ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie 06. - 07. November 2010, Salzburg 13. - 14. November 2010, Wien Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln: Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main
Die Revolution in den Biowissenschaften
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik Molekularbiologie
Wissenschaftliche Sensationen
Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca. 25.000 Gene
3,2 x 10 9 Buchstaben?
3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit
3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit 3.200 Bücher
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3,2 x 10 9 Buchstaben? Bibliotheken mit 3.200 Bücher á 1.000 Seiten á 1.000 Buchstaben Es gibt nur 4 Buchstaben im genetischen Alphabet: A, C, G, T
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Genetik Molekularbiologie
Die Revolution in den Biowissenschaften Biochemie Informatik Genetik Molekularbiologie
Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca. 25.000 Gene
Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca. 25.000 Gene Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln
Der Mensch?
Die Menschen!
Die Menschen! Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.
und es sind erstaunlich wenig: Ca. 1 : 1.000 Buchstaben 1 Fehler pro Seite Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Aber: Der Fortschritt kostet Geld viel Geld!
Das Mooreʻsche Gesetz Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche
Ist der medizinische Fortschritt der stille Killer des Systems?
Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern.
Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie Molekulare Diagnostik Andere Kosten im Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen.
Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat Gene Individualität Umwelt das man entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat oder das man erworben hat
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben ein genetisches Korrelat Gene Individualität Umwelt das immer mit in die Wiege gelegt wurde das aber auch beeinflusst werden kann
Der Mensch
Der Patient
Nachweis der genetischen Individualität
Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle
Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle im Krankheitsfall aus der betroffenen Zelle
Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko Managements
Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko Managements Risiko
gesund
gesund gefährdet
gesund gefährdet krank
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat.
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGACTAGACATT C
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGACTAGACATT C TGGCTAGATTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT T
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGACTAGACATT C TGGCTAGACTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT TGGCTAGATTAGACATT C T T
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat.
Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches Korrelat. Prädiktive Diagnostik
BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen
Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik
Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik:
Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten
Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten " Erkennen von Krankheitsrisiken
Klassische Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten Diagnostik Gen-Diagnostik: " Erkennen von Krankheiten " Erkennen von Krankheitsrisiken " Vorhersage von Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit
gesund gefährdet krank
wirksam partiell wirksam unwirksam
verträglich leichtere UAWs schwere UAWs
Personalisierte Medizin = Effizienz & Effektivität Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.
Personalisierte Medizin = Effizienz & Effektivität Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.
Hauptprobleme der Medikamententherapie Fehlende Wirksamkeit ASS Clopidogrel ACE-Inhibitoren Statine (HMG-CoAR-I) Paroxetin
Beta-Blocker Hauptprobleme der Medikamententherapie Fehlende Wirksamkeit SSRI Hypericum Cetuximab (Kras mut) Cetuximab (Kras wt)
Responder vs. Non-Responder Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wírkung Nebenwírkung Zelle G-Protein Gene Rezeptor Gene Wirkstoff
Responder vs. Non-Responder Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wírkung Nebenwírkung Zelle G-Protein Gene Rezeptor Gene Wirkstoff
Hauptprobleme der Medikamententherapie Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions) Stationäre Krankenhauspatienten: USA (Lazarou et al. 1998) " 10-30 % 6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen 0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall) Deutschland: 17.000 Todesfälle jährlich
Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit
Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam
Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam unwirksam wirksam
Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam wirksam unwirksam wirksam wirksam
Arzneimittel werden metabolisiert
Zahl Individuen 12 10 8 6 4 2 0 0.1 1 10 MR
Zahl Individuen 12 10 8 6 4 2 0 0.1 1 10 MR
Zahl Individuen 12 10 8 6 4 2 0 0.1 1 10 MR
Klinisch relevante Substrate für CYP2C19 Antiepileptika! Diazepam! Phenytoin! Phenobarbiton! Protonenpumpenhemmer! Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Andere Amitriptylin Clomipramin Cyclophosphamid Progesteron Nelfinavir
Klinisch relevante Substrate für CYP2D6 Antiarrhythmika! Antidepressiva! Beta-Blocker Amiodaron! Imipramin! Propranolol Encainid! Desipramin! Timolol Flecainid! Amitriptylin! Bufuralol Mexilitin! Nortriptylin! Metoprolol N-Propylamalin! Clomipramin! Carvedilol Spartein! Paroxetin! Propafenon Neuroleptika! Andere Perphenazin! Codein Thioridazin! Debrisoquin Haloperidol! Amphetamine (Ecstasy!) Risperidon! Indoramin! Phenformin
Problem-Wirkstoff Tamoxifen Prodrug CYP2D6 Wirkstoff
Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Problem-Wirkstoff Tamoxifen
Problem-Wirkstoffe Statine SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Relevante Polymorphismen Gen SNP TD (C;C) (C;T) (T;T)!! SLCO1B1 rs4149056 TC ABCG2 rs2231142 CA rs1128503 TT ABCB1 rs2032582 TT rs1045642 TT Central European ancestry Han Chinese in Beijing Japanese in Tokyo Yoruba in Ibadan
Problem-Wirkstoff Clopidogrel
Clopidogrel-Metabolismus
Relevante Polymorphismen Gen SNP TD ABCB1 rs1045642 TT CYP3A5 rs776746 GG CYP2C19 rs4244285 rs4986893 rs28399504 rs12248560 rs16846673 GA GG AA CT AA P2RY 12 rs6809699 GG rs6785930 CC
Problemlösung durch Innovative Technologien Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten Optimale Behandlung Non-Responder Responder Unerwünschte Arzneimittelwirkung
ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie 06. - 07. November 2010, Salzburg 13. - 14. November 2010, Wien Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln: Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main
ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER Pharmakologie 06. - 07. November 2010, Salzburg 13. - 14. November 2010, Wien Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln: Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main