Translation in der Hochschulambulanz: ein Beispiel für innovative ambulante Medizin Heinz Wiendl Direktor, Prodekan Forschung Klinik für allg. Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster
From bench to bedside (and back) - Anwendungsrelevante Forschung: Anspruch und Wirklichkeit - Translationale Forschung : Regeln, Anspruch und Wirklichkeit - Alleinstellungsmerkmal Universitätsmedizin: warum Forschung für den Patienten hier am besten geht
Medien und Patienten erwecken Hoffnung Was dahinter steckt: ein sehr frühes Tierexperiment
Von der Idee bis zum verfügbaren Medikament 3-6 Jahre 6-7 Jahre Ziele Präklinik Klinische Studien Phase I-III Kosten: $ 1,3 Milliarden
Innovation als Herausforderung: Der lange, steinige Weg der Medikamentenentwicklung Entdeckung der Arznei Präklinik Klin. Studien FDA Review Aufskalieren zur industriellen Fertigung Post-Marketing Überwachung PHASE BIS ZUR ENTDECKUNG ~ 5,000 10,000 PRÄPARATE 3 6 JAHRE 250 IND SUBMITTED 5 PHASE 1 PHASE 2 PHASE 3 ZAHL DER FREIWILLIGEN 20 100 100 500 1,000 5,000 6 7 JAHRE NDA SUBMITTED EIN FDA- ZUGELASSENES MEDIKAMENT 0.5 2 JAHRE AUF UNBESTIMMTE ZEIT
Grundlegendes Prinzip: Risikominimierung unter den Experimenten, die am Menschen möglich sind, sind diejenigen, die nur schaden, verboten, diejenigen, die harmlos sind, erlaubt und diejenigen, die evtl. helfen, obligatorisch Introduction à l'étude de la médecine expérimentale (1865)
Philosophie Hochschulmedizin: bestmögliche Verbindung von Krankenversorgung und Forschung Grundlagenforschung Krankenversorgung Grundlagenforschung Translationale Forschung Klinische Forschung Ausbildung / Lehre
Das Zwillingsrad-Modell der klinischen Forschung Arzneimittelentwicklung Gesellschaft Zielidentifizierung Gesundheitsversorgung Patienten Register THERAPIE ERFOLGE Biomarker Biobanken Tiermodelle Krankheitsmechanismen Genetik Epidemiologie Versorgungs-forschung Arbeitsleistung Biomedizinischer Kreislauf Gesellschaftlicher Kreislauf 8
Multiple Sklerose Therapie: eine Erfolgsgeschichte Häufigste entzündliche ZNS-Erkrankung, chronische Erkrankung Erkrankung des jungen Erwachsenenalters, F:M = 3:1 Ursache unbekannt, vermutlich autoimmune Erkrankung Beitrag (i) Genetik, (ii) Umweltfaktoren, (iii) Immunregulation Zentrale Rolle von T-Zellen in der Orchestrierung der Immunantwort
Die Modelle zum Forschen und zum Verständnis Molekül Signalweg Zelle Zellverbund/Gewebe Organismus Tiermodelle Mensch
Globaler MS-Markt signifikanter und wachsender Markt Key Facts Multiple about Sklerose MS Schwere Erkrankung mit signifikantem unerfüllten medizinischen Bedarf Symptome umfassen Fatigue, Schwäche, Schwierigkeiten beim Gehen und der Balance, Sehprobleme großer Einfluss auf Familie, Sozial- und Berufsleben ~2,1 Mio. Patienten weltweit (1) ~410,000 Patienten in den USA. (1) ~630,000 Patienten in der EU (2) (1)National Multiple Sclerosis Society (2)http://msj.sagepub.com/content/18/5/628.full.pdf (3)Adapted from Evaluate Pharma July 2013; Reported sales of Copaxone, Avonex, Rebif, Betaseron/Betaferon, Extavia, Tysabri and Gilenya for 2012; 2007 sales converted using /$ of 1.37, 2012 sales and 2017e sales converted using /$ of 1.29
Krankenversorgung und klinische Studien geben Forschungsimpulse Beispiel MS: wie (und was) man von therapeutischen Studien lernen kann Aus erfolgreichen Studien lernen Immunmodulation (Interferons, GA, BG12) Immunsuppression (Mitoxantron, immunselektive Intervention anti-vla4 (Natalizumab) S1P-Mmodulation (Fingolimod) anti-il2r (Daclizumab) anti-cd20 (Rituximab, Ocrelizumab) anti-cd52 (Alemtuzumab Aus gescheiterten Studien lernen Anti-TNFalpha (Infliximab) Interferon-gamma Anti-IL12/23 p40 mab (Ustekinumab) B-cells Blys/April (Atacicept) Aus Nebenwirkungen lernen Linomide (kardiovaskuläre Nebenwirkungen) Natalizumab (PML) Fingolimod (VCV) Anti-CD52 (sekundäre B-Zell-Autoimmunität) Hauser et al., NEJM 2008 Miller et al., NEJM 2008 Cohen et al., NEJM 2008 Hohlfeld & Wiendl., Ann Neurol 2001 Wiendl & Hohlfeld., BioDrugs 2000 Wiendl & Hohlfeld., Neurology 2009
Das Interesse an Multipler Sklerose wächst und wächst... Zulassung Interferontherapie Zulassung 1. monoklonaler Antikörper Publikationen MS MS und Therapie 1966 1970 1980 1990 2000 Jahr... über 180 Therapiestudien weltweit... 2008 Wiendl & Hohlfeld, 2009
Erfolgreiche Antikörpertherapie bei MS: Natalizumab (Tysabri ) verhindert das Auswandern von Lymphozyten aus dem Blutstrom Blut-Hirn-Schranke BM A E DC tj P A N E E E
Hocheffektive neue Therapiemöglichkeiten, aber erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen NUTZEN RISIKO VOR THERAPIE PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKENZEPHALOPATHIE Unter Therapie
Beispiel MS in der Hochschulambulanz: nahtloser Übergang: Klinik - Forschung - Klinik Klinik Translation Forschung CLINICAL STUDIES CSF DIAGNOSTIC BIOMARKER RESEARCH HUMAN IMMUNOLOGY ANIMAL MODELS Response markers Risk signature Phenotyic analysis Functionality of lymphocytes Special immune cell populations
Kann ein Bluttest das Therapierisiko vorhersagen? Überwachung von Immuntherapie Prädiktion, Prognose, Verlauf MS
Hochschulambulanz: Immunvigilanz Projekte Ziele: Gewünschte und ungewünschte Effekte von Immuntherapien zu verstehen Risikosignaturen und Responder zu identifizieren ( stratifizierte Medizin ) Human Immunology Cellular immunity (phenotype and functionality) Humoral immunity Special immune cell populations (Tregcells, CSF-derived B cells, recent thymic emigrants) Immune Therapies (e.g. Natalizumab, Daclizumab, FTY720, Alemtuzumab) Response markers Risk signatures (e.g.: CD62L, LFA1, PSGL1) Understanding MOA and adverse effects Animal Models Phenotypic analysis Functionality of effector T-cells Locomotion behaviour
Biomarkerforschung: Immunmonitoring, Risikovorhersage Beispiel monoklonaler Antikörper Natalizumab (Tysabri ) und PML -Natalizumab: hochwirksam, aber -Risiko einer schweren ZNS Infektion (Progressive multifokale Leukenzephalopathie, PML) -Abhängig von der - i) Dauer der Therapie, - ii) JC Antikörperstatus - iii) vorherige Immunsuppression - Risiko 1:90 <1:10000
Biomarker die Risikogruppe identifizieren Therapiedauer Kandidaten für zusätzliche Risikofaktoren
Risikoindividualisierung: Patienten mit niedriger L-Selektinexpression nach 18 Monaten haben ein erhöhtes PML-Risiko Ein Biomarker für den praktischen Gebrauch: Das Resultat aus vielem: i) Grundlagenforschung, ii) Biobanking, iii) Immunmonitoring, iv) Kohortenbildung v) Krankenversorgung Schwab, Schneider-Hohendorf et al, Neurology, 2013.
CD62L Bestimmung (Risikosignatur) als Entscheidungshilfe für Patienten unter Therapie mit Natalizumab (Tysabri ): der Weg von der Forschung in den praktischen Alltag! - Viele Aktivitäten zur prospektiven Validierung des Tests (national, international) - L-Selectin-Test kann in Münster angefordert werden (http://klinikum.uni-muenster.de/index.php?id=l-selektin) - Kosten: ca 250 - Einzelne Krankenkassen übernehmen Kosten
Mögliches Paradigma zur Risikotratifizierung
Beispiel Innovation in der Hochschulambulanz: CD62L Risikosignatur 1) Verständnis Mechanismus 2) Validierung (retrospektiv/prospektiv) 3) Integration in Praxis
Das Zwillingsrad-Modell der klinischen Forschung Arzneimittelentwicklung Gesellschaft Zielidentifizierung Gesundheitsversorgung Patienten Register THERAPIE ERFOLGE Biomarker Biobanken Tiermodelle Krankheitsmechanismen Genetik Epidemiologie Versorgungs-forschung Arbeitsleistung Biomedizinischer Kreislauf Gesellschaftlicher Kreislauf 25
Translation und Innovation in der Hochschulambulanz - Translationale Forschung : translationale Kette, dafür braucht es Konzept und Köpfe, nur mit multipler Expertise, in kollaborativen Ansätzen mgl. -Notwendige Infrastrukturen (z.b. Biobank, Datenmanagement) -Alleinstellungsmerkmal Universitätsmedizin und Hochschulambulanz: - Forschung für den Patienten mit dem Patienten - eines der Ziele: stratifizierte Medizin - Angebot deutlich über Regelversorgung
heinz.wiendl@ukmuenster.de