Diagnose und Behandlung der primären Immun-Thrombozytopenie

Diagnose und Behandlung der primären Immun-Thrombozytopenie Ein Schweizer Konsensus, erarbeitet von Hämatologen der grösseren hämatologischen Zentren der Schweiz (s. Kasten) Zusammenfassung Die primäre Immun-Thrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Autoimmunkrankheit mit vermindertem Überleben und beeinträchtigter Produktion der Thrombozyten. Es existiert kein einfacher klinischer Test, um die autoimmune Genese der Erkrankung zu beweisen. Daher basiert die Diagnose weiterhin fast ausschliesslich auf dem Ausschluss anderer Ursachen. Obwohl die Thrombozytenzahl bei Erstpräsentation oft unter 10 x 10 9 /l liegt, ist die Blutungsneigung in der Mehrzahl der Patienten erstaunlich mild. Die initiale Behandlung besteht aus Kortikosteroiden, kombiniert mit intravenösen Immunglobulinen und Thrombozytentransfusionen bei verstärkter Blutungsneigung. Bei Kindern wird die Krankheit oft durch Virusinfektionen ausgelöst. Der Verlauf ist meist gutartig und selbstlimitierend. Beim Erwachsenen ist die Krankheit viel häufiger chronisch oder rezidivierend. Die Thrombozytenzahl pendelt sich aber oft oberhalb des Niveaus ein, bei welchem Spontanblutungen auftreten. Nur ein kleiner Teil der Patienten ist langfristig schwer thrombopen und leidet an relevanten Blutungen oder der daraus resultierenden Angst vor potentiell tödlichen Komplikationen. Es sind aber genau diese wenigen schwer refraktären Patienten, die am meisten von neuen Behandlungsmöglichkeiten wie den Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten profitieren. In Anbetracht der neuen Therapieoptionen traf sich eine Gruppe von Schweizer Hämatologen, um ITP-Behandlungsrichtlinien zu erarbeiten,welche den Bedürfnissen und Gewohnheiten unseres Landes entsprechen. Einleitung Die primäre Immun-Thrombozytopenie (ITP) ist definiert durch eine isolierte, erworbene, immunologisch vermittelte Thrombozytopenie mit einer Thrombozytenzahl unter 100 x 10 9 /l, die nicht durch eine andere Krankheit erklärt werden kann [1]. Die Abkürzung ITP wurde historisch aus dem Begriff «idiopathische thrombozytopenische Purpura» abgeleitet. Neue Erkenntnisse betreffend die autoimmune Genese der Krankheit und die Tatsache, dass viele Patienten mit verminderten Thrombozyten nicht unter Blutungen leiden, führten zur neuen Bezeichnung «Immun-Thrombozytopenie» durch ein internationales Expertengremium [2]. Im Gegensatz zur primären Immun-Thrombozytopenie wird die sekundäre ITP durch eine andere Krankheit ausgelöst. Bei der ITP verursachen Autoantikörper mit einer Spezifität gegen verschiedene Thrombozyten-Oberflächenproteine eine Opsonisierung und vorzeitige Phagozytose der Thrombozyten durch das monozytärphagozytäre System, insbesondere in der Milz [3, 4]. Zusätzlich kann direkte T-Zell-vermittelte Zytotoxizität zur Thrombozytopenie beitragen. Die Rolle der verminderten Plättchenproduktion wurde im Gegensatz zum erhöhten Thrombozytenabbau lange Zeit unterschätzt. Die beeinträchtigte Produktion ist einerseits durch eine direkte Schädigung der Megakaryozyten, andererseits durch einen relativen Mangel an Thrombopoietin (TPO), dem megakaryopoietischen Wachstumshormon, bedingt. Der TPO-Mangel wiederum kommt durch den erhöhten Thrombozytenumsatz zustande, indem rezeptorgebundenes Thrombopoietin in die Thrombozyten aufgenommen und zusammen mit diesen abgebaut wird. Der endgültige Beweis, dass die beeinträchtigte Thrombozytenproduktion bei ITP eine wesentliche Rolle spielt, wurde durch das Ansprechen auf die neuen thrombopoietischen Wachstumsfaktoren erbracht. Bei der ITP werden anhand der Krankheitsdauer die neu diagnostizierte, die persistierende (3 12 Monate) und die chronische Krankheitsphase (>12 Monate Dauer) unterschieden [2]. Bei Kindern gehen in etwa Peter Keller Anne Angelillo-Scherrer Mario Bargetzi Jeroen Goede Urs Hess Paul Imbach Thomas Kühne Sara Mach-Pascual Ulrich Mey Axel Rüfer Adrian Schmidt Universitätsklinik für Hämatologie, Inselspital Bern Service and Central Laboratory of Hematology CHUV Onkologie/Hämatologie und Transfusionsmedizin Kantonsspital Aarau Klinik für Hämatologie UniversitätsSpital Zürich Fachbereich Onkologie/Hämatologie Kantonsspital St. Gallen Pädiatrische Hämatologie Universitätskinderspital beider Basel Pädiatrische Hämatologie Universitätskinderspital beider Basel Clinique des Grangettes Chêne-Bougeries Onkologie und Hämatologie Kantonsspital Graubünden Abteilung für Hämatologie Luzerner Kantonsspital Luzern Kantonsspital Baden Diese Arbeit wurde von der Firma Amgen Switzerland AG ohne Auflagen finanziell unterstützt. Beiträge der Rubrik «Empfehlungen» werden nicht redaktionell reviewt. Die inhaltliche Verantwortung liegt bei den Autoren. Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 875

zwei Dritteln der Fälle Viruserkrankungen, vor allem der oberen Atemwege, voraus. Die Krankheit ist zeitlich begrenzt mit vielen Spontanremissionen. Beim Erwachsenen beginnt die Krankheit häufig schleichend ohne erkennbare auslösende Faktoren, meist mit chronischem Verlauf. Die Symptome und Befunde der Krankheit variieren stark. In der Mehrzahl treten nur leichte oder gar keine Blutungen auf. Nur eine Minderheit der Patienten zeigt schwere Komplikationen wie gastrointestinale, intrakranielle oder ausgedehnte Haut- und Schleimhauthämatome. Die Korrelation zwischen der Thrombozytopenie und dem Schweregrad der Blutungen ist nicht sehr stark. Lange Zeit basierte die Behandlung der refraktären ITP auf immunsuppressiven Medikamenten, mit bekannten Nachteilen wie unzureichendem Ansprechen und schweren Nebenwirkungen, einschliesslich lebensbedrohlicher Infekte. Mit der Entwicklung der TPO-Rezeptor-Agonisten hat eine neue Ära der Behandlung begonnen. Zum ersten Mal stellt nicht der Thrombozytenabbau, sondern die beeinträchtigte Thrombozytenproduktion das Ziel des therapeutischen Eingreifens dar. Zwei Substanzen, Romiplostim und Eltrombopag, sind seit 2010 in der Schweiz zur Behandlung der ITP zugelassen. Angesichts dieser neuen Therapieoptionen erarbeitete eine internationale Expertengruppe neue Richtlinien zur Diagnostik und Behandlung der primären Immun- Thrombozytopenie [5]. Da hochwertige klinische Studien spärlich sind, basieren noch immer viele Empfehlungen auf klinischer Erfahrung statt auf evidenzbasierten Daten. Im Herbst 2009 versammelte sich eine Gruppe von Schweizer Hämatologen, um die internationalen Richtlinien an die lokalen Bedingungen und Gewohnheiten anzupassen. Der vorliegende Bericht gibt praktische Empfehlungen zur Diagnose und Behandlung der primären ITP bei Erwachsenen und Kindern, einschliesslich der Schwangerschaft und der autoimmunen Thrombozytopenie beim Neugeborenen. Diagnose der ITP Die Differentialdiagnose einer Thrombozytopenie ist gross. Tabelle 1 p zeigt eine Auswahl der wichtigsten Ursachen. Bis heute existiert kein einfacher klinischer Test, um den Autoimmunmechanismus der ITP eindeutig nachzuweisen. Daher basiert die Diagnose noch immer fast ausschliesslich auf dem Ausschluss anderer Ursachen. Primäre Abklärungen bei Verdacht auf ITP Eine sorgfältige Anamnese und die körperliche Untersuchung schliessen viele alternative Erklärungen einer Thrombozytopenie weitgehend aus. Deshalb ist bei der Erstabklärung nur eine begrenzte Anzahl zusätzlicher Untersuchungen notwendig, um den Verdacht auf ITP genügend zu erhärten. Eine Auswahl zwingend empfohlener Tests bei Erstdiagnose findet sich in Tabelle 2 p. Die Messung sehr tiefer Thrombozyten ist manchmal heikel, vor allem mit einfacheren Messgeräten. Ausserdem führen schwierige Blutentnahmen durch artifizielle Gerinnungsaktivierung zu falsch tiefen Thrombozytenwerten. Eine Überprüfung des Ergebnisses ist Tabelle 1. Differentialdiagnose derthrombozytopenie beim Erwachsenen (unvollständig). EDTA-Pseudothrombozytopenie Medikamente (z.b. Heparin, Chinidin, Sulfonamide, Abciximab und andere) Alkohol Chinin (Tonic water) HIV, Hepatitis C (HCV), CMV, Helicobacter pylori und andere Infektionen Autoimmunerkrankungen (z.b. systemischer Lupus erythematodes) Erbliche Immunschwäche (besonders bei Kindern) Kürzliche Impfungen Lebererkrankungen einschliesslich alkoholischer Leberzirrhose Hämatologische Neoplasien: myelodysplastische Syndrome, Leukämien, primäre Myelofibrose, lymphoproliferative Erkrankungen Knochenmarkinfiltration durch solide Tumoren Aplastische Anämie Megaloblastäre Anämie (Vitamin B 12- oder Folsäuremangel) Kürzliche Transfusionen (Post-Transfusion-Purpura) Vererbte Thrombozytopenien Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Morbus Gaucher Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Sequestration in der Milz (Hypersplenismus) Tabelle 2. Minimale Diagnostik bei erwachsenen Patienten mit vermuteter ITP. Messung wiederholen, um falsch tiefe Werte auszuschliessen* Persönliche Anamnese Familienanamnese Körperliche Untersuchung Vollständiges Blutbild einschliesslich Retikulozyten Blutausstrich Laktatdehydrogenase (LDH) und weitere Hämolyseparameter Direkter Antiglobulintest (DAT) Quick, aptt und Fibrinogen Aspartat-Aminotransferase (ASAT) Serologie für HIV und Hepatitis C Suche nach Helicobacter pylori (Harnstoff-Atemtest oder Stuhl-Antigen-Test)** Ultraschall des Abdomens Untersuchung des Knochenmarks Alter >60 Jahren Symptome und klinische Befunde, die auf Knochenmarkstörung hinweisen Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung Vor Splenektomie oder anderen Zweitlinienbehandlungen * Zählung der Thrombozyten in Citratblut, falls eine EDTA- Pseudo-Thrombozytopenie durch Inspektion des Blutausstrichs nicht ausgeschlossen werden kann. ** Kann bis zur Zweitlinienbehandlung der rezidivierenden/ refraktären ITP aufgeschoben werden. Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 876

deshalb, ausser bei schweren Blutungen, immer zwingend. Ein weiterer Grund für falsch tiefe Thrombozytenzahlen ist die EDTA-Pseudo-Thrombozytopenie. Eine sorgfältige Beurteilung des Blutausstrichs, vor allem an den Rändern des Objektträgers, ist unerlässlich, um Thrombozytenklumpen auszuschliessen. Bei fortbestehender Unsicherheit muss die Messung mit frisch entnommenem Citratblut wiederholt werden. Eine sorgfältige persönliche Anamnese kann bereits viel über die Ursache einer neu diagnostizierten Thrombozytopenie verraten. Vorangehende Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Müdigkeit oder Erkrankungen der Gelenke und der Haut können auf systemische Erkrankungen wie solide Tumoren, hämatologische Neoplasien, Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes oder Infektionen hinweisen. Alle Medikamente, auch die rezeptfreien, müssen erfragt werden. Neurologische Symptome können mit thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura assoziiert sein. Kürzliche Transfusionen oder Impfungen sind andere seltene Ursachen für eine Thrombozytopenie. Schliesslich ist die Familienanamnese wichtig, um eine erbliche Thrombozytopenie zu erkennen.bei der typischen primären ITP ist der körperliche Status abgesehen von Blutungszeichen unauffällig. Vergrösserte Lymphknoten, eine Hepato- oder Splenomegalie oder andere Organerkrankungen weisen auf andere Ursachen hin. Definitionsgemäss handelt es sich bei der ITP um eine isolierte Thrombozytopenie. Eine leichte Anämie kann durch Blutverlust erklärt werden. Eine Hämolyse muss aber mit Hilfe der Retikulozyten, der LDH und anderer Hämolyseparameter ausgeschlossen werden. Ist der direkte Antiglobulin-Test (DAT, Coombs) positiv, kann eine kombinierte autoimmune Thrombozytopenie und Anämie, ein sogenanntes Evans-Syndrom, vorliegen. Allerdings ist der DAT inbis zu 20% der Erwachsenen mit ITP positiv, und viele von ihnen zeigen keine offenkundige Hämolyse. Im Falle einer Leukopenie oder Anämie müssen entsprechend der klinischen Wahrscheinlichkeit andere Ursachen einer Bi- oder Panzytopenie ausgeschlossen werden. Im Blutausstrich können Fragmentozyten auf eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Tränenformen auf eine Myelofibrose oder eine Knochenmarksinfiltration und Riesenthrombozyten auf Erkrankungen wie das Bernard-Soulier-Syndrom hinweisen.auch die May-Hegglin-Anomalie der Leukozyten ist mit einer Thrombozytopenie assoziiert. Atypische Zellen weisen auf eine maligne hämatologische Erkrankung hin. Ein Gerinnungsstatus mit Prothrombinzeit (Quick), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aptt) und Fibrinogen dient dazu, eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) zu erkennen. Infektionen mit HIV oder Hepatitis C(HCV) müssen erkannt werden, da es sich um behandelbare Krankheiten handelt. Eine Helicobacter-pylori-Infektion sollte spätestens vor einer Zweitlinienbehandlung gesucht werden. Eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens ist meist nötig, um ein Lymphom oder eine Milzvergrösserung auszuschliessen. Knochenmarkspunktion Anamnese, körperliche Untersuchung und ein Übersichtslabor erlauben es, die meisten alternativen Ursachen einer isolierten Thrombozytopenie zu entdecken. Bei milden myelodysplastischen Syndromen ist dies aber nicht immer der Fall. Da myelodysplastische Syndrome in höherem Alter gehäuft vorkommen, muss bei jedem Patienten über 60 Jahre eine Knochenmarkspunktion durchgeführt werden. Bei jüngeren Patienten wird eine solche nur empfohlen, wenn Befunde oder Symptome auf Neoplasien oder andere systemische Erkrankungen hinweisen. Bei refraktärer ITP oder einem Rückfall innerhalb von sechs Monaten ist eine Knochenmarksuntersuchung bei jedem Patienten unumgänglich. Zusätzliche Untersuchungen in speziellen Situationen Tests zum Nachweis löslicher oder Plättchen-gebundener Autoantikörper gegen thrombozytenspezifische Glykoproteine werden für die Routinediagnostik nicht empfohlen. Die Zahl falsch-positiver oder falsch-negativer Resultate ist zu hoch, um eine ITP zuverlässig auszuschliessen oder nachzuweisen. Die Quantifizierung der Immunglobuline (IgM, IgG und IgA) ist bei Kindern gerechtfertigt, insbesondere im Falle von gehäuften Infekten. Anti-Phospholipid-Antikörper (d.h. Anti-Cardiolipin-Antikörper und das Lupus-Antikoagulans) sind in einem beträchtlichen Teil der Patienten mit typischer primärer ITP nachweisbar. Ihre klinische Bedeutung ist aber unklar [6]. Daher sollen sie nur gesucht werden, wenn rezidivierende Thrombosen oder obstetrische Komplikationen auf ein Antiphospholipidsyndrom deuten. Ebenso sollen antinukleäre Antikörper (ANA) nur bestimmt werden, wenn sich klinische Hinweise auf rheumatologische Erkrankungen finden [7]. Im Verlauf einer ITP kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Umgekehrt kann eine Hypothyreose eine leichte Thrombozytopenie verursachen. Daher sollen Schilddrüsenhormone und Anti-Schilddrüsen-Antikörper grosszügig bestimmt werden. Parvo-, Zytomegalie- oder Ebstein- Barr-Virus-Serologien sind je nach Klinik indiziert. Regelmässige Reevaluation bei chronischem Verlauf Für die Erstdiagnose genügt eine begrenzte Zahl an Zusatzuntersuchungen. Bei Therapieversagen oder chronischem Verlauf ist es aber wichtig, dass die Diagnose einer primären ITP regelmässig überprüft wird. In diesem Fall ist eine breitere Suche nach alternativen Ursachen angezeigt, und es lohnt sich, die Zweitmeinung eines erfahrenen Hämatologen einzuholen. Eine Neubeurteilung ist vor einer Splenektomie und bevor zytoreduktive Medikamente, Immunsuppressiva oder TPO-Rezeptor- Agonisten eingesetzt werden, zwingend indiziert. Erstlinientherapie der neu diagnostizierten, primären ITP Behandlungsindikation Sehr niedrige Thrombozytenzahlen bei neu diagnostizierter ITP sind sowohl für die Patienten wie ihre Ärzte sehr beängstigend. Hämorrhagische Todesfälle sind jedoch sehr selten, mit nur einem Ereignis pro 25 bis Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 877

60 Patientenjahre. Da das individuelle Blutungsrisiko zwischen verschiedenen Patienten stark variiert und beim initialen Auftreten der Krankheit nicht bekannt ist, wird in diesem Krankheitsstadium ein niederschwelliges, pro-aktives Vorgehen empfohlen. Eine stationäre Beobachtung ist notwendig, wenn klinische Befunde auf eine erhöhte Blutungsneigung hinweisen (d.h. ausgedehnte Hämatome der Haut und der Muskeln, Anzeichen von inneren Blutungen). Eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden wird in der Regel auch ohne Blutungszeichen begonnen, wenn die Thrombozyten unter 30 x 10 9 /l liegen. Bei manifester Blutung oder Verdacht auf eine innere Blutung kann eine Notfallbehandlung mit zusätzlichen intravenösen Immunglobulinen oder einem stärkeren Kortikosteroid erforderlich sein (Tab. 3 p). Bei schweren Blutungen sollen Thrombozytenkonzentrate transfundiert werden. Behandlungsoptionen Prednison, 1 2 mg/kg/tag per os, ist die Standard-Erstbehandlung. Das Ansprechen erfolgt nach einigen Tagen bis vier Wochen. Nach Erreichen von Thrombozytenwerten über 60 100 x 10 9 /l wird eine stufenweise, aber eher rasche Dosisreduktion eingeleitet. Unterhalb von 20 bis 40 mg/tag wird die Dosis langsamer reduziert, um frühe Rezidive zu vermeiden. Normalerweise sollte zwei bis drei Monate nach Therapiebeginn eine Dosis unterhalb der Nebennierentoxizitätsgrenze (<10 15 mg/d) erreicht sein. Wenn sich nach 4 Wochen überhaupt kein Ansprechen einstellt, muss Prednison abgesetzt werden. Methylprednison intravenös in einer Dosierung von 125 bis 1000 mg/tag über 1 bis 5 Tage wird in einigen Zentren als alternative Erstlinienbehandlung angewandt, um bei schweren Blutungen ein schnelleres Ansprechen zu induzieren [8]. Dieses Vorgehen wurde allerdings nicht in vergleichenden Studien untersucht. Zwei aktuelle Studien mit Dexamethason Tabelle 3. Erstbehandlung. Präsentation mit geringen Blutungszeichen Prednison 1 2 mg/kg/tag per os Tranexamsäure 3 x 1000 mg per os (3 x 500 mg i.v.) Stationäre Beobachtung, falls klinisch erforderlich Allgemeine Massnahmen Absetzen von Medikamenten, welche die Thrombozytenfunktion hemmen Blutdruckkontrolle Notfallbehandlung von Patienten mit signifikanten Blutungen Kortikosteroide Prednison 1 2 mg/kg/tag per os oder Methylprednisolon 125 1000 mg i.v. während 1 5 Tagen (gefolgt von Prednison 1 mg/kg/tag per os) Intravenöse Immunglobuline (IVIG)* 0,4 g/kg/tag während 5 Tagen oder 1,0 g/kg/tag während 1 2 Tagen Thrombozytentransfusionen Stationäre Behandlung Tranexamsäure und allgemeine Massnahmen wie oben * In der Regel kombiniert mit Kortikosteroiden. 40 mg/tag für 4 Tage, entweder in einem oder vier Zyklen, führte zu einem dauerhaften Ansprechen bei 50 75% der Patienten [9, 10]. Aufgrund dieser beeindruckenden Ergebnisse wird Dexamethason von vielen Hämatologen als alternative Erstlinienbehandlung betrachtet. Allerdings müssen diese Daten in kontrollierten Studien bestätigt werden, bevor Dexamethason als bevorzugtes Kortikosteroid im First-Line-Setting empfohlen werden kann. Das Ansprechen auf hochdosierte intravenöse Immunglobuline (IVIG) ist mit Kortikosteroiden vergleichbar, tritt aber schneller ein. IVIG sind daher vor allem für Notfallsituationen geeignet [11]. Da die Wirkung nicht mehr als zwei bis vier Wochen anhält, spielen sie in der Langzeitbehandlung eine untergeordnete Rolle. Derzeit werden zwei Dosierungsschemata angewandt. Das traditionelle Regime mit 0,4 g/kg/tag während 5 Tagen ist wahrscheinlich besser verträglich. Die Dosierung von 1 g/kg/tag am Tag 1, mit einer zweiten Dosis nach wenigen Tagen, falls die Thrombozyten zu wenig ansteigen, führt dagegen zu einem schnelleren Ansprechen. Es gibt keinen Konsens unter Schweizer Hämatologen, welches Schema zu bevorzugen ist. Antikörper gegen Rhesus D (Anti-D) wirken ähnlich wie IVIG mit vergleichbaren Ansprechraten. Während sie für Rhesus- D-positive Patienten in den USA noch im Einsatz sind, werden sie in Europa, einschliesslich der Schweiz, nicht mehr angewendet. In Fällen von schweren Blutungen, welche nicht auf andere Massnahmen reagieren, können Thrombozyten transfundiert werden. Obwohl der messbare Anstieg der Thrombozyten in der Regel moderat und kurzlebig ist, gibt es keinen Zweifel an ihrem klinischen Nutzen und insbesondere keine Hinweise, dass sie negative Auswirkungen auf die Krankheitsaktivität hätten. Eine Studie legt nahe, dass das Ansprechen auf Thrombozytenkonzentrate nach Verabreichung von IVIG besser ist. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keinen Platz für TPO-Rezeptor-Agonisten in der Erstbehandlung der ITP. Allgemeine Massnahmen Tranexamsäure, ein Fibrinolysehemmer, ist vor allem zur Reduktion von Schleimhautblutungen wirksam. Eine glomeruläre Erythrozyturie muss vor dessen Anwendung ausgeschlossen werden. Im Falle einer Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion erforderlich. Medikamente, welche die Thrombozytenaggregation hemmen, müssen sofort abgesetzt werden. Andere blutungsfördernde Faktoren, wie z.b. Bluthochdruck, müssen korrigiert werden. Behandlung der persistierenden und chronischen ITP Epidemiologie und Therapieindikation Obwohl erwachsene ITP-Patienten initial meist genügend auf die Erstlinientherapie ansprechen, kommt es während der Kortikosteroid-Reduktion oft zu Rezidiven. Darum sind über mehr als 3 Monate andauernde Verläufe (sog. persistierende ITP) nichts Ungewöhnliches. Bei einer Mehrheit der Patienten stabilisieren sich die Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 878

Thrombozyten aber oberhalb 30 x 10 9 /l, und die Blutungsneigung verschwindet. In zwei grossen Langzeit- Beobachtungsstudien mit Patienten mit neu diagnostizierter primärer ITP [12, 13] erreichten 66 67% der Patienten ohne weitere Behandlung Thrombozytenwerte >100 x 10 9 /l und 24 27% der Patienten Werte zwischen 30 und 100 x 10 9 /l. Nur 7 9% der Patienten bliebenschwer thrombozytopen mit Werten <30 x 10 9 /l. Bemerkenswert ist, dass in beiden Studien Todesfälle infolge von Infektionen gleich häufig oder sogar häufiger waren als blutungsbedingte Todesfälle. Beim Erstauftreten der Krankheit sind Thrombozytenwerte <20 30 x 10 9 /l ein wichtiger Auslöser zum Beginn einer Therapie. Je länger die Krankheit aber andauert, desto unwichtiger werden die absoluten Thrombozytenzahlen für den Entscheidungsprozess. Bei chronischen Verläufen basiert der Entscheid zur Behandlung fast gänzlich auf klinisch relevanten Blutungen im täglichen Leben und den individuellen Bedürfnissen des Patienten bezüglich Lebensstil und Lebensqualität. Wir können heute aus einer grossen Zahl von Therapieoptionen für die rezidivierende, persistierende oder chronische ITP wählen. Alle haben spezifische Charakteristika bezüglich Ansprechen und Nebenwirkungen (Tab. 4 p). Leider ist unser diesbezügliches Wissen oft spärlich und basiert nicht auf kontrollierten Studien, sondern auf der Expertenerfahrungen. In diesen komplexen Situationen sollte die langfristige Therapieplanung in den Händen eines Hämatologen liegen, der Erfahrung mit der Betreuung chronischer ITP-Patienten hat. Es ist auch wichtig, die Diagnose regelmässig zu reevaluieren, um allfällige andere Ursachen einer Thrombozytopenie zu erkennen. Behandlungsoptionen Splenektomie Die Entfernung der Milz ist bei weitem die erfolgreichste Methode, um ein dauerhaftes Ansprechen bei ITP-Patienten zu erreichen. Eine grosse Metaanalyse bezüglich Splenektomie bei ITP berichtete eine Gesamtansprechrate von 80% mit anhaltendem Ansprechen von 66% (keine weitere Behandlung für >5 Jahre) [14]. Trotzdem verlor die Splenektomie in den letzten Jahren deutlich an Popularität, einerseits aufgrund eines stärkeren Bewusstseins für Nebenwirkungen, andererseits aufgrund einer allgemeinen Abneigung gegen elektive Organentnahmen bei vielen Patienten und Ärzten. Die häufigsten Komplikationen sind Blutungen, Infektionen und Pfortaderthrombosen. Die Komplikationsrate betrug 12,9% nach offener und 9,6% nach laparoskopischer Operation, mit einer Sterblichkeitsrate von 1,0 bzw. 0,2%. Für splenektomierte Patienten besteht ein lebenslanges Risiko für unkontrollierte Infektionen mit Streptococcus pneumoniae und Neisseria meningitidis. Die Impfung gegen diese Bakterien ist daher vor einer Splenektomie zwingend. Bei Erwachsenen wird eine lebenslange Prophylaxe mit Antibiotika nicht empfohlen. Hingegen müssen die Patienten sofort ärztlich behandelt werden, wenn Fieber >38,5 C auftritt. Wenn ein Arzt nicht innerhalb einer Stunde erreicht werden kann, muss eine antibiotische Selbstmedikation begonnen werden. Patienten sollten einen Notfallausweis bei sich haben. Rituximab Rituximab, ein rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen CD20 auf humanen B-Zellen, wurde ursprünglich für die Behandlung von malignen Lymphomen entwickelt. Bei ITP wird Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m 2 einmal pro Woche in vier Dosen verabreicht [15]. Mehrere Publikationen berichten von Gesamtansprechraten von 60% und vollständiger Remission bei etwa 40%. Die Wirkung setzt 6 8 Wochen, seltener 1 2 Wochen nach der Therapie ein und dauert bei 15 20% der Patienten 05 Jahre. Tritt ein Rückfall nach einer dauerhaften, vollständigen Remission nach mehr als 12 Monaten auf, werden die meisten Patienten auf eine zweite Behandlung erneut ansprechen. Rituximab wird in der Regel gut vertragen. Die extrem seltene, aber letztendlich letale Komplikation einer progressiven Leukoenzephalopathie nach Rituximab muss im Auge behalten werden. Rituximab sollte bei Patienten mit aktiver Hepatitis B vermieden werden. Der Status einer Orphan-Indikation für ITP wurde im Jahre 2008 von Swissmedic erteilt. TPO-Rezeptor-Agonisten Romiplostim (Nplate ) ist ein synthetisches Peptid ohne Sequenzhomologie mit Thrombopoietin. Wie das natürliche Hormon bindet und stimuliert es den Thrombopoietin-Rezeptor an der physiologischen Bindungsstelle. Romiplostim wird einmal wöchentlich subkutan in einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg verabreicht. Eltrombopag (Revolade ) ist eine kleinmolekulare, Nicht-Peptid-Verbindung, welche den Thrombopoietin-Rezeptor an einer transmembranären Stelle stimuliert. Sie wird einmal täglich oral in einer Dosierung von 25 bis 75 mg (Anfangsdosis 50 mg) verabreicht. In Phase-I III-Studien waren beide Medikamente bei Patienten mit multiresistenter, stark vorbehandelter, chronischer ITP hoch- Tabelle 4. Behandlung der refraktären ITP. Übliche Optionen für die persistierende oder chronische Erkrankung Nochmalige Gabe von Kortikosteroiden (falls nicht erwiesenermassen refraktär) Splenektomie Rituximab 375 mg/m 2 i.v. alle 7 Tage, total 4 Dosen TPO-Rezeptor-Agonisten Romiplostim (Nplate ) 1 10 mg/kg s.c. wöchentlich Eltrombopag (Revolade ) 25 75 mg/tag per os Azathioprin Mycophenolat-mofetil Danazol Ciclosporin A Weitere Möglichkeiten bei schwerer, refraktärer Erkrankung Cyclophosphamid Alemtuzumab Kombinations-Chemotherapie Hämatopoietische Stammzelltransplantation Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 879

wirksam. Mit Romiplostim wurde ein Gesamtansprechen der Thrombozyten (Thrombozyten >50 x 10 9 /l in >4 von 24 Studienwochen) in 79% der splenektomierten und 88% der nicht-splenektomierten Patienten beobachtet [16]. 87% der behandelten Patienten konnten die laufende ITP-Behandlung inklusive Kortikosteroide reduzieren oder sogar beenden. Die Wirkung hält so lange an, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Ähnliche Ergebnisse wurden für Eltrombopag berichtet [17]. Leider ist ein direkter Vergleich der Wirksamkeit der beiden Medikamente wegen unterschiedlicher Studienendpunkte nicht möglich. Azathioprin, Mycophenolat-mofetil, Danazol und Ciclosporin A Azathioprin war in 45% der Patienten wirksam [18]. Normalerweise ist eine kontinuierliche Therapie erforderlich. Mycophenolat-mofetil bewirkte ein Ansprechen bei 39 78% der Patienten, welches nach Absetzen der Behandlung aber nicht aufrechterhalten werden konnte [19]. Das attenuierte Androgen Danazol wirkte bei 60 67% der Patienten. Sein maskulinisierender Effekt ist für weibliche Patienten kaum akzeptabel. Mit Ciclosporin A wurde eine Verbesserung der Thrombozytenwerte bei >80% und eine komplette Remission bei 42% der Patienten beobachtet. Nebenwirkungen wie Bluthochdruck, Niereninsuffizienz, Müdigkeit oder Neuropathie könnten seine langfristige Anwendbarkeit einschränken. Weitere Optionen für schwere, refraktäre Erkrankungen Cyclophosphamid ist bei 24 85% der Patienten erfolgreich. Sein grosser Nachteil ist das erhöhte langfristige Risiko für sekundäre Neoplasien. Deshalb sollte es mit grösster Vorsicht eingesetzt werden. Alemtuzumab, ein monoklonaler Antikörper gegen CD52 auf humanen Lymphozyten, ist eine Alternative zu Rituximab, wird aber wegen des Risikos einer schweren, potentiell lebensbedrohlichen Immunsuppression selten angewandt. Ansprechen auf Kombinations-Chemotherapien sowie autologe und allogene Stammzelltransplantationen wurde auch berichtet. Die sehr hohen Komplikationsraten beschränken ihre Anwendung aber auf wenige, ausgewählte und sehr schwere Fälle. Therapeutische Entscheidungsfindung in verschiedenen klinischen Situationen Frühes Rezidiv und refraktäre Erkrankung Bei einem Rezidiv nach initial gutem Ansprechen auf Kortikosteroide ist eine nochmalige Verabreichung von Prednison eine gute Option. Sehr langsames Ausschleichen der Kortikosteroide kann das Risiko eines erneuten Rückfalls weiter verringern. Hohe Kortikosteroiddosen oder potentere Substanzen wie Dexamethason sind nicht in der Lage, die langfristige Ansprechrate zu verbessern. Falls Kortikosteroide in der Vergangenheit nicht wirkten oder zu hohe Dosen notwendig waren, müssen alternative Möglichkeiten erwogen werden. Mit einer Ansprechrate von ca. 80% sind TPO-Rezeptor-Agonisten am besten in der Lage, Blutungen dauerhaft zu stillen. Da sie auf unbeschränkte Zeit eingenommen werden müssen, werden sie bei schwachen Blutungen weniger bevorzugt. Auch die Splenektomie kann Blutungen sehr schnell beenden. Zudem besteht die Möglichkeit einer endgültigen Heilung. Oft wird sie aber von Patienten nur akzeptiert, wenn die Chance auf spontane Heilung als gering eingeschätzt wird. Rituximab bietet eine 20%-Chance für eine dauerhafte Heilung. Da die Wirkung meist nach einigen Wochen auftritt, ist diese Substanz in Situationen mit bedrohlichen Blutungen nicht die bevorzugte Option. Die Eradikation eines Helicobacter-pylori-Infektes kann den Verlauf einer ITP verbessern [20]. Obwohl publizierte Ansprechraten von 20 bis 40% für unsere geografische Region möglicherweise zu optimistisch sind, soll ein Eradikationsversuch unternommen werden, bevor aggressivere Massnahmen gewählt werden. Persistierende und chronische ITP TPO-Rezeptor-Agonisten haben das grösste Potenzial einer dauerhaften Kontrolle der Thrombozyten. Sie sind jedoch teuer, und es gibt keine Daten betreffend ihre Langzeitsicherheit von mehr als 5Jahren. Darüber hinaus dürften viele Patienten eine Dauertherapie für eine generell eher harmlose Krankheit ablehnen, auch wenn die Nebenwirkungen sehr gering sind. Für die Wahl der Behandlungsstrategie müssen auch patientenspezifische Vorlieben berücksichtigt werden. Die Splenektomie oder Rituximab werden bevorzugt, wenn langfristig ein behandlungs- und krankheitsfreier Zustand die höchste Priorität hat. Mycophenolat-mofetil, Azathioprin, Ciclosporin A oder Danazol sind gute Alternativen für die langfristige Kontrolle der Thrombozytopenie, vor allem wenn Splenektomie, Rituximab oder TPO-Rezeptor- Agonisten keinen Erfolg zeigten. Es muss aber bedacht werden, dass die Wirkung nur so lange anhält, wie die Substanzen eingenommen werden. Notfallbehandlung bei chronisch-resistenter Erkrankung Ähnlich wie bei der initialen Präsentation besteht die Notfallbehandlung bei refraktärer Erkrankung im Wesentlichen aus Kortikosteroiden, entweder Prednison 1 2 mg/kg/d oral oder Methylprednisolon 125 1000 mg/d intravenös. Abhängig vom Ausmass der Blutung, kommen IVIG und Thrombozyten-Transfusionen dazu. Tranexamsäure könnte zusätzlich helfen, Blutungen abzuschwächen. Medikamente, welche die Hämostase beeinträchtigen, wie Inhibitoren der Thrombozytenaggregation oder Antikoagulantien müssen sofort abgesetzt werden. Wenn die Vorgeschichte auf Kortikosteroid-Resistenz hindeutet, ist die Behandlung nicht einfach. Oft können nur grosszügige Thrombozytentransfusionen eine Blutung stabilisieren. Ein früher Beginn mit TPO-Rezeptor-Agonisten könnte auch hier vorteilhaft sein. Dies wurde aber noch nie in klinischen Studien formal untersucht. Operationsvorbereitung Traditionell werden Patienten mit asymptomatischer Thrombozytopenie mit Hilfe von Kortikosteroiden auf eine geplante Operation vorbereitet. IVIG kann dazu gegeben werden, falls ein schnelles Ansprechen erfor- Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 880

derlich ist. Wird das angestrebte Ziel nicht erreicht, müssen während der Operation zusätzlich Thrombozyten transfundiert werden. Für ausgedehnte Operationen können Transfusionen aber unzureichend sein. In Zukunft kann eventuell eine kurzdauernde präoperative Verabreichung von TPO-Rezeptor-Agonisten angewandt werden, um chirurgische Eingriffe zu ermöglichen. Dies wurde aber noch nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist zu berücksichtigen, dass ein Thrombozytenanstieg erst 7 10 Tage nach Therapiebeginn zu erwarten ist. Primäre ITP bei Kindern Der kindlichen ITP gehen oft Virusinfekte voraus (Tab. 5 p). Anders als bei Erwachsenen ist der Verlauf häufig gutartig mit 70 80% Spontanremissionen [21]. Ein chronischer Verlauf ist selten und tritt hauptsächlich bei älteren Kindern auf. Wie bei Erwachsenen müssen für die Diagnose alternative Ursachen einer Thrombozytopenie ausgeschlossen werden (Tab. 1). Besonders berücksichtigt werden müssen Krankheiten wie chronische variable Immunschwäche, systemischer Lupus erythematodes, autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom oder HIV-Infekte. Das Gleiche gilt für familiäre Thrombozytopenien, vor allem in den ersten Lebensjahren. Eine sorgfältige Beurteilung des Blutausstrichs ist zur frühzeitigen Erkennung von malignen Erkrankungen wie einer akuten lymphatischen Leukämie essentiell. Wie bei Erwachsenen ist eine Knochenmarkspunktion aber nur indiziert, wenn sich zusätzliche Hinweise auf eine maligne systemische Erkrankung finden. Grundsätzlich muss bei jedem Versagen der Erstlinientherapie die Diagnose reevaluiert werden und der Patient zur weiteren Betreuung an einen erfahrenen pädiatrischen Hämatologen überwiesen werden. Relevante Symptome wie Nasenbluten oder gastrointestinale Blutungen werden nur bei etwa 3% der Kinder mit ITP beobachtet [22], meistens erst bei Thrombozytenwerten unter 10 x 10 9 /l. Die am meisten gefürchtete Komplikation, eine intrakranielle Blutung, wird in nur 0,1 0,5% aller Fälle beobachtet [23]. Der Entscheid, eine Behandlung zu beginnen, beruht auf vielen Faktoren und berücksichtigt die Thrombozytenzahl, die Schwere der Blutungen, den Lebensstil sowie psychosoziale und individuelle Faktoren. Das Auftreten von Haut- und Schleimhautblutungen korreliert nicht mit lebensbedrohlichen Ereignissen und ist daher allein keine Indikation für eine Behandlung. Sorgfältiges Beobachten («watch and wait») mit unterstützenden Massnahmen wie Antifibrinolytika oder Schutz vor körperlichen Traumata, aber ohne spezifische thrombozytenerhöhende Therapie, genügt in vielen Fällen [24, 25]. Das gewohnte Leben des Kindes sollte nicht zu stark eingeschränkt und der Schulbesuch nicht behindert werden. Arztbesuche alle 1 2 Wochen sind meist genügend. Gründe für eine stationäre Behandlung sind selten. Eine medikamentöse Therapie zur Steigerung der Thrombozytenzahl ist bei Kindern in Fällen von mittelschweren bis schweren Blutungen indiziert. Wie bei Erwachsenen sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) Tabelle 5. ITP bei Kindern. Häufig virale Infektionen vor Ausbruch der ITP Meist spontane Remission Chronischer Verlauf in 20 30% der Fälle Relevante Blutungen bei 3% der Patienten Intrakranielle Blutungen in 0,1 0,5% der Fälle Ausschlussdiagnose wie bei Erwachsenen (siehe Tab. 1), insbesondere: Chronische variable Immunschwäche Systemischer Lupus erythematodes Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom Infektiöse Erkrankungen wie EBV, HIV und andere Familiäre Thrombozytopenien Behandlung: «Watch and wait» bei Kindern mit fehlenden/leichten Blutungszeichen Mittelschwere bis schwere Blutungen: IVIG 0,8 1,0 g/kg, eine oder zwei Dosen Prednison 1 2 mg/kg/d per os Keine kontrollierten Studien mit TPO-Rezeptor-Agonisten bei Kindern sowie Kortikosteroide Therapieoptionen der ersten Wahl. IVIG wird in einer Einzeldosis von 0,8 bis 1,0 g/ kg verabreicht, mit einer zweiten Dosis, falls die Thrombozyten nach einigen Tagen unzureichend ansteigen [26]. Die Ansprechrate ist über 80%. Nebenwirkungen sind Fieber, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die übliche Prednisondosis beträgt 1 2 mg/kg/d. Höhere Dosen bis zu 4 mg/kg/d für maximal 4 Tage führten zu anhaltenden Thrombozytenzahlen >50 x 10 9 /l bei 72 88% der Patienten. Zur Verhinderung einer chronischen Toxizität sollte eine langfristige Kortikosteroidanwendung wenn möglich vermieden werden. Chronisch-refraktäre Verläufe sind bei Kindern selten. Das Behandlungsziel ist das Gewährleisten einer ausreichenden Hämostase bei minimalem Einsatz von Kortikosteroiden. Dazu genügen üblicherweise Thrombozyten über 20 30 x 10 9 /l. Stossweises, hochdosiertes Dexamethason resultierte in anhaltenden Thrombozytenwerten >50 x 10 9 /l bei 67% der Patienten. Mit Schlaflosigkeit, aggressivem Verhalten und Konzentrationsverlust waren die Nebenwirkungen aber gravierend. Rituximab wurde ebenfalls erfolgreich eingesetzt und gut vertragen. Die Splenektomie ist bei Kindern gleich erfolgreich wie bei Erwachsenen. Aufgrund der niedrigen Sterblichkeit und der hohen Spontanremissionsrate bei Kindern mit ITP wird sie aber nur selten angewendet. Zurzeit laufen Studien mit TPO-Rezeptor-Agonisten bei Kindern. Es darf damit gerechnet werden, dass diese Substanzen in Zukunft auch bei pädiatrischen ITP-Patienten eine Rolle spielen. Zytotoxische Medikamente sollten nur mit äusserster Vorsicht und nur von erfahrenen pädiatrischen Hämatologen angewandt werden. ITP in der Schwangerschaft Während der Schwangerschaft kann sich eine vorbestehende primäre ITP verschlimmern. Auch das Neuauftreten der Krankheit wird häufiger beobachtet. Ins- Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 881

Tabelle 6. ITP während der Schwangerschaft und beim Neugeborenen. Schwangerschaftsspezifische Ursachen der Thrombozytopenie Schwangerschafts-Thrombozytopenie Präeklampsie HELLP-Syndrom Akute Fettleber Obstetrische Blutung Disseminierte intravasale Gerinnung Folsäuremangel Behandlung Hauptziel: Prävention der mütterlichen Blutung Tiefdosiertes Prednison (10 20 mg/d per os) oder IVIG Entbindung (vaginal und chirurgisch): Thrombozyten >50 x 10 9 /l Epiduralanästhesie: Thrombozyten >75 x 10 9 /l Fötale Autoimmun-Thrombozytopenie Selten schwere Komplikationen Kaiserschnitt nicht routinemässig empfohlen Kordozentese und fötale Kopfhaut-Blutentnahme nicht empfohlen Thrombozytennadir mit grösster Blutungsneigung 2 5 Tage nach Geburt gesamt überwiegen in der Schwangerschaft aber andere Ursachen einer Thrombozytopenie (Tab. 6 p). Vor allem bei leichtgradiger Verminderung (Thrombozyten >70 x 10 9 /l) ist die Unterscheidung von der banalen «Schwangerschafts-Thrombozytopenie», die nach der Geburt wieder verschwindet, nicht immer möglich. Die Diagnostik der primären ITP in der Schwangerschaft ist ähnlich der Abklärung ausserhalb der Schwangerschaft und basiert auf dem Ausschluss anderer Ursachen, unter besonderer Berücksichtigung schwangerschaftsspezifischer Ursachen wie Präeklampsie, HELLP-Syndrom, akuter Fettleber, obstetrischer Blutungen, disseminierter intravaskulärer Gerinnung oder Folsäuremangel. Eine Knochenmarksuntersuchung ist in der Regel nicht erforderlich. Mütterliche Anti-Thrombozyten-Antikörper sind für Betreuung schwangerer ITP-Patientinnen ohne Bedeutung. Behandlung während der Schwangerschaft und vor der Geburt Die enge Zusammenarbeit zwischen einem im Umgang mit ITP erfahrenen Geburtshelfer und dem Hämatologen ist wesentlich. Das Hauptziel ist es, mütterliche Blutungen zu verhindern [27]. Eine Behandlung wird üblicherweise bei Blutungsneigung oder bei Thrombozytenzahlen unter 20 30 x 10 9 /l begonnen. Kortikosteroide und IVIG sind wie bei Nichtschwangeren die Erstlinientherapien der Wahl [27]. Kortikosteroide führen während der Schwangerschaft häufig zu Komplikationen wie Hypertonie, Hyperglykämie, übermässiger Gewichtszunahme oder Psychosen. Deshalb soll Prednison sehr tief dosiert mit 10 20 mg/d per os begonnen und nur bei ungenügendem Ansprechen schrittweisen gesteigert werden. Obwohl es in der Plazenta metabolisiert wird, können sehr hohe Prednisondosen auf den Fötus übertreten. Rituximab, Danazol, TPO-Rezeptor-Agonisten und die meisten Immunsuppressiva sind während der Schwangerschaft wegen potentieller Teratogenität kontraindiziert. Auf die Splenektomie wird wenn möglich verzichtet, im zweiten Trimenon ist sie aber grundsätzlich erlaubt. Bei refraktärer Krankheit können hohe Methylprednisolondosen oder Azathioprin sicher angewendet werden. Allgemein gelten Thrombozytenwerte über 50 x 10 9 /l für eine vaginale Geburt oder einen Kaiserschnitt als ausreichend. Die minimal notwendigen Thrombozytenwerte für eine sichere Spinal- oder Epiduralanästhesie bleiben umstritten. Viele Anästhesisten fordern einen Wert über 75 x 10 9 /l, die lokalen Gepflogenheiten können aber stark variieren. Falls genügend Zeit bis zur Entbindung bleibt, soll Prednison zur Korrektur der Thrombozyten eingesetzt werden. Wird die Niederkunft innerhalb von weniger als 7 bis 10 Tagen erwartet, wird üblicherweise IVIG bevorzugt. Da eine Thrombozytopenie nicht vor Thrombosen schützt, soll nicht auf eine peripartale Thromboseprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin oder einer ähnlichen Substanz verzichtet werden, sofern die Thrombozytenwerte über 20 30 x 10 9 /l liegen. Entbindung und Betreuung des Neugeborenen Bei Frauen mit ITP können Autoantikörper die Plazenta passieren und im Fötus eine Thrombozytopenie verursachen. Während diese Gefahr in der Vergangenheit überschätzt wurde, zeigen jüngere Daten eine Inzidenz schwerer Neugeborenen-Thrombozytopenien (<50 x 10 9 /l) von etwa 10% mit einer Säuglingssterblichkeit <1% und intrazerebralen Blutungen bei 0 1,5% aller Säuglinge. Es gibt keine Evidenz, dass ein Kaiserschnitt intrazerebrale Blutungen verhindert oder anderweitig für den Fötus sicherer ist als die vaginale Geburt. Daher wird der Kaiserschnitt nicht mehr routinemässig für Mütter mit ITP empfohlen. Die Wahl der Entbindung sollte ausschliesslich aufgrund geburtshilflicher Aspekte getroffen werden [28]. Eine fötale Thrombozytopenie kann nicht durch die Thrombozytenzahl oder Anti-Thrombozyten-Antikörper der Mutter vorhergesagt werden. Einer der wenigen etablierten Risikofaktoren für das Auftreten einer fötalen Thrombozytopenie ist die Vorgeschichte mit einer neonatalen Thrombozytopenie bei einem älteren Geschwister. Die fötale Blutentnahme durch Kordozentese wird nicht empfohlen, weil das Risiko einer Fehlgeburt dasjenige einer intrazerebralen Blutung übertrifft. Auch die Blutentnahme über die Kopfhaut in der frühen Schwangerschaft wird aufgrund der hohen Blutungsrate und häufigen Thrombozytenfehlbestimmungen nicht empfohlen. Hingegen muss unmittelbar nach der Geburt eine Thrombozytenzählung aus Nabelschnurblut durchgeführt werden. Säuglinge mit abnormen Werten müssen beobachtet werden, da der Tiefstpunkt der Thrombozytenzahl vom 2. bis 5. postpartalen Tag erreicht wird. Eine Behandlung von Neugeborenen ist selten erforderlich. Eine einzelne Dosis von intravenösen Immunglobulinen ist in der Regel ausreichend. Schlussfolgerungen Wie bisher basiert die Diagnose der primären ITP auf dem Ausschluss anderer Krankheiten. Die Erstbehand- Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 882

lung der neudiagnostizierten ITP hat sich nicht geändert und besteht aus Kortikosteroiden und intravenösen Immunglobulinen. Glücklicherweise gibt es wichtige Fortschritte in der Behandlung der rezidivierenden und refraktären Erkrankung. Mit Rituximab steht ein Medikament zur Verfügung, welches bei 15 20% der refraktären Patienten zu langfristigen Remissionen führt. TPO-Rezeptor-Agonisten sind in der Lage, schwere Thrombozytopenien und damit verbundene Blutungen in bis zu 80% bei stark vorbehandelten, refraktären Patienten zu kontrollieren, müssen aber langfristig verabreicht werden. Andere Fragen bleiben unbeantwortet: Es liegen keine Daten zur Wahl der besten Zweit- und Drittlinienbehandlung bei refraktärer ITP vor. Wir wissen auch nicht, wie lange eine Behandlung mit TPO-Rezeptor-Agonisten fortgesetzt werden sollte, unter welchen Bedingungen diese unterbrochen werden kann und was die langfristigen Nebenwirkungen dieser neuen Medikamente sind. Es ist zu hoffen, dass uns bald neue kontrollierte Studien Informationen liefern, die uns helfen, in der täglichen Praxis fundierte Entscheidungen zu treffen. Korrespondenz: Dr. med. Peter Keller Oberarzt Universitätsklinik für Hämatologie Inselspital Bern CH-3010 Bern peter.keller@insel.ch Empfohlene Literatur Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113:2386 93. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2):168 86. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:395 403. Cheng G, Mansoor NS, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for the management of chronic immune thrombocytopenia: a 6-month, randomised, phase III study (RAISE). Lancet. 2010;376: in press. Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie unter www.medicalforum.ch. Schweiz Med Forum 2010;10(50):875 883 883

Diagnose und Behandlung der primären Immun-Thrombozytopenie / Diagnostic et prise en charge de la Thrombocytopénie Immune Primaire Literatur (Online-Version) / Références (online version) 1. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 2. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113:2386-2393. 3. Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, Buccisano F, Venditti A, Amadori S. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost. 2008;99:4-13. 4. McMillan R. The pathogenesis of chronic immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 2007;44:S3-S11. 5. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2009. 6. Stasi R, Stipa E, Masi M, Oliva F, Sciarra A, Perrotti A, et al. Prevalence and clinical significance of elevated antiphospholipid antibodies in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 1994;84:4203-4208. 7. Altintas A, Ozel A, Okur N, Cil T, Pasa S, Ayyildiz O. Prevalence and clinical significance of elevated antinuclear antibody test in children and adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Thromb Thrombolysis. 2007;24:163-168. 8. Alpdogan O, Budak-Alpdogan T, Ratip S, Firatli-Tuglular T, Tanriverdi S, Karti S, et al. Efficacy of highdose methylprednisolone as a first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 1998;103:1061-1063. 9. Cheng Y, Wong RS, Soo YO, Chui CH, Lau FY, Chan NP, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med. 2003;349:831-836. 10. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, De Rossi G, Leone G, Gugliotta L, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109:1401-1407. 11. Newland AC, Treleaven JG, Minchinton RM, Waters AH. High-dose intravenous IgG in adults with autoimmune thrombocytopenia. Lancet. 1983;1:84-87. 12. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;97:2549-2554. 13. Neylon AJ, Saunders PW, Howard MR, Proctor SJ, Taylor PR. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol. 2003;122:966-974. 14. Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004;104:2623-2634. 15. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146:25-33.

2 16. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:395-403. 17. Cheng G, Mansoor NS, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for the management of chronic immune thrombocytopenia: a 6-month, randomised, phase III study (RAISE). Lancet. 2010;376: in press. 18. Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, Pagniez D, Huart JJ, Bauters F. Re-evaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol. 1990;74:223-228. 19. Provan D, Moss AJ, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2006;81:19-25. 20. Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB, Osborn J, Evangelista ML, Cooper N, et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood. 2009;113:1231-1240. 21. Kalpatthi R, Bussel JB. Diagnosis, pathophysiology and management of children with refractory immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Pediatr. 2008;20:8-16. 22. Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, Bolton-Maggs PH, Bennett CM, Neufeld EJ, et al. Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112:4003-4008. 23. Imbach P, Kuhne T, Muller D, Berchtold W, Zimmerman S, Elalfy M, et al. Childhood ITP: 12 months follow-up data from the prospective registry I of the Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS). Pediatr Blood Cancer. 2006;46:351-356. 24. Buchanan GR, de Alarcon PA, Feig SA, Gilchrist GS, Lukens JN, Moertel CL, et al. Acute idiopathic thrombocytopenic purpura--management in childhood. Blood. 1997;89:1464-1465; author reply 1466. 25. Bolton-Maggs PH, Dickerhoff R, Vora AJ. The nontreatment of childhood ITP (or "the art of medicine consists of amusing the patient until nature cures the disease"). Semin Thromb Hemost. 2001;27:269-275. 26. Imbach P, Wagner HP, Berchtold W, Gaedicke G, Hirt A, Joller P, et al. Intravenous immunoglobulin versus oral corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet. 1985;2:464-468. 27. Letsky EA, Greaves M. Guidelines on the investigation and management of thrombocytopenia in pregnancy and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Maternal and Neonatal Haemostasis Working Party of the Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Society for Haematology. Br J Haematol. 1996;95:21-26. 28. Bussel J, Kaplan C, McFarland J. Recommendations for the evaluation and treatment of neonatal autoimmune and alloimmune thrombocytopenia. The Working Party on Neonatal Immune Thrombocytopenia of the Neonatal Hemostasis Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost. 1991;65:631-634.