.04.2009 Andrea Gall
für Arzneimittel und für Medizinprodukte? Ja! Grund: beide Produkte dienen einem medizinischen Zweck und müssen deshalb die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (AMG) bzw. die Eignung (MPG), d.h. die Sicherheit und Leistungsfähigkeit (DIN EN ISO 14155-1) belegen. 2
Fundstellen im MPG/AMG (neben 26 MPG, 67 AMG und GCP-V): MPG AMG Vierter Abschnitt 19 Klinische Bewertung, Leistungsbewertung Sechster Abschnitt 20 Allgemeine Voraussetzungen 40 Allgemeine Voraussetzungen 42 Genehmigungsverfahren bei der Ethikkommission und Bundesoberbehörde 21 Besondere Voraussetzungen 41 Besondere Voraussetzungen 22 Durchführung 40 Abs. 1 S. 1 Richtlinie 2001/20/EG Art. 1 Abs. 3 23 Ausnahmen 42 a.f. Ausnahmen (in der Fassung vor der 4. AMG-Novelle) 24 Leistungsbewertungsprüfung 3
19 MPG: klinische Bewertung/Leistungsbewertung MPG Klinische Bewertung (bei nicht In-vitro-Diagnostika): Beleg der Eignung (+ Nebenwirkungen) anhand von - Literaturdaten + kritische Bewertung - allen klinischen Prüfungen AMG Keine direkte Entsprechung im AMG; aber: Vgl. Modul 2.5 des CTD (Clinical Overview: kritische Analyse der Daten) - allen klinischen Prüfungen (Clinical Overview: kritische Analyse der Leistungsbewertung (bei In-vitro-Diagnostika): Beleg der Eignung anhand von - Literaturdaten + kritische Bewertung - allen Leistungsbewertungsprüfungen oder sonstigen Prüfungen (z.b. interne Prüfungen) 4
20 MPG/ 40 AMG: allgemeine Voraussetzungen (1) MPG ( 20 Abs. 1-3 MPG) Am erwachsenen, gesunden Menschen: AMG ( 40 AMG) Am erwachsenen, gesunden Menschen: - Risiken ärztlich vertretbar - Risiken ärztlich vertretbar - Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (Arzt) - Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (Prüfer; einschließlich Weitergabe der Daten..) - Keine Verwahrung in einer Anstalt - Keine Verwahrung in einer Anstalt - Qualifizierter Leiter der klinischen Prüfung - Geeignete Einrichtung mit qualifiziertem Leiter der klinischen Prüfung - Biologische Sicherheitsprüfung - Pharmakologisch-toxikologische Prüfung - Sicherheitstechnische Unbedenklichkeit - Information des Leiters der klin. Prüfung über die Ergebnisse der durchgeführten Prüfungen - Information aller Prüfer über die Ergebnisse - Versicherung in Deutschland - Versicherung in EU/EWR 5
20 MPG/ 40 AMG: allgemeine Voraussetzungen (2) MPG ( 20 Abs. 1-3 MPG) Am erwachsenen, gesunden Menschen: AMG ( 40 AMG) Am erwachsenen, gesunden Menschen: - Prüfplan [Prüfplan lt. GCP-V] - Sponsor in EU/EWR - Keine unvertretbaren schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit Dritter und die Umwelt bei gentechnisch veränderten Arzneimitteln - Volljährigkeit und Urteilsfähigkeit des Teilnehmers - Zuständiger Arzt/ Prüfarzt - Beratungsgespräch ermöglichen, schriftliche Aufklärungsunterlagen, Kontaktstelle 6
20 MPG/ 40 AMG: allgemeine Voraussetzungen (3) MPG ( 20 Abs. 4 MPG) Am minderjährigen, gesunden Menschen: - Muss zum Erkennen oder Verhüten bei Minderjährigen bestimmt sein - Muss bei dem speziellen Minderjährigen indiziert sein - Keine ausreichenden Erkenntnisse bei Erwachsenen - Einwilligung nach Aufklärung durch den gesetzlichen Vertreter/Betreuer AMG ( 40 Abs. 4 AMG) - Muss zum Erkennen oder Verhüten bei Minderjährigen bestimmt sein - Muss bei dem speziellen Minderjährigen indiziert sein - Keine ausreichenden Erkenntnisse bei Erwachsenen - Einwilligung nach Aufklärung durch den gesetzlichen Vertreter und den Minderjährigen, Beratungsgespräch - Wenig Belastungen / Risiken lt. Prüfplan - Keine finanziellen Anreize, Kontaktstelle 7
20 MPG/ 40 AMG: allgemeine Voraussetzungen (4) MPG ( 20 Abs. 5 MPG) An schwangeren/stillenden Frauen: - Muss zum Verhüten, Erkennen, Heilen, Lindern bei Schwangeren, Stillenden oder dem ungeborenen Kind bestimmt sein AMG ( 40 AMG) Keine direkte Entsprechung im AMG; aber: - Muss bei der Schwangeren, Stillenden Grundsätze für die ordnungsgemäße oder dem ungeborenen Kind indiziert Durchführung der klinischen Prüfung mit sein Arzneimitteln vom 9. Dezember 1987 (BAnz. S. 16617) - Keine unvertretbaren Risiken für das ungeborene Kind - Ausschließlich die notwendigen Daten durch Prüfung an Schwangeren, Stillenden erhaltbar 8
21 MPG/ 41 AMG: Besonderheiten bei Kranken (1) MPG ( 21 MPG) zusätzlich zu 20 Abs. 1-3, 6-8 MPG: - Dient dazu Leben zu retten, Gesundheit wiederherzustellen, Leiden zu lindern - Aufklärung durch Arzt/ Zahnarzt - Ohne Einwilligung, wenn kein Aufschub mögl. bei volljährigen Einwilligungsunfähigen - Mündliche Einwilligung unter Zeugen möglich - Aufklärung und Einwilligung kann entfallen, wenn der Behandlungserfolg gefährdet ist AMG ( 41 Abs. 1 AMG) zusätzlich zu 40 Abs. 1 bis 3 AMG: Bei erwachsenen, kranken Menschen ( 41 Abs. 1): - Dient dazu Leben zu retten, Gesundheit wiederherzustellen, Leiden zu lindern oder: - Gruppennutzen - Ohne Einwilligung, wenn kein Aufschub mögl. Nachholen der Einwilligung 9
21 MPG/ 41 AMG: Besonderheiten bei Kranken (2) MPG ( 21 MPG Nr. 1) zusätzlich zu 20 Abs. 1-3, 6-8 MPG: s.o. ( 21 MPG) - Dient dazu Leben zu retten, Gesundheit wiederherzustellen, Leiden zu lindern (s.o.) AMG ( 41 Abs. 2 AMG) zusätzlich zu 40 Abs. 1 bis 3 AMG: Bei minderjährigen, kranken Menschen ( 41 Abs. 2): - Dient dazu Leben zu retten, Gesundheit wiederherzustellen, Leiden zu lindern oder: - Gruppennutzen, wenn: a) die Forschung unbedingt erforderlich ist, b) die Studie sich auf die Krankheit des Studienteilnehmers bezieht und c) ein minimales Risiko und eine minimale Belastung damit verbunden sind 10
21 MPG/ 41 AMG: Besonderheiten bei Kranken (3) MPG ( 21 MPG Nr. 2-5) zusätzlich zu 20 Abs. 1-3, 6-8 MPG: s.o. ( 21 MPG) - Dient dazu Leben zu retten, Gesundheit wiederherzustellen, Leiden zu lindern (s.o.) - Bei (z.t. ) geschäftsunfähigen Personen: Einwilligung des gesetzlichen Vertreters und ggf. des Studienteilnehmers, kann entfallen AMG ( 41 Abs. 3 AMG) zusätzlich zu 40 Abs. 1 bis 3 AMG: Bei volljährigen, einwilligungsunfähigen, kranken Menschen ( 41 Abs. 3 AMG): - Dient dazu Leben zu retten, Gesundheit wiederherzustellen, Leiden zu lindern und: - Bezug auf einen lebensbedrohlichen Zustand, - mit möglichst wenig Belastungen u. Risiken, - Nutzen muss überwiegen - Aufklärung und Einwilligung durch den gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten - Unbedingte Erfordernis der klinischen Studie - Keine finanziellen Anreize 11
20 MPG/ 40 Abs. 1 bzw. 42 AMG: Genehmigung MPG ( 20 Abs. 6-8 MPG) - Anzeigepflicht bei der zuständigen (Landes-) Behörde und - Zustimmung einer unabhängigen, interdisziplinär besetzten und registrierten Ethikkommission notwendig oder - 60 Tage nach Anzeige bei der Behörde, wenn die Behörde keine Einwände erhebt - Ethikkommission: berät mündlich ethische und rechtliche Aspekte AMG ( 42 AMG) - Zustimmung der Bundesoberbehörde ( 42 Abs. 2) (erteilt nach 30 Tagen ohne Einwände) und - Positives Votum der unabhängigen, interdisziplinär besetzten (feder- führenden) Ethikkommission nach Landesrecht ( 42 Abs. 1) nach max. 60 Tagen 12
Schlussfolgerung: aktuell viele Gemeinsamkeiten und einige Unterschiede bei der klinischen Prüfung nach dem MPG bzw. AMG Grund: Die klinische Prüfung im MPG wurde nach dem Vorbild des AMG entwickelt, doch wurde bislang das MPG nicht an die Änderungen des AMG (12. AMG-Novelle) angepasst. 13
Teilweise Angleichung des MPG an das AMG mit der anstehenden MPG-Novelle 14
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Neue Definitionen in 3 MPG (Entwurf): - Sponsor - Prüfer - Klinische Daten Neue Verordnungsermächtigung in 37 Abs. 2a MPG (E.): Rechtsverordnung zur Regelung der ordnungsgemäßen Durchführung der klinischen Prüfung und der genehmigungspflichtigen Leistungsbewertungsprüfung 15
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Klinische Bewertung in 19 MPG (Entwurf): Die klinische Bewertung schließt die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen sowie die Annehmbarkeit des in den Grundlegenden Anforderungen der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG genannten Nutzen-/Risiko-Verhältnisses ein. Die klinische Bewertung muss gemäß einem definierten und methodisch einwandfreien Verfahren erfolgen und gegebenenfalls einschlägige harmonisierte Normen berücksichtigen. (BR- Drucksache 172/09, BT-Drucksache 16/12258) die klinische Bewertung dient nicht nur dem Nachweis der klinischen Sicherheit und Leistungsfähigkeit der Produkte sowie der Erfassung der Nebenwirkungen, sondern auch dem Vergleich des Nutzen/Risiko- Verhältnisses mit alternativen Therapien bzw. vergleichbaren Produkten Normen (z.b. EN ISO 14155-1/-2) und Leitlinien (z.b. MEDDEV 2.7.1) 25.04.2009 Andrea Gall 16
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Allgemeine Voraussetzungen in 20 MPG (Entwurf): 1. Nach Abs. 1 Nummer 1 wird folgende Nummer 1a eingefügt: 1a. ein Sponsor oder ein Vertreter des Sponsors vorhanden ist, der seinen Sitz in einem Mitgliedstaat der Europäischen Union oder in einem anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum hat, 2. In Nummer 4 werden nach dem Wort sie die folgenden Wörter eingefügt: in einer geeigneten Einrichtung und einem angemessen qualifizierten Prüfer durchgeführt und Wort "Einrichtung" durch das Wort "Prüfstelle" zu ersetzen als Anpassung an die Begriffsbestimmung in 3 Nummer 24 MPG [Definition des Prüfers] (BR-Drucksache 172/1/09 vom 23.03.09) 17
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Allgemeine Voraussetzungen in 20 MPG (Entwurf): 3. In Nummer 7 "der Leiter der klinischen Prüfung" durch die Prüfer" und das Wort "ist" durch sind" ersetzen, Sicherstellung, dass alle Prüfer, die die klinische Prüfung durchführen, über die Ergebnisse der biologischen Sicherheitsprüfung, der Prüfung der technischen Unbedenklichkeit und über die voraussichtlichen Risiken informiert werden (BR-Drucksache 172/1/09 vom 23.03.09) 4. Absätze 6 bis 8 werden aufgehoben Wegfall der Genehmigungsregelungen und sonstigen Regelungen zu der Ethikkommission und der zuständigen Landesbehörde 18
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Besondere Voraussetzungen in 21 MPG (Entwurf): In 21 Satz 1 wird die folgende Angabe gestrichen: sowie 6 bis 8 kein Verweis mehr auf die alten Regelungen zur Ethikkommission und zur Landesbehörde (Folgeänderung von 20 Abs. 6 bis 8 MPG) 19
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Allgemeine Voraussetzungen in 20 MPG (Entwurf): 5. Vor 20 Abs. 1 Satz 1 wird eingefügt: Mit der klinischen Prüfung eines Medizinproduktes darf in Deutschland erst begonnen werden, wenn die zuständige [Landes-] Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des 22 zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des 22a genehmigt hat. Doppelte Erlaubnis soll notwendig werden bürokratischer Aufwand und damit die Kosten und der Zeitaufwand werden erheblich zunehmen! Forderung des Bundesrates (und des BVMed) zu prüfen, ob eine Genehmigung bei der Bundesoberbehörde tatsächlich erforderlich ist oder ob eine Anzeige ausreichend ist (BR-Drucksache 172/1/09 vom 23.03.09, BVMed News 13/09 vom 06.04.2009). 20
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Wegfall von 22-24 MPG und Ersetzung mit: 22 Verfahren bei der Ethik-Kommission 22a Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde 22b Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung oder der zustimmenden Bewertung 22c Änderungen nach Genehmigung von klinischen Prüfungen 23 Durchführung der klinischen Prüfung (unverändert bis auf den Verweis auf 20-22c) 23a Meldungen über Beendigung oder Abbruch von klinischen Prüfungen 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung (unverändert bis auf den Verweis auf 20-23a) 24 Leistungsbewertungsprüfung (fast unverändert bis auf den Verweis auf 20 23b und einigen verbalen Änderungen) 21
Geplante Neuerungen zur klinischen Prüfung im MPG (BR-Drucksache 172/09 vom 20.02.09; BT-Drucksache 16/12258 vom 16.03.09): Größtenteils gleiche Formulierungen und Anforderungen in 22-23a MPG wie bereits im vorhandenen AMG Folgende Unterschiede bleiben beim Genehmigungsverfahren: - Rücknahme, Widerruf und Ruhen der zustimmenden Bewertung der Ethik-Kommission nach 22b Abs. 5 MPG möglich - Fristen bei Änderungen der Studie (30 Tage nach dem MPG n.f., 20 Tage nach der GCP-V für sowohl EK wie auch BOB) - Studienende (Sponsor meldet nach dem MPG, Sponsor und Prüfer melden nach dem AMG) 22
Voraussichtlich weiterhin vorhandene Unterschiede von MPG ( 20 MPG) - Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (Arzt) AMG ( 40 AMG) - Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (Prüfer; einschließlich Weitergabe der Daten..) - Biologische Sicherheitsprüfung - Pharmakologisch-toxikologische Prüfung - Sicherheitstechnische Unbedenklichkeit - Versicherung in Deutschland - Versicherung in EU/EWR - Keine unvertretbaren schädlichen Aus- Wirkungen auf die Gesundheit Dritter und die Umwelt bei gentechnisch veränderten Arzneimitteln - Volljährigkeit und Urteilsfähigkeit des Teilnehmers - Zuständiger Arzt/ Prüfarzt - Beratungsgespräch ermöglichen, schriftliche Aufklärungsunterlagen, Kontaktstelle 23
Voraussichtlich weiterhin vorhandene Unterschiede von MPG ( 20 MPG) AMG ( 40 AMG) Minderjährige: - Wenig Belastungen / Risiken lt. Prüfplan - Keine finanziellen Anreize, Kontaktstelle Schwangeren/stillenden Frauen Keine direkte Entsprechung im AMG 24
Voraussichtlich weiterhin vorhandene Unterschiede von MPG ( 21 MPG) - Ohne Einwilligung, wenn kein Aufschub mögl. bei volljährigen Einwilligungsunfähigen - Mündliche Einwilligung unter Zeugen mögl. AMG ( 41 AMG) - Gruppennutzen (Erwachsene, Minderjährige) - Ohne Einwilligung, wenn kein Aufschub mögl. Nachholen der Einwilligung - Aufklärung und Einwilligung kann entfallen, wenn der Behandlungserfolg gefährdet ist Bei volljährigen, einwilligungsunfähigen Menschen - Bezug auf einen lebensbedrohlichen Zustand, mit möglichst wenig Belastungen und Risiken, Nutzen muss überwiegen - Unbedingte Erfordernis der klinischen Studie - Keine finanziellen Anreize 25
Schlussfrage: Wird es je eine vollständige Annäherung des MPG bei der klinischen Prüfung an das AMG geben? Zur Zeit jedenfalls noch nicht. 26