Therapie der Beinvenenthrombose

Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie? Internist 2004 45:1345 1355 DOI 10.1007/s00108-004-1302-8 Online publiziert: 23. Oktober 2004 Springer Medizin Verlag 2004 Schwerpunktherausgeber J. Schölmerich, Regensburg M. Classen, München R. M. Bauersachs Medizinische Klinik IV, Max-Ratschow-Klinik für Angiologie, Klinikum Darmstadt Therapie der Beinvenenthrombose Wann welche Substanzen? Therapeutische Prinzipien Die Therapie der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) hat in den letzten 15 Jahren deutliche Veränderungen und Entwicklungen erfahren. Dies betrifft sowohl die Art der eingesetzten Substanzen insbesondere die zunehmende Verwendung des niedermolekularen Heparins (NMH) als auch die weiteren Therapiemaßnahmen und die Rahmenbedingungen der Behandlung, z. B. die ambulante Thrombosebehandlung mit frühzeitiger Mobilisation der Patienten und der weitgehende Verzicht auf eine fibrinolytische Therapie und Thrombektomie. Da derzeit eine zunehmende Zahl von neuen antithrombotischen Substanzen in verschiedenen Behandlungsphasen der TVT zum Einsatz kommen können, soll diese Übersicht die heute vorliegende Evidenz zur antithrombotischen Therapie der Beinvenenthrombose zusammenfassen. Das Wann? im Titel bezieht sich zum einen auf die zeitliche Phase der Thrombosebehandlung, und zum anderen auf die Frage, unter welchen Bedingungen welche Substanzen bevorzugt zum Einsatz kommen können, und wann eher nicht. Im Ausblick sollen die heute vorliegenden Daten zu weiteren, neuen antithrombotischen Substanzen dargestellt werden. Die heutige Standardtherapie der TVT besteht aus einer initialen Phase von sofort wirksamen Antithrombotika mit dem Ziel der Verhinderung von Lungenarterienembolie und Frührezidiv und der anschließenden Sekundärprophylaxe, die längerfristig eine erneute venöse Thromboembolie verhindern soll. Die rasche und suffiziente Antikoagulation ist nicht nur zur Senkung der Akutmortalität entscheidend, sondern auch für das Auftreten von Rezidiven, selbst Wochen nach dem akuten Ereignis. Initialbehandlung Welche Substanzen? Die niedermolekularen Heparine (NMH) konnten sich im Verlauf der letzten 15 Jahre aufgrund ihrer pharmakologischen und pharmakokinetischen Vorteile gegenüber dem unfraktionierten Heparin (UFH) weitgehend durchsetzen. Die Wirkungszeit ist länger und erlaubt eine 1- bis 2-mal tägliche Anwendung. Die Eiweißbindung ist geringer und mit der hohen Bioverfügbarkeit, auch nach subkutaner Gabe, ist auch bei therapeutischer Anwendung ein Gerinnungsmonitoring nicht erforderlich. In zahlreichen randomisierten, kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass s.c.-nmh mindestens genauso sicher und effektiv ist wie eine i.v.-, APTT-adjustierte Gabe von UFH, was auch durch mehrere Metaanalysen und ein Cochrane-Review [1] dokumentiert wurde: Es ergeben sich hierbei signifikante Vorteile bezüglich geringerer Blutungsgefahr und Mortalität sowie möglicherweise Thrombusregression. Ein initialer i.v.-bolus ist bei NMH nicht erforderlich; die Dosierung der verschiedenen NMH ist von Präparat zu Präparat etwas unterschiedlich und richtet sich zumeist nach dem Körpergewicht des Patienten (. Tabelle 1). Die 1-mal tägliche Anwendung ist aufgrund der vorliegenden Evidenz genauso sicher und effektiv wie die 2-malige therapeutische Gabe [2]. Eine Gerinnungskontrolle ist im Normalfall nicht erforderlich, allenfalls in besonderen Situationen, z. B. sehr hohes oder niedriges Körpergewicht, Niereninsuffizienz oder Schwangerschaft. Als therapeutischer Bereich gilt bei 2-mal täglicher Anwendung 0,4 0,8 Anti-Xa-IE/ml (etwa 3 Stunden nach Injektion), bei 1-mal täglicher Anwendung 0,6 1,3 IE/ml [3]. Wann nicht? Zusätzlich zu den allgemeinen Kontraindikationen von Antithrombotika besteht auch bei NMH eine absolute Kontraindikation bei akuter oder anamnestischer heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT). Die Warnhinweise bezüglich Niereninsuffizienz sind bei NMH zu beachten, da insbesondere bei therapeutischer Dosis und/ oder länger andauernder Anwendung eine Kumulation auftreten kann. Zu berücksichtigen ist dabei auch, dass bei betagten Patienten schon bei noch normalen Kreatininserumwerten eine verminderte Kreatininclearance vorliegen kann, mit entsprechender Kumulationsgefahr. Bei Antithrombinmangel muss auch bei NMH von einer verminderten Wirksamkeit ausgegangen werden, die nicht notwendigerweise in jedem Anti-Xa-Test zuverlässig erfasst wird. Wenngleich signifikant weniger ausgeprägt als bei UFH [4], kann es auch bei NMH zur Osteoporose kommen, insbesondere bei höherer Dosie- Der Internist 12 2004 1345

Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie? Tabelle 1 Akuttherapie der tiefen Venenthrombose. (Nach [3, 29]; Stand 8/2004) Substanz Handelsname Hersteller Applikationsformen Dosierung Enoxaparin Clexane Aventis Multidose: 100 mg/ml Fertigspritzen 60 mg, 80 mg, 100 mg Nadroparin Fraxiparin Fraxodi GSK Fertigspritzen 0.4, 0.6, 0.8, 1.0 ml Multidose: 9.500 IE/ml Fertigspritzen 0.6, 0.8, 1.0 ml Tinzaparin c Innohep Leo, Braun Fertigspritzen 0.5 ml (10.000 IE), 0.7 ml (14.000 IE), 0.9 ml (18.000 IE). Multidose 20.000 I.E./ml 2 10 mg/10 kg a 2 0,1 ml/10 kg a, b 1 0,1 ml/10 kg a, b 1 175 IE/kg Certoparin Mono-Embolex Novartis Fertigspritzen 8.000 IE 2 8.000 IE/Tag Pentasaccharid Fondaparinux Arixtra GSK Fertigspritzen 5 mg, 7,5 mg, 10 mg 1 7,5 mg (<50 kgkg: 5 mg; >100 kgkg: 10 mg) d Bei heparininduzierter Thrombozytopenie Danaparoid Orgaran Thiemann Ampullen 750 Anti Xa-Einheiten Magnani-Schema s. Text [3, 10] Hirudin Refludan Pharmion, Schering In Deutschland derzeit zur Therapie nicht zugelassen Dalteparin Fragmin Pfizer 4 ml Multidose (25.000 IE/ml) 10 ml Multidose (10.000 IE/ml) Fertigspritzen Fragmin P forte 5000 IE 20 bzw. 50 mg Fläschchen 0,2 0,4 mg/kg Bolus, dann 0,1 0,15 mg/kg/h als Dauerinfusion (s. Text) 2 100 IE /kg b 1 200 IE /kg b Reviparin Clivarin Knoll Multidose: 7000 IE/ml 2 87,5 Ximelagatran Exanta Astra Zeneca 36 mg Tabletten (derzeit nicht verfügbar) 2 36 mg [34] a Herstellerangaben beachten! (Gewichtsklassen). b Maximaldosis beachten. c Zulassung auch zur Behandlung der Lungenembolie. d Zulassung in Kürze erwartet. Thrombozytenkontrollen Das Risiko für eine HIT wird bei der Anwendung von UFH bei internistischen Patienten als hoch (1 5%; [5]) eingestuft, sorung über einen längeren Zeitraum. Daher sollte in diesen Fällen eine Osteoporoseprophylaxe mit Kalzium und Vitamin D erwogen werden. Thrombozytenkontrollen Nach den Vorgaben der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft müsste auch bei längerfristigem Einsatz von NMH eine 2-mal wöchentliche Kontrolle der Thrombozytenzahl erfolgen. Die Inzidenz der HIT ist bei verschiedenen Patientenkollektiven sehr unterschiedlich und für internistische Patienten (d. h. Thrombosetherapie ohne vorausgegangenes Trauma oder Operation) unter NMH niedrig (<0,1%). Daher gibt es Stellungnahmen, dass bei diesem Kollektiv unter NMH- Therapie auf die Thrombozytenkontrolle verzichtet werden kann [5]. 1346 Der Internist 12 2004 Unfraktioniertes Heparin Die Akuttherapie einer TVT mit UFH wird mit einem initialen i.v.-bolus von 5000 IE eingeleitet und dann APTT-gesteuert als i.v.-infusion fortgesetzt. Ziel ist dabei eine 1,5 2,5fache Verlängerung der Ausgangs-PTT [3]. Der Zielbereich wird zuverlässiger und schneller erreicht, wenn ein Anpassungsalgorithmus eingesetzt wird. Durch Akute-Phase-Reaktion oder durch verschiedene Grunderkrankungen kann eine Heparinresistenz auftreten, die eine suffiziente Dosierung erschweren. In zahlreichen Untersuchungen wurde belegt, dass die Einstellungsqualität mit UFH der des NMH unterlegen ist [6]. dass hier eine engmaschige Thrombozytenkontrolle erfolgen sollte. Unfraktioniertes Heparin wann nicht? Als absolute Kontraindikation gilt, neben den allgemeinen Kontraindikationen für Antithrombotika, die heparininduzierte Thrombozytopenie. Bei Antithrombinmangel ist Heparin vermindert wirksam. Problematisch ist die längerfristige subkutane Anwendung; einmal wegen der schlechten Einstellungsqualität [7], andererseits wegen der höheren Osteoporosegefahr. Dies ist z. B. insbesondere für die Anwendung in der Schwangerschaft relevant. Fondaparinux Das Pentasaccharid Fondaparinux (Arixtra ) wirkt antithrombinvermittelt spezifisch über die Hemmung von Faktor Xa und wird im Gegensatz zu Heparinen und

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Zusammenfassung Abstract Internist 2004 45:1345 1355 DOI 10.1007/s00108-004-1302-8 Springer Medizin Verlag 2004 R. M. Bauersachs Therapie der Beinvenenthrombose. Wann welche Substanzen? Zusammenfassung Bei der antithrombotischen Therapie der tiefen Venenthrombose (TVT) unterscheidet man eine initiale Phase mit sofort wirksamen Antithrombotika und eine anschließende längerfristige Sekundärprophylaxe. Für die Initialbehandlung hat sich die s.c.-gabe von niedermolekularen Heparinen durchgesetzt, wobei die Kontraindikation der Niereninsuffizienz beachtet werden muss, die zur Kumulation führen könnte. Als neues, sofort wirksames Antithrombotikum steht in Kürze das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux zur Verfügung. Die Sekundärprophylaxe der TVT mit Vitamin-K-Antagonisten ist hocheffektiv. Auch nach aktuellen Studien ist der dabei anzustrebende Zielbereich eine INR von 2,0 3,0. Die Dauer der oralen Antikoagulation richtet sich Antithrombotic treatment of deep vein thrombosis nach dem mutmaßlichen Rezidivrisiko. Wegen des engen therapeutischen Fensters der Vitamin-K-Antagonisten wird bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko zunehmend niedermolekulares Heparin zur Sekundärprophylaxe eingesetzt, meist in der halben therapeutischen Dosis. Derzeit werden zahlreiche neue Antithrombotika geprüft, die möglicherweise in absehbarer Zeit die Thrombosetherapie weiter vereinfachen und sicherer machen könnten. Schlüsselwörter Tiefe Venenthrombose Thromboembolie Heparin Antikoagulation Vitamin-K-Antagonisten Abstract Current antithrombotic therapy of deep vein thrombosis (DVT) consists of an initial course of heparin, followed by the secondary prevention with oral anticoagulation (OAC). Low molecular weight heparin has several advantages over unfractionated heparin, however, renal insufficiency has to be observed to avoid accumulation. The synthetic pentasaccharide Fondaparinux is a factor Xa inhibitor, that will shortly be available for the initial treatment of DVT. Oral anticoagulation with vitamin K antagonists (VKA) is highly effective, the standard target INR is 2.0 3.0. For a first episode of DVT the duration of OAC usually is six months, but has to be adjusted according to the estimated risk for recurrence. Because of the narrow therapeutic window of VKA, low molecular weight heparins are increasingly being used for secondary prevention in patients with an increased risk for bleeding, mostly in 1/2-therapeutic dose. At present, several new antithrombotic agents are being studied and may become available shortly for DVT treatment. Keywords Deep vein thrombosis Thromboembolism Heparin Anticoagulation Vitamin K antagonists Heparinoiden synthetisch hergestellt. Bezüglich der Behandlung der VTE hat die Substanz eine breite Evidenzlage und wurde in zwei großen Phase-3-Studien bei mehr als 2000 Patienten getestet [8, 9]. Fondaparinux wird 1-mal täglich subkutan in einer Fixdosis von 7,5 mg bei Patienten zwischen 50 und 100 kg angewendet; bei leichteren Patienten 5 mg/tag, bei schwereren Patienten 10 mg/tag. Eine Zulassung der Substanz zur Behandlung der Thrombose und der Lungenarterienembolie ist in Kürze zu erwarten. Ein Gerinnungsmonitoring oder eine Kontrolle der Thrombozytenzahl ist nicht erforderlich. Bei In-vitro-Untersuchungen wurde keine Kreuzreaktion mit HIT-Antikörpern nachgewiesen; der prophylaktische oder therapeutische Einsatz bei Patienten mit akuter oder anamnestischer HIT ist in wenigen Fällen beschrieben und bedarf weiterer klinischer Erfahrungen. Ein Antidot ist möglicherweise in Kürze verfügbar. Fondaparinux Wann nicht? Von klinischer Relevanz ist wegen der renalen Ausscheidung der Substanz insbesondere die Gegenanzeige bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min). Danaparoid Danaparoid (Orgaran ) wird als alternatives Antikoagulanz bei der heparininduzierten Thrombozytopenie eingesetzt, wo es den Vorteil einer jahrelangen Erfahrung bietet. Die Dosierung erfolgt zumeist nach dem Magnani-Schema [3, 10], das mit einem i.v.-bolus von im Mittel 2500 IE eingeleitet wird, gefolgt von einer i.v.-infusion mit einer in den ersten 6 8 h absinkenden Infusionsrate und einer Erhaltungsdosis von meist 100 200 Einheiten/h (Details s. [3]). Bei der Anti-Xa-Spiegelkontrolle (Ziel 0,5 0,8) ist eine spezielle Danaparoid-Kalibration erforderlich. Danaparoid wann nicht? Bei Danaparoid sind etwa 3 8% Kreuzreaktionen mit Heparinantikörpern beschrieben worden, sodass eine engmaschige Kontrolle der Thrombozyten erforderlich ist. Die lange Halbwertzeit erfordert bei Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung ein Antidot gibt es nicht. 1348 Der Internist 12 2004

Abb. 1 9 Rezidivrisiko nach akuter venöser Thromboembolie ohne Antikoagulation. (Nach [37]) Abb. 2a, b 9 Sicherheit und Effektivität einer Low-dose-Antikoagulation (INR 1,5 2,0) mit Vitamin-K-Antagonisten im Vergleich zu Placebo und Standard-INR von 2,0 3,0 (mod. nach [38]). a Schwere Blutungen pro Jahr unter oraler Antikoagulation. b Rezidivthromboembolien bei verschiedenen INR-Zielbereichen. (Prevent-Trial [17]: Vergleich Placebo vs. OAK mit INR 1,5 2,0; ELATE-Trial [16]: Vergleich INR 1,5 1,9 vs. INR 2,3 3,0) Daneben gelten die allgemeinen Anwendungsbeschränkungen für Antithrombotika natürlich auch hier. Hirudin Hirudin (Refludan ) wird bei Patienten mit akuter HIT eingesetzt, wofür die Substanz auch zugelassen ist. Ein wesentlicher Vorteil ist, dass keine Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern auftreten kann. Ein Therapiemonitoring erfolgt über die APTT, die allerdings höhere Spiegel nur unzureichend reflektiert. Ein besseres Monitoring ist über die Ecarin-Clotting-Time (ECT) möglich, die aber nur in wenigen Kliniken verfügbar ist (ECT-Plasmaspiegel: 0,5 1,5 mg/l). Die Therapie beginnt mit einem Bolus (0,2 0,4 mg/kg), gefolgt von einer Dauerinfusion mit 0,1 01,5 mg/kg/h [3]. Hirudin wann nicht? Es wurden anaphylaktische Reaktionen nach Reexposition von Hirudin beschrieben, sodass hier entsprechende Vorsichtsmaßnahmen und mögliche Sofortmaßnahmen vorgehalten werden sollten. Bei den Anwendungsbeschränkungen ist insbesondere die Niereninsuffizienz zu beachten, mit entsprechenden Dosisanpassungen (s. [3]). Da die Substanz placentagängig ist, stellt die Schwangerschaft eine Kontraindikation dar. Sekundärprophylaxe Wann? Unmittelbar nach einer akuten Thrombose besteht ein sehr hohes Rezidivrisiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (. Abb. 1), das auch noch im Verlauf der ersten Wochen deutlich erhöht bleibt. Das Ziel der Sekundärprophylaxe ist die Verhütung von Rezidiven im Anschluss an die initiale Antikoagulation; die Dauer der Sekundärprophylaxe richtet sich also bei angenommenem konstantem Blutungsrisiko nach dem mutmaßlichen Rezidivrisiko. Es zeigte sich in mehreren Studien, dass eine Sekundärprophylaxe für nur 6 Wochen nach VTE keinen ausreichenden Schutz vor Rezidiven darstellt (z. B. [11]). Die Determinanten für das Rezidivrisiko sind an aller erster Stelle: F vorausgegangene VTE, F die Ausdehnung der VTE (distale TVT, proximale TVT oder Lungenembolie), F die idiopathische VTE, F schwere oder Kombinationsthrombophilien (nur in geringem Ausmaß der Nachweis einer einfachen Thrombophilie), F die Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität, F erhöhte D-Dimer-Werte, F der Nachweis eines Restthrombus im Ultraschall [12]. Bei der Entscheidung über die Dauer und Art der Sekundärprophylaxe ist daher der Schutz vor solchen Rezidiv-VTE gegenüber dem Blutungsrisiko abzuwägen. Der Internist 12 2004 1349

Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie? Sekundärprophylaxe Welche Substanzen? Vitamin-K-Antagonisten Bei der längerfristigen Sekundärprophylaxe über Wochen und Monate ist es zunächst nahe liegend, oral verfügbare Substanzen einzusetzen. Seit vielen Jahren hat sich die orale Antikoagulation (OAK) mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) als effektive Therapie der VTE bewährt. Die Einleitung einer OAK muss überlappend mit der initialen Heparintherapie erfolgen. Eine längere vorangehende Heparintherapie ergibt keinen zusätzlichen Vorteil, wenngleich ein fibrinolytischer Effekt einer längerfristigen Gabe von NMH postuliert wird [1]. In Deutschland wird als Vitamin-K- Antagonist meist Phenprocoumon (z. B. Marcumar, Falithrom ) eingesetzt (HWZ 105 144 h), während in den angloamerikanischen Ländern vorwiegend Warfarin (Coumadin ) verwendet wird (HWZ 36 42 h). Warfarin wird hierzulande z. B. bei Patienten verordnet, die sich häufig im Ausland aufhalten, oder bei Phenprocoumonnebenwirkungen, wie Haarausfall, Allergie, Phenprocoumonhepatitis, wobei jedoch Kreuzreaktionen nicht selten sind. Die breiteste Evidenz liegt für das Warfarin vor, sodass diese Ergebnisse für das Phenprocoumon extrapoliert werden müssen. > Bei jedem Wechsel der Begleitmedikation ist eine engmaschige Kontrolle erforderlich Vitamin-K-Antagonisten sind sehr effektive Substanzen in der Sekundärprophylaxe von VTE, weisen allerdings einen engen therapeutischen Bereich auf, sodass ein regelmäßiges Monitoring unverzichtbar ist. Problematisch sind darüber hinaus erhebliche interindividuelle Wirkungsunterschiede (Wochenbedarf Phenprocoumon von 3 mg bis über 50 mg), deutliche Auswirkungen der Ernährung und vor allem Arzneimittelwechselwirkungen, die zu einem rapiden Entgleisen der OAK führen können, sodass bei jedem Wechsel der Begleitmedikation eine engmaschige Kontrolle des Patienten erforderlich ist. Das Monitoring selbst ist problembeladen, da 1350 Der Internist 12 2004 sich infolge der unterschiedlichen Reagenziensensibilität beim gleichen Patienten in verschiedenen Labors unterschiedliche Resultate ergeben können; die Einführung der INR hat hier eine gewisse Abhilfe gebracht. Einleitung der oralen Antikoagulation Nach Ausschluss von Kontraindikationen kann die OAK bereits am ersten Behandlungstag eingeleitet werden. Beim Phenprocoumon erfolgt dies heute mit niedrigen Dosen: z. B. für einen normalgewichtigen, ansonsten gesunden Mann etwa 3 4 Tabletten (à 3 mg) am 1. Tag, ca. 3 Tabletten am 2. Tag und 2 3 Tabletten am 3. Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht und bei normalen Ausgangswerten für die plasmatische Gerinnung [3]. Bei Multimorbidität, gleichzeitiger Antibiotikatherapie und insbesondere bei Protein-C-Mangel sind u. U. deutlich geringere Dosen angebracht. Für Warfarin ist eine initiale Loading-Dosis nicht erforderlich. Der therapeutische Zielbereich der INR liegt in der Regel zwischen 2,0 bis 3,0. Heparin wird abgesetzt, sobald der therapeutische INR-Bereich erreicht ist; beim Einsatz von Warfarin sollte die INR an 2 aufeinanderfolgenden Tagen im Zielbereich liegen. Blutungsrisiko Das Blutungsrisiko bei VKA ist insbesondere in der Initialphase der Überlappung mit der initialen Antikoagulation und der individuellen Dosisfindung deutlich gesteigert. Das Blutungsrisiko sinkt dann im Laufe der ersten Monate ab [13]. Danach beträgt die Blutungsrate 2 3% pro Jahr für schwere Blutungen, 0,2 0,6% für tödliche Blutungen und 5 15% für leichte Blutungen [14]. Mit steigender INR nehmen die Blutungsereignisse steil zu (40% pro Jahr bei INR 4,5 7; 200% bei INR über >7; [15]), ohne dass die Wirksamkeit verbessert würde. Bei denjenigen Patienten, die eine OAK über einen Zeitraum von 3 6 Monaten ohne Blutungskomplikationen mit konstanter Einstellung und erfolgreich angewendet haben, kann auch im weiteren Verlauf von einem sehr niedrigen Blutungsrisiko ausgegangen werden (1% für schwere Blutungen pro Jahr, <5% Gesamtblutungsrate [14]). Diese Selektion von Patienten, die die ersten Monate einer OAK mit VKA sicher hinter sich gebracht haben, erklärt auch, warum in den Studien zur Low-dose-OAK [16, 17] das Blutungsrisiko mit 1% pro Jahr so niedrig lag (. Abb. 2a). Da in diesen beiden Studien das Blutungsrisiko für die Low-dose-INR von 1,5 2,0 nicht niedriger war als bei der Standard-INR von 2,0 3,0, die Effektivität aber bei Low-dose-INR signifikant schlechter war (. Abb. 2b), bleibt weiterhin der Standardzielbereich für die Sekundärprophylaxe der VTE eine INR von 2,0 3,0. Dies gilt auch für Patienten mit nachgewiesener Thrombophilie [18]. In diesem Kontext ist ohnehin das Konzept eines Zielbereichs kritisch zu hinterfragen und zu diskutieren, ob die Sekundärprophylaxe mit VKA nicht eher auf einen spezifischen Zielwert auszurichten ist; z. B. initial auf eine INR von 2,5±0,5, und im weiteren Verlauf, z. B. nach einem Vierteljahr, auf eine INR von 2,0±0,5, was durch entsprechende Studien abgeklärt werden sollte. Antiphospholipidsyndrom Eine kleinere Studie legt nahe, dass auch für Patienten mit dem Antiphospholipidsyndrom [19] eine effektive Sekundärprophylaxe bereits in einem Bereich von 2,0 3,0 erzielt wird, und durch eine aggressivere Antikoagulation mit VKA keine höhere Wirksamkeit erreicht wird. Diese Ergebnisse sollten allerdings durch weitere Studien erhärtet werden, da die klinische Erfahrung immer wieder in dieser Hochrisikogruppe ein Versagen der konventionellen Antikoagulation zeigt. Bei solchen Therapieversagern wird auch weiterhin eine aggressivere OAK empfohlen und/oder der Zusatz von Acetylsalicylsäure [12]. Dauer der Behandlung mit VKA Die Dauer der Antikoagulation mit VKA beträgt nach Erstereignis in der Regel 6 Monate [11, 12], bei ausgedehnten Thrombosen oder Lungenarterienembolien ggf. länger, bei distalen Thrombosen und sekundären Thrombosen Thrombosen mit eindeutigem Zusammenhang mit einem auslösenden Faktor ggf. nur 3 Monate. Bei einer Rezidivthrombose be-

Tabelle 2 Wirksamkeit und Sicherheit der Sekundärprophylaxe mit niedermolekularen Heparinen und Ximelagatran. Für keine dieser Therapien besteht derzeit in Deutschland eine Zulassung! Patientenkollektiv n Substanz Dosierung Beginn Sekundärprophylaxe Thrombosepatienten 1.137 110 185 187 202 Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin (s. unten) Dalteparin 1 5000 IE Enoxaparin 2 40 mg Enoxaparin 1 40 mg Nadroparin 2 85 IE/kg Thrombosepatienten 737 Tinzaparin 1 175 IE/kg (therapeutische Dosis) Tumorpatienten 672 Dalteparin, 150 IE/kgKG (3/4 therapeutisch) Tag 7 11 Tag 10 Tag 7 Tag 11 Tag 11 Odds ratio VTE-Rezidive vs. VKA (95%-KI) Odds ratio Blutungen vs. VKA (95% KI) Literatur OR 0,70 (0,42 1,16) OR 0,38 (0,15 0,94) Cochrane-Review [23] Das 1996 Gonzalez 1999 Pini 1994 Lopaciuk 1999 Tag 1 0,85 n.s. 0,60, p<0,05 Hull 2004 Ab 2. Monat OR 0,48; P=0,002 OR 0,69; P=0,093 CLOT [26] Tumorpatienten 138 Enoxaparin 1 1,5 mg/kg OR 0,50 (0,22 1,14) Meyer [25] Ximelagatran Thrombosepatienten 2.491 Ximelagatran 2 36 mg 1. Tag n.s. n.s. THRIVE Treatment [34] Verlängerte Sekundärprophylaxe 1.233 Ximelagatran 2 24 mg Ab 7. Monat OR =0,16 (0,09 0,30) vs. Placebo VTE: Venöse Thromboembolie, VKA: Vitamin-K-Antagonisten. OR =1.19 (0,93 1,53) vs. Placebo THRIVE III [35] trägt die Dauer der OAK in der Regel mindestens ein Jahr. Entscheidend vor dem Absetzen einer Sekundärprophylaxe ist eine individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko der Behandlung gemeinsam mit dem Patienten: Für die Fortsetzung sprechen die o. g. Risikoindikatoren (Rezidiv, Ausdehnung der VTE, idiopathische VTE, schwere oder Kombinationsthrombophilien, erhöhte D-Dimere, Restthrombus). Dagegen sprechen eher Alter über 60 Jahre, Zustand nach Apoplex, Zustand nach gastrointestinaler Blutung, schwere Begleiterkrankungen, instabile Einstellung oder Kontraindikationen [12, 20]. Vitamin-K-Antagonisten Wann nicht? Eine absolute Kontraindikation für VKA besteht zusätzlich zu den bekannten Kontraindikationen für Antikoagulantien wegen der Placentagängigkeit in der Schwangerschaft, wo in unterschiedlich hohen Prozentsätzen (3 30%) Fetopathien beschrieben wurden [21]. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Protein- C-Mangel angezeigt. Hier sollte die OAK wegen des Risikos eines vorübergehenden hyperkoagulabilen Zustands (mit dem Risiko einer Phenprocoumonnekrose) mit niedrigeren Dosen unter konsequenter klinischer Überwachung und strengem Einhalten des therapeutischen Bereiches der initialen Heparintherapie erfolgen. Unfraktioniertes Heparin ist wegen der kurzen Halbwertzeit, der variablen Bioverfügbarkeit bei subkutaner Gabe und der variablen Dosis-Wirkungs-Beziehung für die längerfristige Sekundärprophylaxe nicht geeignet [7]. Dagegen wird NMH in zunehmendem Maße für die längerfristige Sekundärprophylaxe nach VTE eingesetzt, was die Probleme und Schwächen der Sekundärprophylaxe mit VKA und die Unzufriedenheit auf Arzt- und Patientenseite dokumentiert. Wie anders wäre es zu erklären, dass in einem aktuellen spanischen Thromboseregister [22] über ein Viertel der Patienten mit TVT eine Sekundärprophylaxe mit NMH erhalten, bei Patienten mit Thrombosen der oberen Extremität sogar fast 50%. Die zugrunde liegende Evidenz für den Einsatz von NMH in der Sekundärprophylaxe ist allerdings nicht sehr breit und besteht derzeit aus mehreren kleinen Studien mit unterschiedlichem Dosierregime: Zumeist wird eine halbe therapeutische oder Hochrisikoprophylaxedosis von NMH etwa 2 Wochen im Anschluss an eine initiale therapeutische Anwendung von NMH eingesetzt. Diese Studien wurden unlängst in einem Cochrane-Review [23] zusammengefasst: die Sekundärprophylaxe mit NMH zeigte sich hier so effektiv wie VKA, aber signifikant sicherer bezüglich Blutungen (. Tabelle 2). Die Problematik dieser Metaanalyse sind die sehr unterschiedlichen Dosisregime der zusammengefassten Studien. Eine wegen der großen Fallzahl aussagekräftigere Studie wird in Kürze publiziert (MAIN-LITE; [24]): Hier wurde während der gesamten Dauer der Sekundärprophylaxe eine therapeutische Dosis von Tinzaparin eingesetzt, die sich als gleich wirksam, aber bezüglich der Blutungsereignisse im Vergleich zu VKA überlegen zeigte. Der Internist 12 2004 1351

In dieser Studie trat kein Reboundeffekt nach Absetzen auf, was aufgrund einer kleineren vorausgegangenen Studie diskutiert worden war. bei Tumorpatienten Unter einer 1/2-therapeutischen Sekundärprophylaxe mit NMH kann es insbesondere bei Tumorpatienten zu Therapieversagern kommen. Daher wurden in Studien zu diesem speziellen Patientenkollektiv höhere, zumeist 3/4-therapeutische Dosen von NMH eingesetzt [25, 26]. Im Vergleich mit VKA ergaben sich unter Dalteparin in der CLOT-Studie [26] deutlich niedrigere Rezidivraten ohne Anstieg des Blutungsrisikos. Post-hoc-Analysen zeigten für NMH sogar Vorteile bezüglich der Mortalität für Patienten mit begrenztem Tumorbefall. Aus den deutlichen Vorteilen von NMH gegenüber VKA bei Tumorpatienten lässt sich die Empfehlung ableiten, generell bei Tumorpatienten mit günstiger Prognose eine Sekundärprophylaxe mit NMH zu erwägen. in der Schwangerschaft Heparinmoleküle sind nicht plazentagängig und werden deshalb als sicher für den Feten eingestuft [27]. In der Schwangerschaft werden NMH seit über 15 Jahren angewendet, sie sind wegen der im Vergleich zu UFH längeren Halbwertzeit, der zuverlässigeren Dosis-Wirkungs-Beziehung, der niedrigeren Inzidenz von HIT und des niedrigeren Osteoporoserisikos das Mittel der Wahl [27, 28]. Auch die Anwendung von NMH über eine Dauer von mehr als 4 Wochen kann dosisabhängig eine Osteoporose hervorrufen, die nach einer Periode von 6 12 Monaten reversibel zu sein scheint. Ob eine Prophylaxe mit Kalzium oder Vitamin D [21] wirksam ist, ist bisher nicht belegt. Eine Zulassung von NMH in der Schwangerschaft liegt nicht vor, allerdings stellt die Schwangerschaft für die meisten Präparate keine Kontraindikation mehr dar. Eine therapeutische Antikoagulation, entsprechend der Dosisangabe des Herstellers (. Tabelle 1), wird bei Frauen mit einer akuten VTE in der Schwangerschaft erforderlich. Ob die Dosis 2 4 Wochen 1352 Der Internist 12 2004 nach akuter VTE reduziert werden kann, ist unklar [29]. Für die Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten Studien vor, sodass eine sorgfältige Prüfung des Einzelfalls erforderlich ist. Generell treten VTE meist erst bei Kombination mehrerer Risikofaktoren (z. B. Faktor-V-Leiden-Mutation und stattgehabte Thrombose; [30]) auf, sodass das Vorliegen eines einzelnen Risikofaktors eine medikamentöse Prophylaxe in der Regel noch nicht zwingend erforderlich macht und erst bei mehreren Risikobedingungen eine Prophylaxe mit NMH eingeleitet wird [30]. Ein besonders hohes Thromboembolierisiko besteht in der Postpartalphase. Allgemein werden 3 Risikogruppen unterschieden, wobei bei niedrigem Risiko primär physikalische Maßnahmen zum Einsatz kommen, bei mittlerem Risiko eine Hochrisikoprophylaxe von NMH und bei hohem Risiko noch höhere Dosierungen (bis zur Therapiedosis) eingesetzt werden [28, 31, 32]. Dieser Ansatz wird zurzeit prospektiv getestet [32]. Ausblick Durch das gegenwärtige Konzept einer initialen Antikoagulation mit einem sofort wirksamen Antithrombotikum und der Überlappung mit oral wirksamen Vitamin-K-Antagonisten zur Sekundärprophylaxe ergeben sich nicht selten Probleme, die zu einer insuffizienten Antikoagulation oder zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können, insbesondere in den ersten Wochen [13]. E Neue Strategien verfolgen das Ziel, mit der selben Substanz die Initialbehandlung und die längerfristige Antikoagulation durchzuführen. Ein weiterer Anlass zur Entwicklung neuer, langfristig anzuwendender Antithrombotika sind die zahlreichen Nachteile der VKA, wie enger therapeutischer Bereich mit Notwendigkeit eines regelmäßigen Monitorings, starke interindividuelle Wirkungsunterschiede, Ernährungsabhängigkeit und vor allem erhebliche Arzneimittelwechselwirkungen. Karvea 75 mg/150 mg/300 mg/karvezide 150/12,5 mg, 300/12,5 mg Filmtabletten. Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: 75 oder 150 oder 300 mg Irbesartan; Karvezide 150/12,5 mg bzw. 300/12,5 mg zusätzlich 12,5 mg Hydrochlorothiazid; Sonstige Bestandteile: Lactose- Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose- Natrium, Hypromellose, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug zusätzlich: Titandioxid (E171), Macrogol, Carnaubawachs. Karvezide zusätzlich Eisen(III)-oxid, Eisenoxidhydrat (E172). Anwendungsgebiete: Karvea : Behandlung der essenziellen Hypertonie. Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihypertensiven Behandlung. Karvezide : Essenzielle Hypertonie bei Pat., deren Blutdruck mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels, zweites und drittes Schwangerschaftstrimester, Stillzeit. Karvea soll bei Kindern nicht eingesetzt werden. Für Karvezide zusätzlich: Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate, stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30ml/min.), therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie, stark eingeschränkte Leberfunktion, biliäre Leberzirrhose und Cholestase. Nebenwirkungen: Karvea : Hypertonie Häufig: Schwindel, Übelkeit/ Erbrechen, Erschöpfung, Anstieg der Plasma-Kreatininkinase. Gelegentlich: Tachykardie, Hitzegefühl, Husten, Durchfall, Dyspepsie/Sodbrennen, sexuelle Dysfunktion, Brustschmerzen. Hypertonie und Typ-2- Diabetes mit Nierenerkrankung Sehr häufig: Hyperkaliämie. Häufig: Orthostatischer Schwindel, orthostatische Hypotonie, muskuloskeletale Schmerzen, Abnahme des Hämoglobins. Seit Markteinführung Selten: Hypersensitivitätsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Angioödeme. Sehr selten: Hyperkaliämie, Kopfschmerzen, Tinnitus, Dysgeusie, abnormale Leberfunktion, Hepatitis, Myalgie, Arthralgie, Nierenfunktionsstörungen einschließlich Einzelfälle von Nierenversagen bei Risikopatienten. Für Karvezide zusätzlich häufig: häufiges Wasserlassen, Müdigkeit, Anstiege von BUN, Kreatinin und Kreatininkinase. Gelegentlich: orthostatischer Schwindel, niedriger Blutdruck, Ödeme, Synkope, Hautrötungen, Schwellung der Extremitäten, Änderungen der Libido, Verringerung von Serumkalium und -natrium. Seit Markteinführung zusätzlich für Karvezide : Husten, Verdauungsstörung. Für Hydrochlorothiazid als Monosubstanz: aplastische Anämie, Knochenmarksdepression, hämolytische Anämie, Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, Depression, Schlafstörungen, Benommenheit, Parästhesie, Unruhe, Vertigo, vorübergehend verschwommenes Sehen, Xanthopsie, Herzrhythmusstörungen, lageabhängige Hypotonie, Atembeschwerden (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem), Pankreatitis, Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Magenverstimmung, Appetitlosigkeit, Sialdenitis, Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus), anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis), Photosensibilitätsreaktionen, Ausschlag, Reaktivierung von kutanem Lupus erythematodes, Urtikaria, Muskelkrämpfe, Schwäche, Interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Fieber, Elektrolytstörungen (einschließlich Hypokaliämie und Hyponatriämie), Glukosurie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden. Weitere Informationen, z.b. Warnhinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Handelsformen: Karvea 75/150/300 mg Filmtabletten, Karvezide 150/12,5 mg/karvezide 300/12,5 mg Filmtabletten: 28 Tabl. (N1); 56 Tabl. (N2); 98 Tabl. (N3). BRISTOL-MYERS SQUIBB Pharma EEIG, 141-149 Staines Road, Hounslow TW3 3JA, Großbritannien. Für Informationen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an den lokalen Vertreter des Zulassungsinhabers: BRISTOL-MYERS SQUIBB GmbH, Sapporobogen 6-8, 80809 München. Tel. 089/12142-0. Stand: März 2004 NOPQ

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Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie? Ximelagatran Ximelagatran ist eine oral wirksame Prodrug von Melagatran, einem kleinmolekularen, direkten Thrombininhibitor mit einer kurzen Halbwertzeit von 3 h, der auch fibringebundenes Thrombin inaktivieren kann. Ximelagatran ist unter dem Handelsnamen Exanta seit Dezember 2003 zur Thromboseprophylaxe (2 24 mg pro Tag) zugelassen und seit Juni 2004 in Deutschland erhältlich. Dosisfindungsstudien für den Einsatz von Ximelagatran [33] bei der Behandlung der TVT zeigen eine flache Dosiswirkungskurve und lassen daher ein breites therapeutisches Fenster erwarten. Ximelagatran zur Therapie und Sekundärprophylaxe Die vorliegende Evidenz aus Phase-III- Studien bezieht sich auf ein Kollektiv von über 2000 behandelten Patienten (Thrive- Treatment, [34]) und belegt im Vergleich mit einer optimal durchgeführten konventionellen Behandlung mit initialer Gabe von NMH und Sekundärprophylaxe mit VKA die gleiche Wirksamkeit und die gleiche Sicherheit. Als substanzspezifische Nebenwirkung kommt es bei therapeutischer Dosierung (2 36 mg pro Tag) in etwa 9% zu passageren Erhöhungen der GPT, die sowohl nach Absetzen der Substanz als auch bei fortlaufender Therapie rückläufig waren und klinisch asymptomatisch blieben. Wegen der Transaminasenerhöhung erscheint zumindest für die ersten Monate eine regelmäßige Kontrolle der Transaminasen angezeigt. Verlängerte Sekundärprophylaxe Ximelagatran wurde auch zur verlängerten Sekundärprophylaxe nach vorausgegangener 6-monatiger OAK mit Warfarin (Thrive III; [35]) untersucht: Im Vergleich zu Placebo konnte mit der Hochrisikoprophylaxedosis (2 24 mg) über 18 Monate die Zahl der venösen VTE-Rezidive um absolut fast 10% und relativ 78% reduziert werden, ohne dass die Zahl der Blutungen im Vergleich zu Placebo signifikant angestiegen wäre. Diese Therapieform würde eine Alternative eröffnen für die keineswegs seltenen Patienten, bei denen ein erhöhtes VTE-Rezidivrisiko vorliegt, bei denen man aber die Fortsetzung der VKA- Therapie entweder aufgrund eines erhöh- 1354 Der Internist 12 2004 ten Blutungsrisikos oder anderer Probleme scheut. Da eine fixe Dosis von Ximelagatran eingesetzt wird, kein Gerinnungsmonitoring erforderlich ist und ein breiteres therapeutisches Fenster vorliegt, könnte unter Nutzen/Risikoabwägung der Einsatz von Ximelagatran insgesamt eine verlängerte Sekundärpophylaxe nach VTE ermöglichen. Idraparinux Ein gänzlich anderer Ansatz zur Initialtherapie und Sekundärprophylaxe mit ein und derselben Substanz wird gegenwärtig in Phase-III-Studien untersucht, sodass bislang noch keine ausreichende Evidenz hierfür vorliegt: die Anwendung des synthetischen Pentasaccharids Idraparinux mit einer sehr langen Halbwertzeit von 110 h, die eine 1-mal wöchentliche Injektion möglich macht. In Kollektiven mit problematischer Compliance könnte dieser Ansatz einen gangbaren, logistisch einfachen Weg sowohl für die Initialphase als auch für die Sekundärprophylaxe darstellen. In einer Dosisfindungsstudie [36] wurde eine Dosis von 2,5 mg Idraparinux pro Woche als optimal im Vergleich zu NMH und Warfarin gefunden. Zahlreiche weitere neue, z. T. oral wirksame Substanzen werden derzeit im Vergleich mit der bisherigen Standardtherapie von initialer Heparintherapie und nachfolgender VKA-Behandlung geprüft; alle mit dem Ziel einer noch einfacheren, sichereren und wirksameren Akut- und Dauertherapie der tiefen Beinvenenthrombose. Fazit für die Praxis Durch zahlreiche Studien gesichert ist in der Therapie der tiefen Venenthrombose die initiale subkutane Gabe von niedermolekularem Heparin (NMH) und die überlappende Einleitung der oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Sekundärprophylaxe. Diese Behandlung ist sicher, effektiv und auch bei geeigneten Patienten gut ambulant durchführbar. Probleme ergeben sich in der Praxis vor allem durch die pharmakologischen Schwächen der VKA, insbesondere bei Patienten mit relativen Kontraindikationen. Hier etabliert sich zunehmend die Sekundärprophylaxe mit NMH, obwohl die Datenlage hierzu erst in letzter Zeit solider geworden ist. Auf der Suche nach neuen antithrombotischen Substanzen, die nicht die Nachteile der VKA aufweisen, könnte möglicherweise der orale direkte Thrombininhibitor Ximelagatran oder die einmal wöchentliche Gabe eines lang wirksamen Pentasaccharids eine attraktive Alternative darstellen. Bei der antithrombotischen Behandlung der tiefen Venenthrombose ist stets eine individuelle Nutzen-/Risikoabwägung erforderlich, vor allem bei der Dauer der Antikoagulation. Hierfür wurden in jüngster Zeit brauchbare Risikoindikatoren identifiziert, die eine Einschätzung des Blutungsrisikos, insbesondere aber des Rezidivrisikos erleichtern können. Korrespondierender Autor PD Dr. R. M. Bauersachs Medizinische Klinik IV, Max-Ratschow-Klinik für Angiologie, Klinikum, Heidelberger Landstraße 379, 64297 Darmstadt E-Mail: Rupert.Bauersachs@Klinikum- Darmstadt.de Interessenkonflikt: Keine Angaben Literatur 1. van Den Belt AG, Prins MH, Lensing AW, Castro AA, Clark OA, Atallah AN, Burihan E (2000) Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev: CD001100 2. van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH (2003) Once versus twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev: CD003074 3. Bauersachs RM, Lindhoff-Last E, Wolff U, Ehrly AM (1998) Aktuelles Management der tiefen Venenthrombose. Med Welt 49: 194 215 4. 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In der zwölften Ausgabe wurde die Liste der wichtigsten Infektionen ergänzt und inhaltlich erweitert (Parotitis, Diabetischer Fuß, Endokarditis...) und zentrale Internetadressen für tagesaktuelle Informationen ergänzt....optimal geeignet für die schnelle Orientierung am Krankenbett und/oder in der Praxis.... absolut up-to-date. Der Mikrobiologe Springer-Verlag 2004, 259 S., Softcover, EUR 16,95, ISBN: 3-540-40846-0 Der Internist 12 2004 1355