Willkommen zum 4. Lüdenscheider Tag der MS
Update 2012 Therapieoptionen bei MS Referent: Dr. med. Sebastian Schimrigk Lüdenscheid, den 11. Februar 2012
Was sind die Behandlungsziele? 1. Ordnung: Verhinderung der Erkrankung Heilung 2. Ordnung Freiheit von Behinderung Verhinderung von Erkrankungsprogression 3. Ordnung Gute (Langzeit-) Verträglichkeit Einfache Applikation Wenig Nebenwirkungen Zentrum für Multiple Sklerose 3/24
Immunmodulatoren Zugelassene Therapeutika Basistherapeutika Natalizumab Tysabri Fingolimod Gilenya Vor der Zulassung stehende Therapeutika Dimethylfumarate Teriflunomide Daclizumab Alemtuzumab varia Zentrum für Multiple Sklerose 4/24
Behandlung der aktiven MS Cyclophosphamid(ggf+ SCT) Krankheitsaktivität Mitoxantron Intrathekal VolonA Natalizumab * Interferone, Copaxone Azathioprin Basistherapie Fingolimod (Gilenya)* * eingeschränkte Zulassung Kortikosteroidpuls Blutaustausch (PP/IA)*** Schubtherapie Zentrum für Multiple Sklerose 5/24
Warum eingeschränkte Zulassung? Medikamente, die hinsichtlich ihres Nebenwirkungsspektrums Besonderheiten aufweisen werden zunächst als second line Medikamente zugelassen. Hier ist eine besondere Form des Monitorings erforderlich und sie sind nur freigegeben für Patienten mit sehr aktivem Verlauf oder mit zu geringem Nutzen unter Basistherapeutika. Zentrum für Multiple Sklerose 6/24
Natalizumab (Tysabri) Tysabri Zentrum für Multiple Sklerose 9/24
hochaktive Patienten Natalizumab Freiheit von Krankheitsaktivität Patienten ohne Krankheitsaktivität (%) Jahr 0-1 Jahr 1-2 Jahr 0-2 Zentrum für Multiple Sklerose 10/24
Natalizumab AktuelleSicherheitsdaten Zentrum für Multiple Sklerose 11/24
Progressive multifokale Leukencephalopathie(PML) Ca 90.000 PatientenunterTysabri (weltweit) 201 PML-Patienten (1/2012) Ca 20% der Patientensind verstorben, ca 50% behalteneineschwerere Behinderung zurück Zentrum für Multiple Sklerose 12/24
Anti-JCV-Antikörpertest Es steht seit 2011 ein JCV-Antikörpertest zur Verfügung JCV-Ak ist positivbeietwa 50 bis 60% Patienten, die JCV-Ak positivsind, sollten Tysabri am Bestennicht nehmen. Bisdatoist nur einpatient mitpml Ak-positiv! JC = John Cunningham nicht Jacob Creutzfeld Zentrum für Multiple Sklerose 13/24
HypothetischeRisiko-Stratifizierung: VorherigerGebrauch von Immunsuppressiva, Behandlungsdauerund Anti-JCV-Antikörperstatus PML-Inzidenz in Fällen pro 1000 Natalizumab -exponierten Patienten negativ JCV-Antikörperstatus positiv Vortherapie mitimmunsuppressiva nein ja Natalizumab- Therapiedauer JCV-seronegativ 0-2 Jahre 0,11/1000 (95% CI: 0-0,59) ~1:9000 Keine Vortherapie mit IS 0,35/1000 (95% CI: 0,19-0,60) ~1:2900 >2 Jahre 2,8/1000 (95% CI: 2,0-3,8) ~1:350 JCV-seropositiv Vortherapie mit IS 1,2/1000 (95% CI: 0,58-2,2) ~1:800 8,1/1000 (95% CI: 5,4-11,6) ~1:120 Sandrock A et al. AAN 2011; Poster P03.248.
Was gibt es Neues? Zentrum für Multiple Sklerose 15/24
Fingolimod (FTY720, Gilenya ) Entwickelt aus Myriocin Metabolit aus dem Pilz Isaria Sinclarii Kapsel, 1x tgl. als Dauertherapie Monotherapie, keine parallele Gabe von Interferon etc. Pharmakologie: Hohe orale Bioverfügbarkeit, Verteilung in allen Geweben, HWZ 8,8 Tage, Abbau über CYP4F2, renaleausscheidung Strukturelles Analogon zu natürlich vorkommendem Sphingosin Zentrum für Multiple Sklerose 16/24
Wirkmechanismus Zentrum für Multiple Sklerose 17/24
Signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate vs. IFNβ-1a IM und Placebo TRANSFORMS 1-Jahres-Ergebnisse 1 FREEDOMS 2-Jahres-Ergebnisse 2 p < 0.001 FTY720 versus IFNβ-1a IM a p < 0.001 FTY720 versus Placebo a 0.40 Jährliche Schubrate 0.33 0.16 52% Reduktion 3 Jährliche Schubrate 0.18 54% Reduktion 3 IFNβ-1a IM (n = 431) FTY720 0.5 mg (n = 429) Placebo (n = 418) FTY720 0.5 mg (n = 425) Zentrum für Multiple Sklerose 18/24
S1P-Rezeptoren sind weit verbreitet Glatte Bronchialmuskulatur Haut ZNS S1P FTY720-P Immunsystem Endothel, glatte Gefäßmuskulatur Atriale Myozyten Modifiziert nach Pyne S et al. Cell Signal 2009; 21: 14-21. 20 Zentrum für Multiple Sklerose 20/24
Umgang mit Gilenya Zentrum für Multiple Sklerose 21/24
Vergleich der Immunmodulatoren % Reduktion der Schubrate vs. Placebo 70 Natalizumab 60 Fingolimod 50 40 Avonex Rebif 44 Betaferon 30 Rebif 22 Copaxone 20 10 0 Jacobs PRISMS PRISMS Phase III Phase III Phase III * vs. Placebo Zentrum für Multiple Sklerose 22/24
Dimethylfumarat BG12 Hintergrund -wird seit den `80er Jahren bei der Schuppenflechte angewandt -erste Studie zur Wirksamkeit bei MS 1995 (Schimrigk et al. 2006) Wirkmechanismus Fumaric dimethyl ester CH 3 -O-OC-HC=CH-CO-O-CH 3 - verstärkt endogene entzündungshemmende Botenstoffe und möglicherweise auch protektive Mechanismen Zentrum für Multiple Sklerose 23/24
CONFIRM/DEFINE -Studie Phase III: > 3000 Personenmit schubförmiger MS BG-12 vs Placebo und vs COP-1 und Placebo 2x/d oder3x/d Ergebnis: ReduktionderSchubrateum 44% (2/d) und um 51% (3/d) imvergleich zu Placebo nach zwei Jahren. Zentrum für Multiple Sklerose 24/24
Potentielle Nebenwirkungen Zentrum für Multiple Sklerose 27/24
Vergleich der Immunmodulatoren % Reduktion der Schubrate vs. Placebo 70 Natalizumab 60 Fingolimod 50 BG12 40 Avonex Rebif22 Betaferon Cop-1 30 20 10 0 Jacobs PRISMS PRISMS Phase III Phase III Phase III * vs. Placebo Zentrum für Multiple Sklerose 28/24
Weitere Kandidaten -Teriflunomide (Aubagio ) hemmt die B-und T-Zellproliferation Zulassung für 2013 erwartet -Laquinimod hemmt die T-Zellproliferation, Zytokinshift Zulassung für 2013/2014 erwartet -Alemtuzumab (Lemtrada) hemmt CD52 Rezeptoren auf Immunzellen 2014? -Daclizumab (DAC) hemmt CD 25 Rezeptoren auf Immunzellen 2014? Tbl Tbl iv sc Zentrum für Multiple Sklerose 29/24
Weitere Kandidaten -PEG-Interferon beta-1a Langzeit IFN (alle 2-4 Wochen) -Ocrelizumab - hemmt CD19 -Rezeptoren auf Immunzellen (B-Zellen) im/sc iv http://www.dmsg.de/ms-erforschen/ Zentrum für Multiple Sklerose 30/24
Danke für die Aufmerksamkeit! TDMS, Februar 2012 Klinik für Neurologie am Klinikum Lüdenscheid Zentrum für Multiple Sklerose Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Bonn Zentrum für Multiple Sklerose 31/24