Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin I Kommissarischer ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Götz von Wichert Sektion Nephrologie Sektionsleiter: Prof. Dr. med. Frieder Keller Retrospektive Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus nach Nierentransplantation und nach Stammzelltransplantation Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Susanne Wiesner Mutlangen 2011
Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Gutachter: Prof. Dr. Frieder Keller 2. Gutachter: Prof. Dr. Michael Schmitt Tag der Promotion: 12.01.2012
Meinen Eltern gewidmet
Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung...1 1.1 Nierentransplantation...1 1.2 Hämatopoetische Stammzelltransplantation...2 1.3 Immunsuppression...4 1.4 mtor-protein...6 1.5 mtor-inhibitoren...7 1.6 Vorteile der mtor-inhibitoren...11 1.7 Nachteile der mtor-inhibitoren...13 1.8 Fragestellung...16 2 Patienten und Methoden...17 2.1 Patientenkollektiv...17 2.2 Gruppeneinteilung...20 2.3 Immunsuppressive Therapie...21 2.4 Erfassung der Komplikationen...21 2.5 Statistik...24 3 Ergebnisse...25 3.1 Epidemiologische Daten der Patienten...25 3.2 Everolimus...26 3.3 Komplikationen unter Everolimus...41 3.4 Absetzen von Everolimus...50 3.5 Pneumonitis...54 3.6 Proteinurie...55 3.7 Laborparameter unter Everolimus...55 4 Diskussion...69 i
4.1 Everolimus...69 4.2 Everolimus im Vergleich zu Sirolimus...90 4.3 Schlussfolgerung...94 5 Zusammenfassung...95 6 Literaturverzeichnis...97 7 Anhang...110 ii
Abkürzungsverzeichnis 4E-BP1 agvhd akt = PKB ALL AML ANV AZ BAL BB BZ Ca CD4 CD8 CK CLL CML CMV CN CNI COX-2 CsA CSE CT CyA CyP CYP3A4 DNA ECP EDV eif4 FKBP12 FRB G-CSF GAP GC GFR GTP GvHD eif4e-binding proteins Akute Graft-versus-Host Disease Protein-Kinase B Akute lymphatische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akutes Nierenversagen Allgemeinzustand Bronchoalveoläre Lavage Blutbild Blutzucker Calcium Cluster of differentiation 4 Zelloberflächenantigene Cluster of differentation 8 Zelloberflächenantigene Creatinkinase Chronisch lymphatische Leukämie Chronisch myeloische Leukämie Cytomegalie-Virus Calcineurin Calcineurin-Inhibitor Cyclooxygenase-2 Ciclosporin A Cholesterinsyntheseenzym Computertomographie Ciclosporin A Cyclophilin Cytochrom P450 3A4 Desoxyribonukleinsäure Extrakorporale Photopherese Elektronische Datenverarbeitung eukaryotic translation initiation factor 4F FK506 binding protein FKBP12-Rapamycin bindend Granulocyte-Colony Stimulating Factor GTPase-Aktivator-Protein Glucocorticoid Glomeruläre Filtrationsrate Guanosintriphosphat Graft-versus-Host Disease iii
H Wasserstoff HLA Humanes Leukozyten-Antigen HSV Herpes simplex Virus HUS Hämolytisch-urämische Syndrom HWZ Halbwertszeit IFTA Interstitielle Fibrose mit tubulärer Atrophie IL-2 Interleukin 2 IS Immunsuppression LDH Laktatdehydrogenase LONIPC late onset non-infectious pulmonary complication LST8 Untereinheit des mtor-proteinkomplexes MCH Mittleres Korpuskuläres Hämoglobin MCV Mittleres Erythrozyteneinzelvolumen MDS Myelodysplastisches Syndrom MHC Major Histocompatibility Complex MPA Mycophenolat mrna messenger ribonucleic acid mtor mammalian Target of Rapamycin mtorc1 mtor-komplex 1 mtorc2 mtor-komplex 2 MW Mittelwert NFAT Nuclear factor of activated T-cells NHL Non-Hodgkin-Lymphom NTX Nierentransplantation O Sauerstoff P Phosphat PBSCT Periphere Blutstammzelltransplantation PIK3 Phosphatidylinositol-3-Kinase PIKK Phosphatidylinositol-3-Kinase-related Kinase PKB rac-beta serine/threonine protein kinase PNH Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie raptor regulatory associated protein of mtor Rheb Ras-homolog enriched in brain RR Blutdruck s Standardabweichung S6 Ribosomales Protein SDZ-RAD Everolimus TSC Tuberous Sclerosis Complex TTP Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura iv
1 Einleitung 1.1 Nierentransplantation Die Nierentransplantation ist die Therapie der Wahl bei geeigneten Patienten mit fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz [Fiebiger et al. 2004]. Sie ist der Dialyse als Therapieoption vorzuziehen [Chinen u. Buckley 2010; Pham et al. 2010]. Es handelt sich hierbei um eine allogene Organtransplantation, also um eine Organübertragung zwischen genetisch differenten Individuen der gleichen Art. Auf das fremde Gewebe des Spenders reagiert der Empfänger mit einer immunologischen Reaktion, die eine der größten Herausforderungen der Transplantationsmedizin darstellt und lange Zeit ein begrenzender Faktor für den Erfolg von Nierentransplantationen war. Durch geeignete Spenderauswahl mit möglichst hohem Verwandtschaftsgrad, durch die Kompatibilität der HLA-Antigene von Spender und Empfänger, durch verschiedene Arten der Transplantatvorbehandlung und durch die Unterdrückung des Immunsystems des Empfängers soll diese Immunreaktion in beherrschbaren Grenzen gehalten werden. Die erste erfolgreiche Nierentransplantation zwischen homozygoten Zwillingen wurde 1954 von Joseph E. Murray im Peter Bent Brigham Hospital in Boston durchgeführt [Groth 1972; Sayegh u. Carpenter 2004]. Bis 1963 fanden weltweit 153 Nierentransplantationen statt [Maibaum 2002]. Nach der Einführung von Azathioprin als Immunsuppressivum bei Nierentransplantationen im Jahr 1963 kam es zu einer sprunghaften Zunahme der Nierentransplantationen [Maibaum 2002]. Allein in Deutschland wurden seit 1963 nahezu 83000 Organe verpflanzt, wobei es sich davon bei 57000 um Nieren handelte [Blome et al. 2007]. Im Jahr 2006 wurden 2776 Nierentransplantationen durchgeführt, davon 33 am Transplantationszentrum Ulm, wobei diese Zahlen sowohl postmortale Spenden als auch Lebendspenden beinhalten [Blome et al. 2007]. Während durch die Verpflanzung einer Niere sowohl der exkretorische als auch der endokrine Funktionsausfall therapiert werden kann, wird durch die Dialyse nur ein Teil der exkretorischen Funktion der Niere ersetzt. Nierentransplantierte Patienten weisen im Vergleich zu Dialysepatienten nicht nur eine verbesserte Lebensqualität, sondern auch eine 1
gesteigerte Lebenserwartung auf [Pham et al. 2010; Satayathum et al. 2005]. Verbesserungen der Operationstechniken, des medizinischen Managements der Komplikationen nach Nierentransplantation und Entwicklungen neuer immunsuppressiver Strategien verbesserten das Ergebnis von Organtransplantationen in den letzten Jahrzehnten deutlich [Pham et al. 2010; Ronco et al. 2005], was vor allem höhere Einjahres-Transplantatüberlebenszeiten zeigen [Ronco et al. 2005]. Das Einjahres- Transplantatüberleben beträgt ungefähr 92%, wohingegen das Fünfjahres- Transplantatüberleben nur noch bei 70% liegt [UNOS Annual Data Report 2008]. Neben der immer noch begrenzten Transplantatüberlebenszeit, die sich allerdings in den letzten Jahren verbesserte, stellt die geringe Anzahl der Spenderorgane einen weiteren limitierenden Faktor dar. So stieg zwar die Zahl der Nierentransplantationen 2006, gleichfalls stieg jedoch ebenfalls die Zahl der neu auf die Warteliste aufgenommenen chronisch niereninsuffizienten Patienten [Chung et al. 2010]. Es warten derzeit weiterhin dreimal so viele Patienten auf eine Transplantation wie Organe vermittelt werden. Die steigende Nachfrage nach Spenderorganen stellt die Transplantationsmedizin vor eine große Herausforderung. Sowohl die Funktion als auch die Lebensdauer der einzelnen Transplantate soll durch eine günstige Immunsuppression verbessert werden. Des Weiteren sollen die Bedürfnisse des Patienten bezüglich Lebensqualität und auftretenden unerwünschten Wirkungen unter immunsuppressiver Therapie beachtet werden. 1.2 Hämatopoetische Stammzelltransplantation Unter dem Begriff der hämatopoetischen Stammzelltransplantation versteht man die Übertragung von Blutstammzellen eines Spenders auf einen Empfänger. Ziel ist es, das bestehende hämatopoetische System des Empfängers teilweise bzw. vollständig durch das des Spenders zu ersetzen. Zu den bewährten Indikationen zählen maligne hämatologische Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten und auch solide, nicht hämatologische Tumore. Man unterscheidet die autologe, bei der Spender und Empfänger identisch sind, von der allogenen Stammzelltransplantation, bei welcher Stammzellen eines Spenders auf einen genetisch nicht identischen Empfänger übertragen werden [Ljungman et al. 2006]. 2
Die allogene Stammzelltransplantation wurde in den frühen 1960er Jahren nach der Identifikation und Typisierung der MHC-Moleküle erstmals umsetzbar [Copelan 2006]. Die jährlichen Transplantationszahlen in Europa stiegen fast linear von 2100 im Jahr 1991 auf fast 10000 im Jahr 2006 an [Gratwohl et al. 2009]. Als Quellen der Stammzellen kommen das Knochenmark, das periphere Blut und das Nabelschnurblut infrage [Ljungman et al. 2006]. Das Knochenmark und die mit Hilfe von G-CSF mobilisierten peripheren Blutstammzellen bilden derzeit noch den Standard. Nach einer Stammzelltransplantation kommt es bei nicht identischem Spender und Empfänger zu einer immunologischen Reaktion der Spenderlymphozyten gegen die Zellen und das Gewebe des Empfängers. Dies führt zu einer Entzündung des Zielgewebes und löst eine sogenannte GvHD aus [Copelan 2006]. Zu den Vorteilen der peripheren Blutstammzelltransplantation zählt, dass es anschließend zu einer schnellen Wiederherstellung des hämatopoetischen Systems kommt. Des Weiteren führt die hämatopoetische Stammzelltransplantation häufiger zu Heilungen und Remissionen als alternative Behandlungsformen, jedoch ebenso zu erhöhten Morbiditätsund Mortalitätsraten [Al-Hashmi et al. 2011]. Die Gesamt-Mortalitätsrate nach allogenen Stammzelltransplantationen beträgt weniger als 10%. Patienten mit fortgeschrittenem Krebsleiden versterben jedoch in bis zu 40% der Fälle nach einer Stammzelltransplantation aufgrund transplantationsassoziierter Komplikationen. Studien belegen jedoch, dass die allogene periphere Blutstammzell- im Gegensatz zur Knochenmarkstransplantation, bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien die transplantationsassoziierte Mortalität senken und das krankheitsfreie Überleben erhöhen. Nachteilig zeigt sie im Vergleich zur Knochenmarkstransplantation jedoch eine deutlich höhere Inzidenz der chronischen GvHD [Copelan 2006]. Die GvHD bildet die bedeutendste Komplikation nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation [Copelan 2006]. Um diese unerwünschte Wirkung zu verhindern, werden unterschiedliche Methoden zur Unterdrückung der Immunantwort des Spenders gegen das Zielgewebe des Empfängers eingesetzt. Sowohl nach Nieren- als auch nach Stammzelltransplantation stellt somit der Einsatz immunsuppressiver Medikamente eine Option dar. 3
Ziel meiner Studie ist es zu prüfen, ob der mtor-inhibitor Everolimus eine wirkungsvolle Option der immunsuppressiven Therapie im klinischen Alltag darstellt. Ich beurteile dies unter dem Gesichtspunkt der Nierenfunktion und der Auftretenshäufigkeit einer Proteinurie oder einer Pneumonitis unter Everolimus-Therapie. Zunächst erläutere ich Allgemeines zur Immunsuppression, um danach näher auf die Medikamentengruppe der mtor-inhibitoren einzugehen. 1.3 Immunsuppression Das Immunsystem des Menschen ist in der Lage zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen und Molekülen zu unterscheiden. Diese Selbsterkennung wird durch Proteine der Zellmembran, den sogenannten MHC-Molekülen ermöglicht. Sie kommen auf der äußeren Zellmembran von allen Säugetierzellen vor und weisen einen ausgeprägten Polymorphismus auf. Daraus resultiert eine große Variabilität dieser Moleküle. Mit Ausnahme von eineiigen Zwillingen, ist es nahezu unmöglich, dass zwei Personen den identischen Satz solcher Moleküle aufweisen. Diese Tatsache hat Auswirkungen auf die Transplantation, da uneinheitliche MHC-Moleküle beim Empfänger als Antigene wirken. T-Lymphozyten sind in der Lage kleinste Strukturunterschiede wahrzunehmen und daraufhin eine immunologische Reaktion auszulösen. Die einzige Möglichkeit eine Transplantatabstoßung zu verhindern bzw. zu vermindern, ist das Eingreifen in und die Blockade von Signalwegen der Aktivierung beteiligter Immunzellen des Empfängers, die sogenannte Immunsuppression. Deshalb bilden Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung eine wichtige Säule der Transplantationsmedizin, da sie die Immunantwort des Empfängers reduzieren und daraus resultierende Komplikationen minimieren können. Lange Zeit galten Azathioprin und Steroide als Standardimmunsuppressiva nach Nierentransplantationen [Chinen u. Buckley 2010]. Sie wurden zu Beginn der 1980er-Jahre durch Ciclosporin A ergänzt [Fiebiger et al. 2004; Höcker u. Tönshoff 2011]. Die Entdeckung von Ciclosporin A als potentes Immunsuppressivum revolutionierte die Transplantationsmedizin und leitete eine neue Ära der immunsuppressiven Therapie ein [Chiaramonte et al. 2005]. In den letzten Jahren wurde die Therapie in der Organtransplantation durch weitere Neuerungen und Verbesserungen immunsuppressiver Medikamente erweitert. Hierzu zählen die 4
Entwicklung von Tacrolimus (Abbildung 1), Mycophenolat Mofetil, Sirolimus, Everolimus und T-Zell-Antikörpern. Antigen Zellmembran [Ca] Calmodulin NFAT CyP/CsA- Komplex NFAT P IL-2 Gentranskription Zellkern IL-2 Produktion Ausschüttung IL-2 Abbildung 1: Vereinfachte Darstellung des Wirkmechanismus von CN- Inhibitoren bei einer T-Zell-Rezeptor-vermittelten Immunantwort. CN = Calcineurin, Ca = Calcium, CyP = Cyclophilin, CsA = Ciclosporin A, NFAT = nuclear factor of activated T-cells, P = Phosphat, IL-2 = Interleukin 2 [Gottschalk 2003]. Doch die Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten hat nicht nur Vorteile, sondern birgt auch Risiken und Herausforderungen. So ist die lebenslange Einnahme dieser Medikamente zum Beispiel mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, einem erhöhten Infektionsrisiko und einer erhöhten Tumorinzidenz assoziiert [Halloran 2004]. Ebenfalls problematisch sind die chronische Abstoßungsreaktion und die Transplantat-Nephropathie, die sowohl durch immunologische Vorgänge (vorangegangene Rejektionsepisoden, nicht vollständige Unterdrückung der immunologischen Antwort des Empfängers durch 5
Immunsuppressiva) als auch nicht-immunologische Mechanismen ausgelöst werden (Spenderfaktoren, Ischämie-/Reperfusionsschaden, Medikamententoxizität, Hyperlipidämie, Hypertonie) [Seetharam et al. 2010]. Aus diesem Grund unterliegen ein Großteil der Transplantate mit unterschiedlicher Geschwindigkeit einem chronischen vaskulären und interstitiellen Prozess, der chronischen Transplantatdysfunktion. Die immunsuppressive Therapie transplantierter Patienten ist somit sehr komplex und stellt den Versuch dar, ein therapeutisches Gleichgewicht zwischen Organverlust durch Abstoßungsvorgänge und dem Auftreten gefährlicher Nebenwirkungen zu finden. Eine Gruppe neuartiger immunsuppressiver Medikamente, die Proliferationssignal-Hemmer, greifen am mtor-protein an und entfalten über verschiedene Vorgänge ihre immunsuppressive Wirkung, auf die ich im folgenden Kapitel näher eingehen werde. 1.4 mtor-protein Das mammalian Target of Rapamycin (mtor) gilt als eines der Schlüsselenzyme für Zellteilung und Zellwachstum [Copp et al. 2009; Sehgal 2003]. Hierbei handelt sich um eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die in die Familie der PIKK (Phosphatidylinositol-3- Kinase related Kinase) einzugliedern ist [Anandappa et al. 2010]. Sie ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der sowohl unterschiedliche Signalwege integriert als auch die Translation von Proteinen reguliert [Dancey 2006; Hay u. Sonenberg 2004; Wang u. Proud 2006]. Man nennt die mtor-inhibitoren heute auch Proliferationssignal-Inhibitoren. Es werden zwei Typen der Proteinkomplexe, mtor Komplex 1 und 2, unterschieden. Der mtor Komplex 1 (mtorc1) setzt sich aus den drei Proteinen raptor, mlst8 und FKBP12 zusammen. Dieser Komplex wird durch Rapamycin gehemmt. Der mtor Komplex 2 hat eine andere Proteinzusammensetzung. Er ist nicht sensitiv für Rapamycin und wird nicht direkt durch Rapamycin gehemmt [Anandappa et al. 2010; Copp et al. 2009; Loewith et al. 2002; Vollenbröker et al. 2009]. Der mtor-signalweg wird durch Hormone, Nährstoffe oder Wachstumsfaktoren aktiviert. So induziert zum Beispiel Insulin über die PIK3-Kinase und PKB/akt die Phosphorylierung von TSC2, bei dem es sich um einen Bestandteil des TSC1/2-Komplexes 6
handelt. Dieser Komplex reagiert als GTPase-Aktivator-Protein (GAP) mit dem G-Protein Rheb (Ras-homolog enriched in brain), das wiederum die mtor-kinase aktiviert. Durch die aktivierte mtor-proteinkinase kommt es zur Phosphorylierung und Inaktivierung von 4E-BP1, einem Faktor der die mrna Translation hemmt und durch Phophorylierung und Aktivierung der S6-Kinase zur Regulierung der Proteinsynthese beiträgt [Anandappa et al. 2010; Gridelli et al. 2008; Hay u. Sonenberg 2004]. 1.5 mtor-inhibitoren In mehreren Untersuchungen wird nachgewiesen, dass die Überstimulation des mtor- Signalweges zu Zell- und Gewebewachstum führt. Deshalb stellt diese Proteinkinase einen wichtigen Angriffspunkt für Medikamente dar, sowohl um Wachstumsprozesse von Immunzellen als auch zum Beispiel von Tumorzellen oder von glatten Muskelzellen zu hemmen [Blaeser-Kiel 2007]. Bei mtor-inhibitoren, deren wichtigste Vertreter Sirolimus und Everolimus sind, handelt es sich um eine neue Klasse der Immunsuppressiva. Ihnen wird ein geringeres nephrotoxisches Potential im Vergleich zu CN-Inhibitoren zugeschrieben. Des Weiteren zeichnet sich diese Medikamentengruppe durch antiproliferative Effekte aus, die im Bereich der Tumorbehandlung eine Rolle spielen [Alexandru et al. 2008; Anandappa et al. 2010]. Die mtor-inhibitoren bieten somit die Möglichkeit einer ausreichenden immunsuppressiven Therapie, welche CNI-Toxizität vermeidet und die Inzidenz von Tumorerkrankungen nach Transplantationen senken kann [Morales et al. 2007]. Ihr Wirkmechanismus ist unterschiedlich zu dem der CN-Inhibitoren (Abbildung 1). Sowohl Everolimus als auch Sirolimus binden an das cytosolische Immunophilin FKBP12, das FK binding protein [Dancey 2006; Gangloff et al. 2004]. Dieser daraus resultierende Komplex aus Immunophilin und dem Immunsuppressivum bindet wiederum an die FKBP12-Rapamycin bindende (FRB) Domäne, die in enger Nachbarschaft zur Kinase- Domäne des mtor-proteins liegt, wodurch es zur Konformationsänderung des Multiproteinkomplexes kommen kann. So werden entweder die vorgeschalteten Signalwege behindert oder die Erreichbarkeit von Substraten erschwert. Die Wirksamkeit dieser Medikamentenfamilie bei verschiedenen Erkrankungen und Indikationen besteht somit in der Hemmung der Zellproliferation. Diese wird durch Apoptoseinduktion oder 7
durch einen Stopp der IL2-abhängigen Signaltransduktion und Zellproliferation in der G1- Phase des Zellzyklus bei noch tolerabler Schädigung des normalen Gewebes vermittelt [Calmus u. Durrbach 2009; Dancey 2006]. 1.5.1 Sirolimus Bei Sirolimus (Rapamycin) handelt es sich, wie bei Ciclosporin A und Tacrolimus, um ein Pilzmakrolid (Abbildung 2) [Calmus u. Durrbach 2009]. Es weist eine ähnliche Struktur wie Tacrolimus auf [Kuypers 2009], ist jedoch bezüglich seines Wirkmechanismus davon abzugrenzen. Während Ciclosporin A und Tacrolimus über den Calcineurin-Weg die Transkription von IL-2 und anderen proinflammatorischen Zytokinen hemmen und dadurch in die T-Zellproliferation eingreifen und ihre immunsuppressiven Wirkungen entfalten (Abbildung 1), handelt es sich bei Rapamycin um einen mtor-inhibitor. Rapamycin hemmt die Signalwege der T-Zell-Wachstumsfaktoren. Es greift somit in einen späteren Schritt der Immunantwort ein (Abbildung 3), indem es die Reaktion der T- Lymphozyten auf IL-2 und andere Zytokine hemmt [Dumont et al. 1990; Furlong et al. 2008; Powell et al. 1999]. Abbildung 2: Strukturformel von Sirolimus. [Thiele 2010]. Seit 1999 ist Sirolimus in den USA und seit 2001 auch in Deutschland im Handel [Pharmazeutische Zeitung 2009]. Sirolimus ist zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen 8
nach Nierentransplantationen zugelassen. Es wird aufgrund seiner antiproliferativen Eigenschaften ebenfalls in beschichteten Stents verwendet, um die Restenoserate nach Angioplastie zu senken [Gridelli et al. 2008]. Außerdem ist es bei der Behandlung von nierentransplantierten Patienten mit Kaposi-Sarkom klinisch von Vorteil [Stallone et al. 2005]. Weitere Effekte, die in vitro nachweisbar sind, sind die Hemmung der Fibrose und Fibroblastenproliferation, der antineoplastische Effekt und die Hemmung der CMV- Replikation [Dunn u. Croom 2006; Neuberger 2004]. 1.5.2 Everolimus Bei Everolimus (SDZ-RAD) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Derivat des Makrolids Rapamycin. Strukturell weicht es durch eine 2-Hydroxyethyl-Kette an Position 40 von Sirolimus ab [Bouzas et al. 2010], dem Präparat der ersten Generation der Proliferationssignal-Hemmer. Dadurch weist es eine bessere Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit und eine kürzere Halbwertszeit auf [Pascual 2006]. Es ist deutlich hydrophiler als Sirolimus, besitzt verglichen mit Sirolimus eine geringe Affinität zum cytosolischen Immunophilin FKBP12 und wird wie Sirolimus durch CYP3A4 Enzyme metabolisiert [Morath et al. 2007]. Deshalb kann es zu zahlreichen Interaktionen mit anderen Medikamenten kommen. Der Wirkungsmechanismus ist mit dem von Sirolimus vergleichbar (Abbildung 3). Everolimus führt durch Bindung an das FKBP12-Protein und der damit einhergehenden Hemmung der Phosphorylierung nachgeschalteter Substrate durch den mtor- Proteinkomplex zur Hemmung der Wachstumsfaktoren-abhängigen Zellproliferation von T-Zellen und Fibroblasten [Calmus u. Durrbach 2009; Gridelli et al. 2008]. Auch das Nebenwirkungspotential ist mit dem von Sirolimus vergleichbar, wobei es jedoch Unterschiede bezüglich des Auftretens von interstitiellen Pneumonitiden zu geben scheint [Calle et al. 2009]. 9
IL-2 Produktion Ausschüttung IL-2 IL-2 Rezeptor Zellmembran FKBP/ISS- Komplex DNA- Synthese T-Zell-Proliferation Zellkern Abbildung 3: Vereinfachte Darstellung des Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung von Everolimus an T-Zellen. IL-2 = Interleukin 2, FKBP = FK506 binding protein, ISS = Sirolimus oder Everolimus, DNA = Desoxyribonukleinsäure [Gottschalk 2003]. Seit 2003 ist diese spätere Generation der Proliferationssignal-Inhibitoren zur Anwendung nach Nieren- und Herztransplantationen in der EU zugelassen. Durch die unterschiedlichen Wirkungsweisen von Ciclosporin A und Everolimus weisen sie einen Synergismus auf [Manito et al. 2010], weshalb Everolimus häufig in Kombination mit niedrig dosiertem CyA gegeben wird [Neumayer et al. 1999]. Positive Erfahrungen bestätigen, dass es neuerdings auch ohne CyA eingesetzt werden kann, entweder um die Nephrotoxizität von CyA zu umgehen oder um antiproliferativ bei Patienten mit Tumoren zu wirken [Alexandru et al. 2008; Vahid u. Marik 2008]. 1.5.3 Vorteile von Everolimus gegenüber Sirolimus Als Vorteile von Everolimus gegenüber Sirolimus sind sowohl die günstigere Pharmakokinetik mit kürzerer Halbwerstzeit als auch die kürzere Zeit bis zum Erreichen des Steady States zu nennen. Während bei Sirolimus die HWZ zwischen 57 und 63 Stunden liegt und die Zeit bis zum Erreichen des Steady States sechs Tage beträgt, sind dies bei Everolimus nur 21-35 Stunden bzw. vier Tage [Calmus u. Durrbach 2009; Pascual 2006]. 10
Als Ko-Medikation von CyA wird Everolimus im Gegensatz zu Sirolimus ein Vorteil zugesprochen. Während Sirolimus die neurologische Toxizität von CyA erhöht, wird bei Everolimus-Gabe in Kombination mit CyA die Neurotoxizität nicht erhöht [Christians et al. 2004]. Ebenfalls wird Sirolimus der Nachteil zugeschrieben, die Nephrotoxizität von CyA bei lang andauernder, gemeinsamer Einnahme zu potenzieren [Morath et al. 2007]. Bezüglich der Häufigkeit von Komplikationen scheint es ebenfalls Unterschiede zwischen Everolimus, der späteren Generation von Proliferationssignal-Hemmern, und Sirolimus, seinem Vorgänger, zu geben. Die interstitielle Pneumonitis scheint bevorzugt mit der Einnahme von Sirolimus assoziiert zu sein und soll seltener unter Everolimus-Medikation auftreten. In Einzelfällen wird berichtet, dass es nach Medikamenten-Umstellung von Sirolimus auf Everolimus zur Besserung der Sirolimus-induzierten interstitiellen Pneumonitis kommt [Calle et al. 2009; Rehm et al. 2007]. 1.6 Vorteile der mtor-inhibitoren Von den Vorteilen der mtor-inhibitoren lassen sich zwei Eigenschaften ganz besonders hervorheben. Dazu zählt das Fehlen nephrotoxischer Wirkungen und der antiproliferative Effekt dieser Medikamentenklasse. Die Einführung des Ciclosporin A als Immunsuppressivum nach Transplantationen war ein wesentlicher Meilenstein in der Geschichte der Transplantationsmedizin und galt bis in die 90er Jahre als alleiniger Goldstandard [Fiebiger et al. 2004; Mohapatra et al. 2009]. Die Euphorie wurde durch das Auftreten schwerer Nebenwirkungen gedämpft, unter denen die Nephrotoxizität im Langzeitverlauf die wichtigste und häufigste darstellt. Sie betrifft nicht nur vorgeschädigte Nieren, sondern tritt ebenfalls bei Herz- und Lebertransplantierten und Patienten mit Immunerkrankungen auf [Mohapatra et al. 2009]. Die dem nephrotoxischen Effekt von CyA zugrunde liegenden Ursachen sind noch nicht hinreichend geklärt. Es ist jedoch erwiesen, dass es durch CyA zur Hemmung der Energieproduktion und zu steigendem oxidativen Stress in den betroffenen Organen [Christians et al. 2004] und zur selektiven Blockade des COX-2-Enzyms kommt [Höcherl et al. 2005]. 11
Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass bei mtor-inhibitoren gegenüber den CN- Inhibitoren die nephrotoxische Wirkung verringert bzw. aufgehoben ist [Pascual 2006]. Ihr Einsatz scheint eine Möglichkeit zu sein, die Komplikationen, ausgelöst durch CN- Inhibitoren, zu vermeiden. Hierbei spielt nicht nur die Nephrotoxizität eine Rolle, sondern ebenfalls andere typische Nebenwirkungen von CyA, wie zum Beispiel die Hepatotoxizität, die Hypertonie und das Auftreten neurologischer Symptome [Christians et al. 2004]. Außerdem wird in Tumoren häufig eine gesteigerte Aktivität des mtor-signalweges nachgewiesen [Borders et al. 2010]. Diese Beobachtungen lassen auf eine antiproliferative Wirkung der mtor-inhibitoren schließen. Das mtor-protein, eine Serin-Threonin- Kinase, welche Zellwachstum, Zellproliferation und Apoptose reguliert, stellt einen wichtigen und vielversprechenden Angriffspunkt für die Tumortherapie dar, sowohl bezüglich der Tumorregression als auch der Verlängerung der stabilen Phase [Gridelli et al. 2008; Vahid u. Marik 2008]. Deshalb werden Everolimus, Sirolimus und ihr Abkömmling Temsirolimus als Therapieoption bei Tumorerkrankungen, meist zusätzlich zu Chemotherapeutika, untersucht. So sind zum Beispiel Everolimus und Temsirolimus wirksam beim Nierenzell-Carcinom [Anandappa et al. 2010; Garnock-Jones u. Keating 2009], dem Endometrium-Carcinom, dem Mamma-Carcinom, dem Glioblastoma multiforme und bei neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes [Blaeser-Kiel 2007; Borders et al. 2010; Vahid u. Marik 2008]. Ebenfalls in der Therapie leukämischer Erkrankungen scheint Everolimus in Kombination mit anderen Medikamenten bezüglich des antiproliferativen Effektes von Vorteil zu sein [Nishioka et al. 2008]. Nicht nur in der Tumortherapie, sondern auch im Bereich vaskulärer Erkrankungen, Gefäßstenosen und auch bei beschichteten Stents, ist der inhibitorische Effekt auf die proliferative Antwort von Zellen vorteilhaft. Seit 1990 werden mtor-inhibitoren in dem Bereich der endovaskulären Medizin für beschichtete Stents eingesetzt [Duman et al. 2008]. Durch die mtor-inhibitoren kommt es zur Hemmung der Bildung von glatten Muskelzellen der Blutgefäße, Hemmung der Angiogenese und Hemmung der Proliferation der Endothelzellen [Blaeser-Kiel 2007; Calmus u. Durrbach 2010; Gridelli et al. 2008; Keller et al. 2006; Mueller et al. 2008]. 12
1.7 Nachteile der mtor-inhibitoren Natürlich ist diese Medikamentengruppe nicht frei von unerwünschten Wirkungen, die ihren Einsatz und ihre Dosierung limitieren können. Unterschiedliche Komplikationen können auftreten, wobei es zu unterscheiden gilt, ob sie behandlungswürdig oder sogar behandlungslimitierend sind. In der Literatur ist von bis zu 50% der Patienten die Rede, bei denen eine Therapie mit mtor-inhibitoren aufgrund von Komplikationen abgebrochen werden muss [Morath et al. 2007]. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von mtor- Inhibitoren sind die Proteinurie sowie die interstitielle Pneumonitis [Tenderich et al. 2007]. Sie führen häufig zu medikamentösen Interventionen oder gar zum Absetzen von Everolimus, weswegen ich sie näher erläutern werde. Weitere Komplikationen, die unter Everolimus-Einnahme auftreten können, sind Myelosuppression, Hyperlipidämie, gastrointestinale Beschwerden, Infektionen (HSV), Aphthen, Hautveränderungen, Lymphozelen, Arthralgien, Ödeme sowie Wundheilungsstörungen [Christians et al. 2004; Gridelli et al. 2008; Pascual 2006; Pascual et al. 2005; Rostaing u. Kamar 2010]. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion scheint allerdings dosisabhängig zu sein [Loriga et al. 2010]. Nur hohe Dosen von mtor- Inhibitoren scheinen die Nierenfunktion von Ratten zu beeinträchtigen [Höcherl et al. 2005]. Die Thrombozytopenie ist dadurch zu erklären, dass Everolimus die mtor-proteinkinase nicht nur spezifisch in der T-Zell-Reihe hemmt, sondern auch andere Zellreihen beeinflusst. Hiervon sind vor allem die Thrombozyten, Leukozyten und Erythrozyten betroffen. Es kommt deshalb unter Everolimus zum Auftreten von Leukopenien, Thrombozytopenien und Anämien. Eine Phase-I-Studie zur Anwendung von Everolimus bei nierentransplantierten Patienten mit stabiler Transplantatfunktion zeigt für Patienten mit einer Everolimus-Dosis von 15 oder 25 mg, dass sie niedrigere Thrombozytenzahlen als Vergleichsgruppen mit anderer immunsuppressiver Strategie aufweisen [Neumayer et al. 1999]. Die mtor-inhibitoren können eine Hyperlipidämie induzieren, welche bei circa 30-50% der Patienten auftritt [Mueller et al. 2008; Pascual 2006]. Im Tiermodell zeigt sich bei 13
Mäusen, dass Everolimus bei therapeutischem Wirkspiegel in Makrophagen eine Störung der zellulären Lipid-Homöostase bewirkt, welche zu einer steigenden Cholesterol- Veresterung und -Freisetzung sowie einer verminderten Triglycerid-Biosynthese führt. Diese Komplikation ist sehr ernst zu nehmen, da sie einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt [Pascual 2006]. Etwa 40-50% der nierentransplantierten Patienten versterben aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen, die somit die Haupttodesursache bei nierentransplantierten Patienten bilden [Castelao et al. 1992]. Die metabolischen Komplikationen sollten deshalb genau beachtet und dokumentiert werden und durch gezielte Therapiemethoden, wie dem Einsatz von CSE-Hemmern oder Ezetimib und Veränderungen von Lebensgewohnheiten, so gering wie möglich gehalten werden, um somit das bereits erhöhte kardiovaskuläre Risiko nach Nierentransplantationen zu senken [Pascual 2006]. Der Glomerulus der Niere ist ein Gefäßknäuel, dessen Kapillaren aus dünnem, fenestriertem Endothel und einer relativ dicken Basalmembran bestehen. Von außen umgeben wird die Basalmembran von Podozyten, bei denen es sich um stark verzweigte und fortsatzreiche Deckzellen handelt. Die Fortsätze der Podozyten bilden Schlitze, die sogenannten Filtrationsschlitze, die von einer dünnen Membran, der Schlitzmembran, überdeckt werden. Dies bildet die selektive Filtrationsbarriere der Niere. Störungen des Aufbaus führen zu einer veränderten Zusammensetzung des Harns [Schiebler 2004; Vollenbröker et al. 2009]. Die Podozyten, die Basalmembran und die Schlitzmembran spielen somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Proteinurie, die ein Kennzeichen vieler Nierenerkrankungen darstellt. Zwar wird den Proliferationssignal-Hemmern keine direkte Nephrotoxizität nachgesagt, jedoch zeigen einige Studien, dass sie in Patienten nach Nieren- oder Herztransplantation eine Proteinurie und gelegentlich auch ein nephrotisches Syndrom induzieren können. Dies spricht für eine gesteigerte glomeruläre Permeabilität bzw. für eine direkte Schädigung der Glomeruli unter mtor-inhibitor-therapie [Letavernier u. Legendre 2008; Rangan 2007; Vogelbacher et al. 2007; Vollenbröker et al. 2009]. Dies wird in der Literatur für 28% der Patienten mit Sirolimus-Therapie angegeben [Pascual 2006]. 14
Die Ursachen für die durch mtor-inhibitoren induzierte Proteinurie werden in einer Studie durch Vollenbröker untersucht. Durch länger andauernde Rapamycin-Einnahme kommt es zur Beeinträchtigung der Zellfunktion der Podozyten. Rapamycin verringert die Expression bestimmter Proteine. Hierzu zählen Proteine der Schlitzmembran, Proteine von Kationen-Kanälen und zytoskelettale Adapterproteine. Außerdem reduziert Rapamycin die Zelladhäsion und die Zellmotilität [Vollenbröker et al. 2009]. Die mtor-induzierte pulmonale Toxizität äußert sich klinisch in unterschiedlichster Form. Hierzu zählt die interstitielle Pneumonitis, die lymphozytäre Alveolitis, die Bronchiolitis obliterans mit Pneumonie und die diffuse alveoläre Hämorrhagie [Feagans et al. 2009; Vandewiele et al. 2010]. Die mtor-induzierte Pneumonitis ist eine Ausschlussdiagnose und wird gestellt, wenn eine Reihe an Kriterien erfüllt ist. Die vorherrschenden Beschwerden sind in der Mehrzahl der Fälle allgemeine Symptome wie Dyspnoe, trockener Husten, Fieber und Abgeschlagenheit [Errasti et al. 2010]. Auf Röntgenbildern und im CT sind Infiltrate und bronchoskopisch eine Bronchiolitis obliterans nachweisbar [Champion et al. 2006; Garrean et al. 2005]. Sie ist gekennzeichnet durch Lymphozyten-Infiltrate, bei denen CD8-positive gegenüber CD4-positiven Lymphozyten vorherrschen. Diese lymphozytären Infiltrate können durch die bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder durch eine Lungenbiopsie mit histologischer Untersuchung nachgewiesen werden [Alexandru et al. 2008; Errasti et al. 2010]. Es müssen sowohl Infektionen und pulmonale Erkrankungen als auch andere auslösende Faktoren (Medikamente) ausgeschlossen werden. Kriterium ist das Auftreten pulmonaler Symptome nach Ansetzen der mtor-inhibitoren. Ebenso muss es nach Absetzen zu einer Besserung der Symptomatik kommen [Champion et al. 2006; Garrean et al. 2005]. Die interstitielle Pneumonitis, ausgelöst durch mtor-inhibitoren, wird in einigen Fallberichten beschrieben [Alexandru et al. 2008; David et al. 2007; Errasti et al. 2010; Rehm et al. 2007]. In einem Fall tritt diese Komplikation bei einem herztransplantierten Patienten mit einem erhöhten Everolimus-Spiegel im Blut auf [David et al. 2007]. Ein anderer Fallbericht beschreibt das Auftreten eine interstitiellen Pneumonitis nach Nierentransplantation bei einem Everolimus-Spiegel im therapeutischen Bereich 15
[Alexandru et al. 2008]. Bei den Fällen mit interstitieller Pneumonitis nach Everolimus- Einnahme kommt es nach Absetzen von Everolimus zur vollständigen Rückbildung der Infiltrate und Symptome [Errasti et al. 2010]. Bezüglich dieser Komplikation scheint es einen Unterschied zwischen Everolimus und Sirolimus zu geben. Die interstitielle Pneumonitis kommt seltener unter Everolimus- Medikation vor [Rehm et al. 2007]. Gemäß einer Studie tritt diese unerwünschte Wirkung unter Sirolimustherapie mit einer Inzidenz von 11% auf [Haydar et al. 2004]. In klinischen Studien ist die Inzidenz der Pneumonitis unter Everolimus gering. In zwei Studien mit ungefähr 500 Probanden zeigt sich die pulmonale Komplikation nur bei drei Probanden [Pascual 2006]. 1.8 Fragestellung In dieser retrospektiven Analyse sollen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus sowohl bei Patienten nach Nierentransplantation als auch nach Stammzelltransplantation untersucht werden. Zentrale Punkte sind die Indikationen für Everolimus, das Auftreten unerwünschter Wirkungen, das Management von Komplikationen und die weitere Transplantatfunktion unter mtor-medikation. Ziel meiner Studie ist es zu prüfen, inwieweit der mtor-inhibitor Everolimus eine günstige Option der immunsuppressiven Therapie im klinischen Alltag darstellt. Wichtig ist ebenfalls, ob dieses Medikament die Anforderungen und Hoffnungen, die darin gesetzt werden, zum Beispiel bezüglich Nierenfunktion und CNI-Toxizität, erfüllen kann. Es soll geklärt werden, wie häufig es unter Everolimus zu Komplikationen kommt, die nur durch Absetzen des Medikaments in den Griff zu bekommen sind. Besonderes Augenmerk liegt auf dem Auftreten einer Proteinurie bzw. eines nephrotischen Syndroms unter Everolimus-Medikation und auf dem Krankheitsbild der Everolimus-induzierten interstitiellen Pneumonitis. Es soll überprüft werden, ob es hinsichtlich dieser Komplikationen Unterschiede zwischen Nieren- und Stammzelltransplantierten gibt und ob eine Diskrepanz zwischen der Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen zwischen Everolimus und seinem Vorgänger Sirolimus besteht. 16
2 Patienten und Methoden 2.1 Patientenkollektiv Es werden alle Patienten über die zentrale Labor-Datenbank des Universitätsklinikums Ulm ermittelt, bei denen im Zeitraum von Januar 2000 bis Dezember 2008 eine Messung des Everolimus-Blutspiegels erfolgte. Der Everolimus-Spiegel dient als Schlüssel, mit dessen Hilfe die Daten der Patienten ermittelt werden können. Insgesamt werden 162 Patienten erfasst, bei denen mindestens einmal innerhalb des genannten Zeitraumes ein Everolimus-Spiegel bestimmt wurde. Nach unterschiedlichen Ausschlusskriterien, die unten aufgeführt sind, wird das Patientenkollektiv auf 122 Personen im Alter zwischen 19 und 73 Jahren beschränkt. Eine Unterteilung nach dem Merkmal Geschlecht ergibt 76 männliche und 46 weibliche Patienten. Des Weiteren kann eine Patientengruppe mit Everolimuseinnahme nach Nierentransplantation von einer Patientengruppe mit Einnahme nach Stammzelltransplantation unterschieden werden. Von den 122 aufgeführten Patienten sind 81 der Fälle nierentransplantiert und 41 stammzelltransplantiert. Von den 81 Patienten nach Nierentransplantation ist es bei 66 die erste Transplantation, bei 13 die zweite und bei zwei Patienten bereits die dritte Nierentransplantation. Bei 38 der hämatologisch erkrankten Patienten ist es die erste Stammzelltransplantation, bei zwei Patienten die zweite. Bei einer Person mit AML wird ein antiproliferativer Versuch mit Everolimus durchgeführt. Eine weitere Unterteilung erfolgt nach der Grunderkrankung (Tabelle 1 und Tabelle 2). 17
Tabelle 1: Einteilung der 41 stammzelltransplantierten Patienten nach Grunderkrankungen (Universitätsklinikum Ulm, Januar 2000 bis Dezember 2008). Grunderkrankung Akute Leukämien AML ALL Akute undifferenzierte Leukämie 16 4 1 Häufigkeit 21 Chronische myeloproliferative Erkrankungen CML Osteomyelofibrose 4 1 5 Maligne Lymphome CLL Multiples Myelom Hochmalignes NHL Follikuläres Lymphom Grad II 3 6 1 1 11 Myelodysplastische Syndrome Sekundär aus AML In Transformation zu AML 1 1 2 Anämien Aplastische Anämie PNH 1 1 2 Gesamt 41 AML = Akute myeloische Leukämie, ALL = Akute lymphatische Leukämie, CML = Chronisch myeloische Leukämie, CLL = Chronisch lymphatische Leukämie, NHL = Non-Hodgkin-Lymphom, PNH = Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie 18
Tabelle 2: Einteilung der 81 nierentransplantierten Patienten nach Grunderkrankungen (Universitätsklinikum Ulm, Januar 2000 bis Dezember 2008). Grunderkrankung Nephritiden Glomerulonephritis Interstitielle Nephritis 20 2 Häufigkeit 22 Schrumpfnieren 21 Hereditäre Nierenerkrankung 19 Familiäre Zystennieren 15 Alport-Syndrom 2 Bardet-Biedl-Syndrom 1 Andermann-Syndrom 1 Diabetische Nephropathie 4 Nephrektomie 3 Juvenile Nierenerkrankung 2 Refluxnephropathie 2 Terminale Niereninsuffizienz unklarer Genese Sonstiges Analgetikanephropathie Hochdruckbedingte Nephropathie Hämolytisch-urämisches Syndrom 1 1 1 7 3 Gesamt 81 Die Einnahmedauer von Everolimus variiert bei den Patienten von weniger als einem Monat bis 51 Monate, abhängig vom Auftreten von Komplikationen und von Indikationsänderungen. Nicht alle Patientendaten und -werte wurden regelmäßig erfasst, weshalb in einigen Fällen Lücken vorhanden sind. 19
2.1.1 Einschlusskriterien Mit der Suchmethode werden alle Patienten erfasst, bei denen mindestens ein Everolimus- Serumspiegel innerhalb des festgelegten Zeitraumes von Januar 2000 bis Dezember 2008 bestimmt wurde. Es werden Namen und Geburtsdaten über das EDV-System der Abteilung für Klinische Chemie ermittelt, anhand derer die Arztbriefe und Laborwerte gefunden und ausgewertet werden. 2.1.2 Ausschlusskriterien Bei der Überprüfung der Daten fallen verschiedene Gesichtspunkte auf, die eine Auswertung unmöglich machen. Es werden daher 40 Patienten von der Auswertung ausgeschlossen. Folgende Patientengruppen werden von der Auswertung ausgeschlossen: Patienten, bei denen Everolimus im Rahmen eines Everolimus-Heilversuchs bei Nierenarterien-Stenose indiziert ist, da diese Patienten in einer gesonderten Arbeit ausgewertet werden Patienten unter 18 Jahren, da in der Datenbank keine Daten aufzufinden sind (Abteilung Pädiatrie) Patienten, bei denen im Verlauf nur einmal ein Everolimusspiegel bestimmt wurde und keine Daten über Indikation, Absetzen und Komplikationen vorhanden sind Patienten, bei denen der Everolimusspiegel unterhalb der Nachweisgrenze liegt Patienten, bei denen nur unzureichende Informationen vorhanden sind 2.2 Gruppeneinteilung Die Gruppeneinteilung erfolgt anhand der Erkrankungsart, das heißt ob es sich um eine hämatologische Erkrankung oder um eine Nierenerkrankung handelt. Diese beiden Gruppen sollen untereinander verglichen werden bezüglich Komplikationen und Häufigkeit des Absetzens von Everolimus. In der Diskussion soll die komplette Patientengruppe, die Everolimus eingenommen hat, mit Literaturdaten für Sirolimus verglichen werden. 20
2.3 Immunsuppressive Therapie Die vom Patienten eingenommenen Medikamente werden bei den Untersuchungsterminen dokumentiert und Änderungen notiert. Ausgewertet werden die Indikationen für die Therapie mit Everolimus und die Ko-Medikation mit der Everolimus eingenommen wird. Eine Kombinationstherapie von Everolimus mit einem weiteren Medikament wird in 42 Fällen (34,4%) durchgeführt. Bei fast der Hälfte der Patienten (46,7%; 57 Fälle) wird eine Dreifach-Kombination mit Everolimus und zwei weiteren immunsuppressiven Medikamenten eingesetzt. Vierfach- bzw. Fünffach-Kombinationen tauchen nur in seltenen Fällen auf (Vierfach-Kombination in drei Fällen und in einem Fall eine Fünffach- Kombination). Eine Monotherapie mit Everolimus wird bei besonderer Indikation in vier Fällen angewandt. Die folgenden immunsuppressiven Substanzen kommen bei der analysierten Patientengruppe vor: Everolimus Sirolimus Ciclosporin A Tacrolimus Mycophenolat Glucocorticoide Azathioprin Antikörper (zum Beispiel Rituximab, Infliximab und Basiliximab) 2.4 Erfassung der Komplikationen Durch retrospektive Analyse der Arztbriefe der behandelten Patienten und deren Laborparameter werden die Komplikationen erfasst und ausgewertet. Hierbei wird jeder Patient (von Januar 2000 bis Dezember 2008) ab Beginn der Einnahme von Everolimus bis zu dessen Absetzen oder dem Ende des Beobachtungszeitraumes betrachtet. Wichtige Punkte sind das Auftreten von Komplikationen, ihre Behandlung und ihre Folgen, wie beispielsweise die erforderliche Einnahme weiterer Medikamente bzw. das Absetzen von Everolimus. 21
Bei 87 der 122 Patienten (71%) werden die folgenden Komplikationen innerhalb des Beobachtungszeitraums beschrieben. Bei den häufigsten wird ein Vergleich zwischen den nierentransplantierten und den stammzelltransplantierten Patienten hergestellt: Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Leukopenie usw.) Hyperlipidämie Proteinurie und nephrotisches Syndrom Ödeme pulmonale Komplikationen Pneumonitis Everolimus-Nephritis (bioptisch gesichert) thrombotische Mikroangiopathie (TTP bzw. hämolytisch-urämisches Syndrom) erhöhte Infektneigung und Abzessbildung Polyomavirus-induzierte Cystitis Stomatitis bzw. Aphthen in Mund und Rachen Hauterscheinungen und Pruritus Enzymerhöhungen Menstruationsstörungen Haarausfall Knochen- und Muskelschmerzen Wundheilungsstörungen gastrointestinale Beschwerden Arthritiden subjektive Unverträglichkeit (Schlafstörungen, Befindlichkeitsstörungen, Appetitlosigkeit) Erfolglosigkeit/Wirkungslosigkeit von Everolimus Tod 22
2.4.1 Untersuchte Parameter 2.4.1.1 Laborparameter Während verschiedener Zeitintervalle werden folgende Laborparameter erfasst und ausgewertet: Serumkreatinin Cholesterin Triglyceride Proteinurie Gesamtweiß im Serum 2.4.1.2 Proteinurie Die Proteinurie geht aus den Arztbriefen hervor oder wird über die 24-Stunden-Protein- Ausscheidung als Protein in g pro Liter oder pro Tag festgehalten. Sowohl das Auftreten der Proteinurie als auch die ausgeschiedene Menge werden dokumentiert und ausgewertet. Von großem Interesse ist hierbei das Auftreten einer sogenannten großen Proteinurie, das heißt einer Proteinauscheidung von mehr als 2,0 g pro Tag und eines nephrotischen Syndroms mit einer Proteinurie von mehr als 3,5 g pro Tag [Calleja et al. 2009]. 2.4.1.3 Pneumonitis Die Diagnose der Everolimus-induzierten Pneumonitis wird von den behandelten Ärzten gestellt und in den Arztbriefen dokumentiert. Meine Erfassung dieser Komplikation bezieht sich auf diese Arztbriefe. 2.4.1.4 Absetzen von Everolimus und Ursachen für das Absetzen Ebenfalls einen wichtigen Stellenwert in der Auswertung der Patientendaten nimmt die Medikation ein, über die dokumentiert werden soll, ob und warum Everolimus abgesetzt wird. Dies lässt sich meist aus den Arztbriefen herauslesen. In 52,5% der Fälle (bei 64 Patienten) wird Everolimus aus unterschiedlichen Gründen abgesetzt. 23
2.5 Statistik Alle relevanten Patientendaten werden standardisiert in eine Datenbank eingegeben. Alle vorhandenen Messwerte werden in dieser Datenbank gesammelt. Die statistische Auswertung erfolgt softwaregestützt mit dem Programm SPSS 11.5 für Windows. Im Rahmen der deskriptiven Statistik werden die Ergebnisse der Laborparameter durch Median, Mittelwert, Standardabweichung (s), Maximum und Minimum dargestellt. Des Weiteren werden Häufigkeiten und Prozentwerte angegeben. Die Signifikanzprüfung der Ergebnisse findet mittels Chi-Quadrat-Test (Vierfelder-Test), bei Fallzahlen unter fünf mittels exaktem Fisher-Test statt. Die Überprüfung der Gruppen-Mittelwerte erfolgt mit dem Student s T-Test für unabhängige Stichproben. Es wird für alle Tests ein Signifikanzniveau von 0,05 angenommen. Die Tabellen und Abbildungen werden mithilfe der Programme OpenOffice 3.0 bzw. SPSS erstellt. 24
3 Ergebnisse In den folgenden Abschnitten wird zunächst eine Auswertung der Arztbriefe mit einer Übersicht über die epidemiologischen Daten der Patienten, die Indikationsgründe für Everolimus, die Dauer der Einnahme, die Tagesdosen und den Everolimusspiegel wiedergegeben. Im ersten Ergebnisteil werden somit die grundlegenden Einnahmebedingungen erläutert. Im Weiteren wird schließlich auf die Komplikationen unter Everolimus-Therapie und auf die Gründe des Absetzens eingegangen. Ab dem Abschnitt 3.7 werden die Laborparameter ausgewertet. Des Weiteren wird näher auf die Pneumonitis und Proteinurie unter Everolimus eingegangen. Es werden lediglich die Daten herangezogen, die bei Folgeuntersuchungen während Everolimus-Gabe bestimmt wurden. 3.1 Epidemiologische Daten der Patienten 76 (62 %) der insgesamt 122 Patienten sind männlichen und 46 (38 %) sind weiblichen Geschlechts. Bei den Nierenerkrankten sind es 51 Männer (63%) und 30 Frauen (37%) und bei den hämatologischen Erkrankungen sind 25 männlichen (61%) und 16 weiblichen Geschlechts (39%). Es besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in ihrer Geschlechterverteilung (Chi² = 0,5; p = 0,37). Das Durchschnittsalter der Patienten zu Beginn der Everolimuseinnahme beträgt 53 Jahre (s = +/-12). Die männlichen Patienten liegen mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren (s = +/-12) über dem Durchschnittsalter der gesamten Stichprobe und die weiblichen Patienten mit 51 Jahren (s = +/-13) unter dem Durchschnittsalter. Unterscheidet man die Patienten nach Nierenerkrankten und Patienten mit hämatologischen Erkrankungen fällt auf, dass die Patienten mit Nierenerkrankungen ein höheres Durchschnittsalter aufweisen (56 Jahre; s = +/-12) als die Patienten mit hämatologischen Erkrankungen (47 Jahre; s = +/- 11). 25
40 35 Anzahl der Patienten 30 25 20 15 10 5 Hämatologische Erkrankung Nierenerkrankung 0 <20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-73 Altersverteilung Abbildung 4: Art der Erkrankung und deren Altersverteilung. Zur Verfügung stehen 122 Patienten, wovon 81 aufgrund einer Nierenerkrankung nierentransplantiert (blau dargestellt) und 41 aufgrund einer hämatologischen Erkrankung stammzelltransplantiert (rot dargestellt) sind (Universitätsklinikum Ulm, Januar 2000 bis Dezember 2008). 3.2 Everolimus 3.2.1 Indikation für Everolimus Die Gründe der Umstellung auf Everolimus als Immunsuppressivum sind in Abbildung 5 für die Gesamtzahl der Patienten dargestellt. 122 Fälle können ausgewertet werden. Bei einem der unter Unbekannt aufgeführten Fälle sind aber sowohl der Umstellungsgrund als auch die medikamentöse Vorgeschichte des Patienten unbekannt. Bei 103 Patienten wird von einem anderen Immunsuppressivum auf Everolimus umgestellt, während in 18 Fällen Everolimus zusätzlich gegeben wird. 26
45 40 35 Anzahl der Patienten 30 25 20 15 10 5 0 CNI-Tox. GvHD Tumor Sirolimuspneu. Unverträg. Sonstiges Unbekannt Umstellungsgrund Abbildung 5: Indikationen für Umstellung auf Everolimus bei 122 nieren- bzw. stammzelltransplantierten Patienten (Universitätsklinikum Ulm, Januar 2000 bis Dezember 2008). CNI- Toxizität, GvHD, Tumorerkrankung, Sirolimuspneumonitis, Unverträglichkeit (2 Sirolimus/ 2 Mycophenolat), Sonstige Indikationen, Unbekannter Grund. CNI = Calcineurin-Inhibitor, GvHD = Graft-versus-Host Disease. Bei 42 der insgesamt 122 Patienten, die Everolimus einnehmen, ist die CNI-Toxizität der Umstellungsgrund. 24 davon nahmen zuvor CyA und 18 Tacrolimus ein. Hierbei handelt es sich überwiegend um die Patienten, bei denen es unter CNI-Einnahme zur Verschlechterung der Nierenfunktion kam. Für die 20 Patienten mit Tumorerkrankung gilt, dass 16 Patienten CyA und zwei Azathioprin einnahmen. Bei einem Patienten wird bei bekannter AML ein antiproliferativer Versuch mit Everolimus begonnen. Bei einem nierentransplantierten Patienten mit einem Karzinom unklaren Ursprungs wird aufgrund einer Abstoßungsreaktion die immunsuppressive Medikation, bestehend aus Mycophenolat, um Everolimus ergänzt. Für die Unverträglichkeit, die in vier Fällen in den Arztbriefen festgehalten wird, sind jeweils in zwei Fällen Mycophenolat bzw. Sirolimus verantwortlich. Bei den 15 Fällen mit Pneumonitis wurde vor Auftreten der Symptomatik Sirolimus eingenommen. 27