Entwicklung zerebraler Läsionen in der MRT nach akuter Ischämie im definierten kurzfristigen Verlauf unter konservativer Therapie

Entwicklung zerebraler Läsionen in der MRT nach akuter Ischämie im definierten kurzfristigen Verlauf unter konservativer Therapie Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Jasmin Eisenhauer, geb. Gragert geboren am 30.09.1985 in Heidelberg Angefertigt in: Abteilung für Neuroradiologie Universitätsklinikum Leipzig Betreuer: Prof. Dr. med. Karl-Titus Hoffmann Dr. med. Matthias Gawlitza Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom 18.04.2017

INHALTSVERZEICHNIS BIBLIOGRAPHISCHE ZUSAMMENFASSUNG... 4 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... 5 1. EINLEITUNG... 7 1.1 DEFINITION DES SCHLAGANFALLS... 7 1.1.1 LAKUNÄRE INFARKTE... 7 1.1.2 NICHT-LAKUNÄRE INFARKTE... 8 1.2 EPIDEMIOLOGIE DES SCHLAGANFALLS... 9 1.3 RISIKOFAKTOREN FÜR EINEN SCHLAGANFALL... 10 1.3.1 ARTERIELLE HYPERTONIE... 10 1.3.2 DIABETES MELLITUS... 11 1.3.3 DYSLIPIDA MIE... 11 1.3.4 NIKOTINABUSUS... 11 1.4 PATHOPHYSIOLOGIE DES ISCHÄMISCHEN SCHLAGANFALLS... 12 1.4.1 DIE PENUMBRA... 12 1.5 DIAGNOSTIK... 14 1.5.1 PRIMÄRDIAGNOSTIK DES AKUTEN SCHLAGANFALLS - CT ODER MRT?... 14 1.5.2 DAS DIFFUSIONS-PERFUSIONS-MISMATCH... 16 1.5.3 PROGNOSTISCHE ABSCHÄTZUNG DES PATIENTENOUTCOMES DIE MRT-BILDGEBUNG ALS BIOMARKER 16 1.5.4 NIH-STROKE-SCALE (NIHSS)... 17 1.6 THERAPIE... 18 1.6.1 BASISMAßNAHMEN BEIM AKUTEN SCHLAGANFALL... 19 1.6.2 INVASIVE THERAPIE... 20 1.6.2.1 Intravenöse Lysetherapie... 20 1.6.2.2 Intraarterielle Lysetherapie... 21 1.6.2.3 Mechanische Thrombektomie... 21 2. FRAGESTELLUNG UND HYPOTHESEN... 23 3. MATERIAL UND METHODEN... 24 3.1 PATIENTEN... 24 3.2 NIH-STROKE-SCALE (NIHSS)... 25 3.3 DIE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE... 26 3.3.1 GERÄTE... 26 II

3.4 BILDANALYSE... 28 3.5 STATISTISCHE ANALYSE... 31 4. ERGEBNISSE... 32 4.1 PATIENTEN... 32 4.2 LAKUNÄRE VERSUS NICHT-LAKUNÄRE INFARKTE... 33 4.3 DAS INVERSE MISMATCH... 38 4.4 KORRELATION ZWISCHEN MISMATCH UND INFARKTWACHSTUM... 38 4.5 NIH-STROKE-SCALE (NIHSS)... 40 5. DISKUSSION... 42 5.1 MISMATCH UND INFARKTWACHSTUM... 42 5.2 DAS INVERSE MISMATCH... 43 5.3 PERFUSIONSGEWICHTETE BILDGEBUNG... 44 5.4 NIH-STROKE-SCALE (NIHSS)... 45 6. SCHLUSSFOLGERUNG... 46 7. ZUSAMMENFASSUNG... 47 8. LITERATURVERZEICHNIS... 49 9. TABELLEN- UND ABBILDUNGSVERZEICHNIS... 56 10. ANHANG... 57 11. DANKSAGUNG... 58 12. LEBENSLAUF... 59 13. ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT... 60 14. VERÖFFENTLICHUNGEN... 61 III

Bibliographische Zusammenfassung Eisenhauer, Jasmin Entwicklung zerebraler Läsionen in der MRT nach akuter Ischämie im definierten kurzfristigen Verlauf unter konservativer Therapie Universität Leipzig, Dissertation 61 Seiten, 91 Literaturangaben, 13 Abbildungen, 3 Tabellen, 1 Anlage. November 2015 Beim akuten ischämischen Schlaganfall ist die Größe der initialen DWI-Läsion (Diffusionsgewichtete Sequenz) in der zerebralen MRT zur Abschätzung der Prognose des Patienten umstritten. Die Beobachtung des Verlaufs der DWI-Läsion in den ersten Tagen nach einem Schlaganfall scheint hierfür besser geeignet. Hierbei zeigt sich, dass ein Infarktwachstum eher mit einem schlechteren klinischen Ergebnis korreliert. Ein mögliches Infarktwachstum vorherzusagen ist deshalb von großem Interesse. Bei nicht-lakunären Infarkten, die durch Verschlüsse größerer Arterien verursacht werden, ist die Ausbreitung des Infarktkerns in zuvor minderperfundierte Areale (d.h. in die Penumbra), als Ursache eines Wachstums anerkannt. Die Penumbra wird als die Differenz zwischen DWI- und PWI-Läsionen (Perfusionsgewichtete Sequenz) angesehen, was als PWI/DWI-Mismatch bezeichnet wird. Unklar ist, ob dieses Mismatch-Konzept auch auf lakunäre Ischämien (DWI-Läsionen < 2 cm Ø) angewandt werden kann. Ziel dieser prospektiven Studie war, den Zusammenhang zwischen dem initialen DWI/PWI-Mismatch und der Infarktentwicklung im kurzfristigen Verlauf bei 100 konservativ behandelten Patienten zu untersuchen. Das Patientenkollektiv war hinsichtlich der Infarktsubtypen (lakunäre und nicht-lakunäre) als inhomogen einzustufen. Am Tag der Aufnahme und an Tag 7 wurden anhand eines MRT-Schlaganfallprotokolls die Volumina der DWI und PWI-Läsionen, die Mismatch-Volumina, das Infarktwachstum, das relative Mismatch und das relative Infarktwachstum untersucht. Das Infarktwachstum zeigte einen engen Zusammenhang mit dem initialen DWI/PWI-Mismatch. Dies traf vor allem dann zu, wenn man die relativen Werte betrachtete. Hieraus ergibt sich, dass ein großes initiales Mismatch ein späteres Infarktwachstum wahrscheinlicher macht. Für die Zukunft könnte man daher davon ausgehen, dass das relative Mismatch, bezogen auf die relative Infarktentwicklung, einen besseren prognostischen Wert aufweist, als die absoluten Werte. 4

Abkürzungsverzeichnis A. Arterie CBF CBV CE-MRA CT DWI EPI FLAIR IA IAT IM IV IW LI MRA MRT MTT MV NIHSS NLI PRIND PWI riw rmv ROI rt-pa cerebral blood flow (zerebraler Blutfluß) cerebral blood volume (zerebrales Blutvolumen) contrast- enhanced MRA (kontrastverstärkte Magnetresonanzangiographie) Computertomographie diffusion-weighted imaging (Diffusions-gewichtete Sequenz) Echo-Planar-Imaging (Echo-planare Bildgebung) fluid-attenuated inversion recovery intraarteriell intraarterielle Thrombolyse inverses Mismatch intravenös Infarktwachstum lakunärer Infarkt Magnetresonanzangiographie Magnetresonanztomographie mean transit time Mismatch-Volumen National Institutes of Health Stroke Scale nicht-lakunärer Infarkt prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit perfusions-weighted imaging (Perfusions-gewichtete Sequenz) relatives Infarktwachstum relatives Mismatch-Volumen region of interest recombinant tissue-type plasminogen activator (rekombinanter gewebespezifischer Plasminogenaktivator) 5

TIA TOF TTP Transitorisch ischämische Attacke Time of flight Time to peak 6

1. Einleitung 1.1 Definition des Schlaganfalls Definiert wird der Schlaganfall (Synonym: ischämischer Insult, Apoplex, Hirninfarkt, Stroke) als ein plötzlich auftretendes fokal-neurologisches Defizit infolge von schweren Durchblutungsstörungen des Gehirns. Die Gründe für eine Durchblutungsstörung sind hierbei vielfältig: Bei ca. 20% der Schlaganfälle handelt es sich um hämorrhagische Ereignisse, die zum größten Teil ihren Ursprung in hypertensiven Parenchymblutungen, und in seltenen Fällen in Subarachnoidalblutungen haben (Berlit 2012). Weitaus häufiger sind mit einem Anteil von ca. 80% jedoch die ischämischen Infarkte. Diese entstehen bei einer kritischen Minderperfusion eines Hirnareals infolge eines partiellen oder kompletten Verschluss des versorgenden Gefäßes (Qureshi et al. 2001). Dieser Verschluss kann ätiologisch sowohl durch Thrombembolien aus den Hirngefäßen (vor allem der Arteriae carotides), kardiogene Embolien, Arteriosklerose der intrakraniellen Gefäße als auch durch zerebrale Mikroangiopathien verursacht werden (Masuhr et al. 2007) (Lang et al. 2012). Zeitlich von einem Apoplex zu unterscheiden ist die transitorisch ischämische Attacke (TIA). Diese wird definiert als zerebrale Durchblutungsstörung mit neurologischen Symptomen, die sich innerhalb von 24h vollständig zurückbilden und in der Bildgebung keine morphologischen Befunde aufweisen (Masuhr and Neumann 2007). Die weitere zeitliche Unterteilung in ein (prolongiertes) reversibles ischämisches neurologisches Defizit (PRIND), das zeitlich zwischen TIA und Schlaganfall eingeordnet wird, verliert zunehmend an Bedeutung und sollte völlig verlassen werden (Schellinger et al. 2005). 1.1.1 Lakunäre Infarkte Fast ein Viertel aller ischämischen Schlaganfälle sind lakunäre Infarkte. Diese kleinen (< 2 cm Durchmesser) subkortikalen Infarkte beruhen auf Verschlüssen von kleinen penetrierenden Markarterien mit einem Durchmesser von 200 400 µm (siehe Abbildung 1). Diese sind unter anderem für die Gefäßversorgung der Basalganglien, des Thalamus, der Capsula interna sowie des Hirnstamms verantwortlich (Norrving 2003). Ursächlich für diese Verschlüsse sind vor allem arteriosklerotische Gefäßveränderungen im Sinne einer Mikroangiopathie, deren Hauptrisikofaktoren die arterielle Hypertonie und der Diabetes mellitus darstellen 7

(Sandercock et al. 1989). Auch wurde erst kürzlich in einer Studie von Ihle-Hansen et al. die hohe Signifikanz zwischen der Entstehung dieser mikroangiopathischen Infarkte und den Risikofaktoren Hyperlipidämie und Nikotinabusus aufgezeigt (Ihle-Hansen et al. 2012). Abbildung 1: Darstellung eines lakunären Infarktes (Quelle: http://strokecenter.org/wpcontent/uploads/2011/08/lenticulostriate_arteri es_400w.jpg) 1.1.2 Nicht-lakunäre Infarkte Zu den nicht-lakunären Infarkten zählen die Territorialinfarkte und die hämodynamischen Infarkte. Diese Infarkttypen entstehen am häufigsten durch Thrombembolien, die einen Verschluss eines Arterienastes in den Stromgebieten der A. carotis communis oder der A. vertebralis hervorrufen. Diese Thromben können beispielsweise durch Vorhofflimmern bzw. Herzwandaneurysmata entstandene kardiogene Thromben, Thromben einer koagulopathischen Genese oder Thromben im Rahmen einer paradoxen Embolie bei Phlebothrombose und persistierendem Foramen ovale sein (Krams 2010). Eine weitere Ursache für einen Schlaganfall sind arterio-arterielle Embolien durch Plaqueruptur und konsekutiver Verlegung weiter distal gelegener Gefäßabschnitte. Hierbei können sowohl extra- als auch intrakranielle Arterien der Ursprung sein und Emboliequellen darstellen, wobei die von den extrakraniellen Plaques ausgehenden Embolien häufiger auftreten (Masuhr et al. 2007). Weiterhin prädisponieren besonders ulzerierte intrakranielle Atheromplaques zur Thrombenbildung, die zu einer relevanten Stenose führen (Krams 2010) ( MSD Manual 2014). Hämodynamisch verursachte Infarkte sind verglichen mit den Territorial- und lakunären Infarkten eher selten (Mull 1997). Der Pathomechanismus dieses ischämischen Infarktsubtyps ist, dass bei insuffizienter Kollateralisierung hämodynamisch relevante intra- 8

oder extrakranielle Gefäßstenosen zu einer kritischen Minderperfusion und zu Infarkten der am weitesten in der Peripherie gelegenen zerebralen Gebiete führen ( letzte Wiese ). Im Endversorgungsgebiet der penetrierenden Markarterien entsteht ein Endstrominfarkt und im Grenzbezirk zwischen zwei Gefäßterritorien ein Grenzzoneninfarkt (Masuhr et al. 2007). 1.2 Epidemiologie des Schlaganfalls Der ischämische Schlaganfall ist in Deutschland mit 63000 Todesfällen pro Jahr nach Myokardinfarkten und bösartigen Neubildungen die dritthäufigste Todesursache (Todesursachenstatistik 2008). Laut WHO rangiert er weltweit gesehen, noch einen Platz höher, auf Platz zwei der Todesursachen (Heuschmann et al. 2010). Die Inzidenz des Schlaganfalls beträgt etwa 200/100.000 Einwohner pro Jahr, die Prävalenz liegt bei 800/100.000 Einwohner. 15% - 20% der Patienten versterben nach einem Schlaganfall in den ersten drei Monaten, innerhalb eines Jahres etwa 30 35 % der Betroffenen (Schellinger et al. 2005). Auch die Folgen bei den Überlebenden sind gravierend, denn weitere 30% leiden unter erheblichen Behinderungen und Einschränkungen im Alltag, die nicht selten bis hin zur Pflegebedürftigkeit führen (Schellinger et al. 2005). Damit stellt der Schlaganfall die Erkrankung dar, die im Erwachsenenalter am häufigsten zur dauerhaften Invalidität führt (Rothwell et al. 2004) ( Murray et al. 1997), wodurch hohe Kosten für das Gesundheitssystem entstehen: 2-5% der gesamten Gesundheitskosten (2004 in Deutschland 7,1 Mrd. ) werden in den westlichen Industrienationen durch das Krankheitsbild Schlaganfall verursacht (Heuschmann et al. 2010) (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Eine Auswertung des populationsbasierten Schlaganfallregisters Erlangen ergab Kosten von insgesamt ca. 18000 Euro für Schlaganfallpatienten im ersten Jahr nach dem Ereignis. Die Rehabilitation macht dabei ca. 37% der Kosten aus (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Die Autoren der Studie kamen zu der Schlussfolgerung, dass bis zum Jahr 2025 die Zahl der Schlaganfallpatienten und die Kosten in Deutschland erheblich ansteigen werden (Kolominsky-Rabas et al. 2006). Deswegen ist es von großer Bedeutung, dieses Krankheitsbild ganzheitlich zu verstehen und eine effektive Behandlung zu finden (Fiebach et al.2003). 9

1.3 Risikofaktoren für einen Schlaganfall Die an der Entstehung eines Schlaganfalls beteiligten Risikofaktoren kann man in nichtmodifizierbar und modifizierbar unterteilen. Die erste Gruppe besteht aus Faktoren, die vorgegeben und somit nicht veränderbar sind. Zu nennen ist hier vorrangig das Lebensalter, denn mit zunehmendem Alter des Patienten steigt die Inzidenz der ischämischen Hirninfarkte an. Die Hälfte aller Betroffenen ist älter als 70 Jahre (Curb et al. 1996). Daneben sind auch das Geschlecht und die genetische Disposition von großer Bedeutung. Demnach sind Männer häufiger von Schlaganfällen betroffen als Frauen (Brown et al. 1996). In der zweiten Gruppe befinden sich Risikofaktoren, die maßgeblich durch die Lebensweise bestimmt werden und beeinflussbar sind. Es wird geschätzt, dass 50% der Schlaganfälle durch Kontrolle dieser Risikofaktoren und Änderungen des Lebensstils vermeidbar wären (Di Legge et al. 2012). Hier sind vor allem Faktoren wie Diabetes mellitus Typ II, arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Nikotinabusus zu nennen, die als unabhängige Risikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall gelten. Aufgrund der Wichtigkeit dieser Risikofaktoren für den Verlauf, die Prognose und die Sekundärprophylaxe soll im Folgenden noch einmal einzeln auf diese Punkte eingegangen werden. 1.3.1 Arterielle Hypertonie Die arterielle Hypertonie ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für das Auftreten zerebrovaskulärer Ereignisse (Di Legge et al. 2012). Eine Meta-Analyse ergab, dass es einen sehr engen, annähernd linearen Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der Inzidenz für Hirninfarkte gibt. Dies traf sowohl für hypertensive, als auch für normotensive Studienpopulationen zu (Lewington et al. 2002). Bei einem Ausgangswert von 115/75 mmhg verdoppelt sich bei jedem systolischen Anstieg von 20 mmhg und jedem diastolischen Anstieg von 10 mmhg das kardiovaskuläre Risiko (Chobanian et al. 2003). Es wurde gezeigt, dass das Infarktrisiko unter antihypertensiver Therapie sowohl bei primärer als auch bei sekundärer Prävention erheblich gesenkt werden kann (Petrovitch et al. 1992). 10

1.3.2 Diabetes mellitus Patienten mit einem manifesten Diabetes mellitus (D.M. Typ I & D.M. Typ II) haben (nach Korrektur aller anderen Risikofaktoren) ein mehr als doppelt so hohes Risiko, einen ischämischen Schlaganfall zu erleiden (Luitse et al. 2012). Auch innerhalb der Gruppe der Schlaganfallpatienten haben Diabetiker eine höhere Mortalität, schwerere Behinderungen, einen protrahierten Verlauf und ein schlechteres Outcome nach einem Schlaganfall. Zusätzlich wurden höhere Raten eines zweiten Schlaganfallereignisses nach einem Monat (4,9% gegenüber 2,6%) und 2,6 Jahren (15,2% gegenüber 11,4%) im Vergleich zu den nicht-diabetischen Schlaganfall-Patienten beobachtet (Di Legge et al. 2012). 1.3.3 Dyslipidämie Die Dyslipidämie wird schon lange als ein Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit angesehen, aber innerhalb der letzten Jahrzehnte stieg die Rolle, die man ihr auch als Risikofaktor bei der Entstehung eines Schlaganfalls zuschreibt, zunehmend. Die Medikamentengruppe der Statine stellt hier eine Möglichkeit dar, Patienten mit zerebrovaskulärem Risiko vor Schlaganfällen zu schützen (Athyros et al. 2008). Es konnte gezeigt werden, dass niedrigere Low-Density-Lipoprotein- und höhere High-Density- Lipoprotein-Spiegel mit einem verminderten Risiko für Schlaganfälle einhergehen (Lewis et al. 2010). Auch konnte nachgewiesen werden, dass Statine nicht nur zu einer deutlichen Reduktion der Blutlipidwerte führen, sondern zusätzlich einen neuroprotektiven Effekt haben, indem sie einen Einfluss auf entzündliche Modulatoren im Gehirn nehmen (Lewis et al. 2010). 1.3.4 Nikotinabusus Zigarettenrauchen ist ein erheblicher Risikofaktor für alle Formen von Schlaganfällen (Shah et al. 2010). Es begünstigt multifaktoriell das Entstehen einer Arteriosklerose, wodurch Raucher ein erheblich erhöhtes Schlaganfallrisiko aufweisen (Donnan et al. 1989). Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden ist erst nach einer Rauchabstinenz von 5-10 Jahren wieder mit dem eines Nicht-Rauchers zu vergleichen (Hashimoto 2011). 11

1.4 Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls Die Gehirndurchblutung (zerebraler Blutfluss) eines gesunden Menschen beträgt circa 60-80 ml/100g Hirngewebe/min (Fiebach et al. 2003). Kann diese Durchblutung durch einen Gefäßverschluss nicht mehr ausreichend gewährleistet werden, führt dies innerhalb von Sekunden zum Sistieren der neuronalen Aktivität und innerhalb von kürzester Zeit zur Verschlechterung der Energieversorgung und der Ionenhämostase in dem von diesem Gefäß versorgten Hirngewebe (Astrup et al. 1981). Nach vier bis fünf Minuten treten erste Nekrosen der Neuronen auf (Hacke et al.2010). 1.4.1 Die Penumbra Beim näheren Betrachten des von einem ischämischen Schlaganfall betroffenen Hirngewebes sind drei funktionell und metabolisch verschiedene Gebiete voneinander zu unterscheiden (siehe Abbildung 2): Abbildung 2: Konzept der Penumbra (Quelle: Kidwell CS. MRI biomarkers in acute ischemic stroke: a conceptual framework and historical analysis. Stroke. 2013 Feb;44(2):570 8.) 12

Der Infarktkern besteht aus bereits irreversibel geschädigtem Hirnparenchym. Hier beträgt der Blutfluss meist weniger als 10ml/100g Hirngewebe/min. In der umgebenden Zone, Penumbra genannt (lateinisch für Halbschatten ), ist der Blutfluss meist in der Art eingeschränkt, dass zwar das Hirngewebe in seiner Funktion beeinträchtig ist, die strukturelle Integrität und ein lebenserhaltender Energiestoffwechsel aber noch vorhanden sind (Fisher et al. 1996) (Astrup et al 1981). Hier beträgt der Blutfluss 15-40ml/100g Hirngewebe/min. Die Zone der benignen Oligämie, deren Hirngewebe einen erniedrigten Blutfluss aufweist, bei dem jedoch nicht von anhaltenden, strukturellen Gewebeschäden auszugehen ist (Kidwell 2013). Das Konzept, die ischämische Penumbra bei der Therapie des Schlaganfalls in den Fokus zu rücken, ist insofern von großer Bedeutung, da sie ein Gewebe repräsentiert, das (im Gegensatz zum Infarktkern) potentiell durch eine Reperfusion noch zu retten ist. Durch die Identifizierung dieses tissue-at-risk anhand radiologischer Verfahren versucht man diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung am meisten profitieren könnten (Schlaug et al. 1999). Zudem können Patienten ohne Nachweis zu erhaltenden Hirnparenchymes vor potentiell komplikationsbehafteten Behandlungsmethoden (intravenöse und intraarterielle Lyse mit recombinant tissue-type plasminogen activator [rt- PA]) bewahrt werden, wobei die erhöhte Blutungsneigung als Komplikation im Vordergrund steht. In einer Metaanalyse mit 2775 Patienten zeigte sich eine Risikoerhöhung für eine Hirnblutung von 1,1% bei Patienten mit einem Placebo auf 5,9% nach Gabe von rt-pa (Hacke et al. 2004). Auch steigt das Blutungsrisiko nach systemischer Thrombolysetherapie mit der Infarktgröße an (Lansberg et al. 2007) (Selim et al. 2002). Bei einer der genannten Studien zeigte sich für eine um jeweils 10 ml erhöhte DWI-Läsion eine Odds-Ratio von 1,42 für das Auftreten einer symptomatischen intrazerebralen Blutung (Lansberg et al. 2007). 13

1.5 Diagnostik 1.5.1 Primärdiagnostik des akuten Schlaganfalls - CT oder MRT? Im Falle eines akuten Schlaganfalls sollten verschiedene Fragen mit ein und derselben Bildgebung möglichst schnell geklärt werden können, damit zeitnah mit der geeigneten Therapie begonnen werden kann: 1. Ist eine intrakranielle Blutung oder eine Ischämie die Ursache des Schlaganfalls? 2. Ist ein Gefäßverschluss nachweisbar? 3. Ist ein Infarktkern darstellbar? 4. Gibt es tissue-at-risk /eine Penumbra? In der Akutsituation kann sowohl die Computertomographie als auch die Magnetresonanztomographie zur Diagnostik eingesetzt werden, wenn die MRT sofort verfügbar ist und durch eine zusätzliche Sequenz eine Blutung ausgeschlossen werden kann (Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien 2008). Unabhängig davon, welche Modalität letztendlich verwendet wird, ist das Ziel, durch eine zügige Differenzierung zwischen einem hämorrhagischen und einem ischämischen Geschehen die Schlaganfallpatienten zu identifizieren, die von einer thrombolytischen Therapie profitieren können. Ob die CT oder die MRT hierbei das geeignetere Verfahren ist, ist Gegenstand von Diskussionen (Wintermark et al. 2009) (Köhrmann et al. 2009). Computertomographie: Aufgrund der guten Verfügbarkeit, der vergleichsweise geringeren Kosten, der relativ einfachen Durchführbarkeit und der im Vergleich zur MRT kürzeren Untersuchungsdauer wird derzeit häufiger auf die CT zur Erstdiagnostik zurückgegriffen (Vahrenkamp et al. 2010). Die CT ist bei akuten hämorrhagischen Blutungen sehr sensitiv. Jedoch haben Studien gezeigt, dass die Sensitivität bei der Diagnostik von akuten Ischämien unzureichend ist und darüber hinaus einer höheren Variabilität bei verschiedenen Untersuchern unterliegt (Fiebach et al. 2004) (Wardlaw et al. 2004) (Kidwell et al. 2004). Weiterhin sei erwähnt, dass die CT-Angiographie und CT-Perfusionsanalyse zunehmend an Bedeutung gewinnen, da genauere Aussagen über eine Stenose, Verschlüsse, eine etwaige arterielle Dissektion und den Blutfluss in Kollateralen getroffen werden können (Tan et al. 2007) Die CT-Angiographie zeichnet sich hierbei im Vergleich zur MRT-Angiographie zum einen durch eine höhere räumliche Auflösung und zum anderen durch eine erhöhte 14

Sensitivitiät und einen höheren positiv prädiktiven Wert aus (Kinoshita et al. 2005) (Bash et al. 2005). Auch ist es mit Hilfe eines Perfusions-CT möglich, den Infarktkern und die ischämische Penumbra näherungsweise darzustellen, auch wenn hier die Sensitivität im Vergleich zu MRT- DWI-Bildern vor allem bei kleinen lakunären Läsionen geringer ist (Wintermark et al. 2009). Magnetresonanztomographie: Das Schlaganfall-Protokoll einer MRT-Untersuchung beinhaltet eine Kombination verschiedener Sequenzen: einer diffusionsgewichteten Sequenz ( diffusion weighted imaging, DWI), welche die Diffusion von Wassermolekülen misst und die Diffusionsrestriktion in den Infarktbezirken sichtbar macht. einer Perfusionsuntersuchung ( perfusion weighted imaging, PWI) bei der bei Anflutung eines Kontrastmittels Signalintensitäts-Zeit-Kurven entstehen, aus denen Parameter der Perfusion berechnet werden. Diese Perfusionsparameter umfassen den zerebralen Blutfluss (CBF), das zerebrale Blutvolumen (ZBV), die mittlere Transitzeit (MTT) oder die time to peak (TTP) wobei die verschiedenen Parameterbilder unterschiedliche Perfusionsstörungen widerspiegeln. einer blutungssensitiven Sequenz (T2*-gewichtete Sequenz) einer MR Angiografie (MRA), entweder über die Gabe von Kontrastmittel (CE-MRA) oder mithilfe einer flusssensitiven Sequenz (TOF). Hierdurch ergeben sich bei gegebener Verfügbarkeit im Vergleich zur CT einige Vorteile: Die Magnetresonanztomographie kann unter Verwendung dieser perfusions- und diffusionsgewichteten Sequenzen akute ischämische Läsionen sensitiver darstellen (Diener and Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien 2008). Auch sehr kleine Läsionen, die mit der Perfusions-CT nicht visualisierbar sind, können mithilfe der MRT sensitiv dargestellt werden. Auch ist eine bessere Unterscheidung von älteren Infarkten zu frischen Läsionen möglich. Ein weiterer großer Vorteil für den Patienten ist, dass keine Exposition mit ionisierender Strahlung auftritt (Vahrenkamp et al. 2010). 15

1.5.2 Das Diffusions-Perfusions-Mismatch Das Schlaganfall-Protokoll einer Magnetresonanztomographie beinhaltet, wie bereits erwähnt die Kombination aus einer perfusions (PWI)- und einer diffusionsgewichteten (DWI) Sequenz. Bei diesen Wichtungen ist zu beobachten, dass in den ersten Stunden nach dem Schlaganfall die Regionen mit Perfusionsstörung in der Regel größer sind als die diffusionsgestörten Areale (Neumann-Haefelin et al. 1999). Diese Größendifferenz wird Diffusions-Perfusions-Mismatch genannt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die DWI-Läsion ungefähr den Infarktkern darstellt, der keine Diffusion mehr aufweist. Das PWI-Defizit soll in dieser Hypothese das minderperfundierte Gehirnareal widerspiegeln (Fiebach et al. 2003). Das PWI/DWI-Mismatch (PWI minus DWI-Volumen), d.h. das Areal, das den Infarktkern umgibt und aus minderperfundiertem Gewebe besteht, wird tissue-at-risk bezeichnet. Man geht davon aus, dass in diesem Gebiet bei persistierendem Gefäßverschluss ein erhöhtes Risiko einer Infarktausdehnung besteht (Fiebach et al. 2003). Einschränkend ist zu erwähnen, dass manche Autoren in ihren Arbeiten zu Ergebnissen kamen, bei denen die DWI-Läsion nicht immer zuverlässig eine für den Infarktkern charakteristische irreversible Schädigung repräsentierte und die Penumbra neben dem Mismatchareal auch noch Abschnitte innerhalb der DWI-Läsion umfasste. Dieser Sachverhalt gibt zu bedenken, dass die DWI-Läsion nicht mit absoluter Sicherheit exakt den Infarktkern darstellt (Marks et al. 1996) (Kidwell et al. 2000). Weiterhin ist anzumerken, dass für die unterschiedlichen Perfusions-Parameter (TTP, MTT) gezeigt wurde, dass sie zu unterschiedlichen Ergebnissen führen (Roldan-Valadez et al. 2012). Bei manchen Patienten findet man eine Diffusionsläsion, die größer als die PWI-Läsion ist, was als inverses Mismatch (DWI minus PWI) bezeichnet wird. Ein Erklärungsansatz hierfür ist, dass zum Zeitpunkt der Bildgebung bereits eine Normalisierung der Perfusion durch Kollateralen stattgefunden hat oder es zu einer Ausbreitung des Infarktkerns innerhalb der Penumbra kommt (Fiebach et al. 2003). Als Grund für die Größenausdehnung des Infarktes werden zurzeit vor allem toxische Effekte angenommen, die vom Infarktkern ausgehen und zu einer Schädigung des angrenzenden Hirnparenchyms führen (Fiebach et al. 2010). 1.5.3 Prognostische Abschätzung des Patientenoutcomes die MRT-Bildgebung als Biomarker MRT-Bilder können als Vorhersagewert beim akuten Schlaganfall dienen. Zahlreiche Marker werden bei der Vorhersage des Patienten-Outcomes diskutiert. Hier sind beispielsweise der 16

NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) zum Aufnahmezeitpunkt (Adams et al. 1999), das hämorrhagisch-veränderte Gehirnparenchym (Hacke et al. 1998) oder Verschlüsse großer Gefäße (Campbell et al. 2012) zu nennen. Ein weiterer Biomarker, dessen Rolle in der Vorhersage des Patienten-Outcomes umstritten ist, ist die anfängliche DWI-Läsionsgröße. Einige Autoren berichten von einer starken Korrelation zwischen der anfänglichen DWI-Läsionsgröße und dem Outcome (Thijs et al. 2000) (Baird et al. 2001), andere argumentieren gegen diese Annahme (Wardlaw et al. 2002). Das Infarktwachstum in den ersten Tagen nach dem Schlaganfallereignis ist ein neuer und vielleicht vielversprechender Vorhersagewert für das Outcome der Schlaganfall-Patienten (Kidwell 2013). Dies ist darin begründet, dass ein signifikantes Infarktwachstum in den ersten Tagen die Wahrscheinlichkeit des Erreichens eines guten funktionellen Ergebnisses, gemessen anhand des Barthel Index und der modifizierten Rankin-Skala, reduziert (Barrett et al. 2009) (Beaulieu et al. 1999). Daher ist es von großer Bedeutung, Faktoren, die das Infarktwachstum voraussagen können, zu identifizieren. 1.5.4 NIH-Stroke-Scale (NIHSS) Der NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) wird in der Krankenhausroutine eingesetzt, um die Schwere der neurologischen Symptomatik beim Schlaganfall quantitativ zu erheben. Er setzt sich aus 11 Parametern zur Bewertung unterschiedlicher Qualitäten zusammen, die je nach Schweregrad jeweils mit 0-4 Punkten bewertet werden. Der maximal mögliche Wert beträgt 42. Ein Wert von 0 bezeichnet jeweils die Normalfunktion. Je höher der Score des jeweiligen möglichen Tests ist, desto schwerer sind die neurologischen Defizite (siehe Tabelle 1). 17

Tabelle 1: NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) Score Schlaganfallschwere 0 Keine Schlaganfallsymptome 1-4 milde Symptome 5-15 moderate Symptome 16-20 moderate bis schwere Symptome 21-42 schwere Symptome Mit dieser Quantifizierung der neurologischen Symptomatik lassen sich Aussagen über das zu erwartende Outcome des Patienten treffen. Somit kann der NIHSS auch eine Entscheidungshilfe bei der Planung der Schlaganfalltherapie darstellen, indem - entsprechend der vorliegenden Symptomatik - die therapeutischen Maßnahmen gewählt werden. Auf die verschiedenen Therapieoptionen wird im nächsten Abschnitt genauer eingegangen (Brott et al. 1989). Eine Erläuterung zur Erhebung der NIHSS- Wertes befindet sich in der Anlage. 1.6 Therapie Der Schlaganfall ist ein medizinischer Notfall und muss daher im Krankenhaus einer sofortigen Diagnostik und Intervention unterzogen werden, um die weitere ischämische Schädigung des Hirngewebes zu verhindern. Am besten hierzu geeignet sind spezielle Einrichtungen, sogenannte Stroke Units, in denen mehrere medizinische Disziplinen zusammenarbeiten um eine schnelle Diagnostik und Therapie für den Patienten zu ermöglichen. In Deutschland gibt es insgesamt 260 Stroke Units, die mit einer gültigen Zertifizierung nach dem gemeinsamen Verfahren der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft und der Stiftung Deutsche Schlaganfall- Hilfe ausgezeichnet sind. Beinhaltet sind noch nicht alle Stroke Units in Baden-Württemberg, da dieses Bundesland erst kürzlich das o.g. Zertifizierungsverfahren (seit 01.01.2012) übernommen hat (Stand 2014) ( Stroke Units Übersicht - Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft 18

2014). Schätzungen zufolge werden 45-50% aller Schlaganfallpatienten auf diesen zertifizierten Stationen behandelt (Heuschmann et al. 2010). Das funktionelle Outcome und die Überlebensrate von Patienten, die auf einer Stroke Unit behandelt wurden sind im Vergleich besser als die von Patienten, welche auf einer Allgemeinstation aufgenommen wurden. In einem zehnjährigen Follow-Up betrug der Anteil der Verstorbenen bei Stroke Unit-Patienten 75,5% gegenüber 87,3% bei Patienten, die auf einer Normalstation behandelt wurden (p = 0,0082). Auch das funktionelle Outcome (gemessen am Barthel Index) war bei Stroke Unit-Patienten besser (p = 0,0606) (Indredavik et al. 1999). Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass auch die Lebensqualität bei Stroke-Unit- Patienten positiv beeinflusst wurde (p < 0,001 bei visueller Analogskala; p < 0,01 beim Nottingham Health Profile ) (Indredavik et al. 1998). 1.6.1 Basismaßnahmen beim akuten Schlaganfall In der Akutphase des Schlaganfalls sollten gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlaganfallgesellschaft (DSG) die Vitalfunktionen wie Herzfrequenz, Blutdruck, Temperatur, Atmung, O 2 -Sättigung und Blutzucker sowie der neurologische Status regelmäßig überwacht werden. Entgleisungen dieser Parameter sollte entgegen gewirkt werden. Eine Ausnahme bilden hierbei hypertensive Blutdruckwerte, die laut Leitlinie im akuten Schlaganfall nicht gesenkt werden sollten, so lange ein systolischer Wert von 220mmHg nicht überschritten wird. Auch im kurzzeitigen Verlauf nach dem Ereignis wird bei den Patienten ein hochnormaler Blutdruck angestrebt (Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien 2008). Es sollte sorgfältig erwogen werden, ob der Patient einer rekanalisierenden Therapie unterzogen werden kann oder ob Kontraindikationen hierfür vorliegen. Zusätzlich wird eine frühe Einleitung einer Sekundärprophylaxe angestrebt. Hierfür werden in den Fällen, in denen keine Lysetherapie geplant ist, 100-300 mg/d Acetylsalicylsäure empfohlen. Die Patienten sollten zudem so früh wie möglich mobilisiert werden um weitere Komplikationen wie eine Aspirationspneumonie oder eine tiefe Beinvenenthrombosen zu verhindern (Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien 2008). 19

1.6.2 Invasive Therapie Die Ursache für einen ischämischen Schlaganfall ist am häufigsten ein Thrombembolus, der eine zerebrale Arterie verschließt und damit nachfolgend einen Gewebeuntergang durch Hypoxie verursacht. Die Auflösung des Thrombus stellt somit das primäre Ziel der Schlaganfalltherapie dar. 1.6.2.1 Intravenöse Lysetherapie Die einzig momentan zugelassene Therapie für den akuten Schlaganfall ist die intravenöse Thrombolyse mit Alteplase (rt-pa) (Hacke et al. 2008). In einer Studie des National Institute for Neurological Diseases and Stroke (NINDS) konnte belegt werden, dass obwohl als unerwünschte Nebenwirkung die Inzidenz einer intrazerebralen Blutung gestiegen war, eine intravenöse Thrombolyse im 3 Stunden-Zeitfenster seit Schlaganfallereignis das 3 Monats- Outcome der Patienten verbessert (NINDS Study Group 1995). Die nachfolgend durchgeführten europäischen Studien ECASS I und ECASS II zeigten, dass im erweiterten Fenster von bis zu 6 Stunden das Hirnblutungsrisiko in der Lyse-Gruppe (36/165; 8,8%) deutlich größer war als in der Placebogruppe (13/143; 3,4%) und positive Effekte der rt-pa-thrombolyse nur in einem sehr speziell ausgewählten Patientengut erzielt werden konnten. Somit wurde keine allgemeine Empfehlung für die Verwendung von rt-pa (Alteplase) im erweiterten Zeitfenster von 6 Stunden ausgesprochen (Hacke et al. 1995) (Hacke et al. 1998). In der 2008 durchgeführten ECASS III-Studie wurde ein Zeitfenster bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn für die Lyse untersucht. Hierbei zeigte sich, dass das klinische Outcome der Patienten signifikant verbessert werden konnte (Hacke et al. 2008). Zusammenfassend gilt, dass der Benefit des Patienten umso größer war, je früher die Thrombolyse mit rt-pa vorgenommen wurde, wobei dies besonders in den ersten 90 Minuten nach Symptombeginn der Fall war (angepasstes Odds-Ratio im Vergleich zur Placebogruppe: 2,81 [0-90 min]; 1,55 [91-180 min]; 1,40 [181-270 min]; 1,15 [271-360 min]) (Hacke et al. 2004). Die Arbeitsgemeinschaft Deutscher Schlaganfall Register (ADSR) fand heraus, dass nur circa 7-10% der in ihrem Register dokumentierten Schlaganfallpatienten einer intravenösen Lyse unterzogen wurden (Statistik von 2008) (Heuschmann et al. 2010). 20

Damit stellt sie ein immer noch wenig genutztes Verfahren dar, was vor allem durch das kurze Zeitfenster, in dem die Thrombolyse indiziert ist und den Bedenken gegenüber der erheblich erhöhten Blutungsgefahr geschuldet ist (Grunwald et al. 2011). 1.6.2.2 Intraarterielle Lysetherapie Der Vorteil einer intraarteriellen Thrombolyse (IAT) ist die lokale Applikation des Wirkstoffs mittels Katheter am oder innerhalb des Thrombus. Somit kann eine geringere Dosis des Fibrinolytikums appliziert werden und die systemischen Nebenwirkungen, vor allem das erhöhte Blutungsrisiko, können minimiert werden. Ein weiterer großer Vorteil ist, dass die Lyse auch mit mechanischen Methoden kombiniert werden kann. Ein Nachteil ist allerdings, dass diese Therapie mit einem großen technischen und zeitlichen Aufwand verbunden ist (Grunwald et al. 2011). Mit dieser Therapie können auch Patienten sinnvoll therapiert werden, die erst im Zeitraum von 3 bis 6 Stunden nach Schlaganfall behandelt werden können. Dies konnte in der PROACT- II- Studie (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism) bei Patienten mit Verschluss der A. cerebri media belegt werden. Patienten erhielten innerhalb von 6 Stunden rekombinate Pro-Urokinase plus Heparin und erzielten bessere Rekanalisationsraten als die Kontrollgruppe, die nur Heparin verabreicht bekam. Obwohl die Studie ein besseres klinisches Outcome auch nach 90 Tagen erzielen konnte (modifizierte Ranking Skala, mrs 2), wurde der Wirkstoff von der Food and Drug Administration nicht zugelassen (Furlan et al. 1999). In den letzten Jahren wurde die IA-Lyse zunehmend zu Gunsten der mechanischen Thrombektomie verlassen (Ferrell et al. 2014). 1.6.2.3 Mechanische Thrombektomie Die mechanische Thrombektomie, also die mechanische Extraktion des Thrombus aus der betroffenen Arterie, stellt eine Alternative für Patienten dar, die durch Kontraindikationen keine IV/IA Thrombolyse erhalten können. In der MERCI-Studie (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) konnte für einen Zeitraum bis 8 Stunden nach Schlaganfallereignis eine für dieses Patientenkollektiv erhöhte Rekanalisationsrate erreicht werden (Smith 2006). Aber auch intravenös lysierte Patienten, bei denen keine Rekanalisation erreicht werden konnte und die aufgrund dessen anschließend einer Thrombektomie unterzogen wurden, konnten von der Thrombektomie profitieren (Smith 2006). Wurde die Thrombektomie in Kombination 21

mit einer intraarteriellen Lyse durchgeführt, konnten sogar Rekanalisationsraten von bis zu 60% erreicht werden (Smith et al. 2008). In den letzten Jahren wurden durch das Aufkommen der Stent-Retriever zunehmend hohe Rekanalisationsraten von bis zu 90% erreicht. Diese Stent-Retriever werden über einen Führungsdraht in den frischen Thrombus geschoben, dort entfaltet und anschließend wieder herausgezogen, was neben der erhöhten Rekanalisationsrate auch zu einer verkürzten Rekanalisationszeit führen konnte (Papanagiotou et al. 2009) (Novakovic et al. 2012). Die SOLITAIRE FR with the Intention for Thrombectomy- Study (SWIFT) ergab bei einem direkten Vergleich zwischen dem Solitaire Retriever und dem Merci-Retriever eine signifikant erhöhte Rekanalisierungsrate ohne symptomatische intrazerebrale Blutungen (SICH) mit dem Solitaire Retriever (61% zu 24%). Zusätzlich war die 3 Monats-Mortalitätsrate bei den mit dem Solitaire Device behandelten Patienten mit 17% im Vergleich zu 38% deutlich erniedrigt (Saver et al. 2014) (Saver et al. 2012). Eine Studie aus den Niederlanden die MR Clean Studie (Multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands)- konnte jetzt erstmals belegen dass die Thrombektomie im Vergleich mit der herkömmlichen Thrombolysetherapie den Gesundheitszustand des Patienten nachhaltig verbessern kann. Hierbei nahmen 500 Patienten mit einem schweren Schlaganfall, der durch den Verschluss von proximalen Hirnarterien verursacht wurde, teil. Die Mehrheit der Patienten (n=445) erhielt eine Lysetherapie mit rt-pa. Zusätzlich erhielt eine randomisierte Gruppe von 233 Patienten dieses Kollektivs eine Thrombektomie innerhalb der ersten 6 Stunden nach Symptombeginn mit einem Stent-Retriever. Die Rekanalisierungsrate lag nach 24 Stunden in der Thrombektomie-Gruppe bei 75,4% und in der Kontrollgruppe bei rund 33%. Die Patienten der Interventionsgruppe schnitten, ausser in der Sterblichkeitsrate, in allen Kategorien der modifizierten Rankin-Scale, die die Schwere der Behinderung nach einem Schlaganfall beurteilt, besser ab. Die zusätzliche Intervention durch eine Thrombektomie verdoppelte die Wahrscheinlichkeit auf ein Leben ohne größere Einschränkungen (Odds Ration 2,16)(Berkhemer et al. 2015). 22

2. Fragestellung und Hypothesen In der vorliegenden Arbeit soll prospektiv untersucht werden, wie sich in einem Patientenkollektiv ohne Rekanalisationstherapie initial detektierte ischämische Läsionen im Verlauf anhand definierter Kriterien im MRT über 7 Tage verhalten. Ziel war die Identifikation von Faktoren, die ein frühes Infarktwachstum verursachen. Hierzu sollen die folgenden Hypothesen überprüft werden: Hypothese 1: Das DWI /PWI- Mismatch wird durch den Infarkttyp beeinflusst. Hypothese 2: Das Infarktwachstum im Verlauf von 7 Tagen steht mit dem anfänglichen DWI / PWI- Mismatch in Zusammenhang. 23

3. Material und Methoden 3.1 Patienten In diese prospektiven Studie wurden 100 konsekutive Patienten mit dem Verdacht auf einen akuten ischämischen Schlaganfall eingeschlossen. Die Rekrutierungsphase der Studie erstreckte sich von August 2008 bis einschließlich Oktober 2010. Alle Patienten, die in der Notaufnahme des Universitätsklinikums Leipzig mit Symptomen eines akuten Schlaganfalls des vorderen Stromgebietes (A. cerebri anterior und A. cerebri media) vorstellig wurden, erhielten am Tag der Aufnahme und nach 7 (± 1) Tagen nach Symptombeginn eine MRT- Untersuchung mit einem kompletten, in der klinischen Routine etablierten Schlaganfallprotokoll. Nur diejenigen Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die Kontraindikationen für eine sofortige Behandlung mit i.v.- rekombinantem Gewebe- Plasminogen-Aktivator (rt-pa), intraarterieller Thrombolyse oder Thrombektomie aufwiesen. Ausschlußkriterien für die oben genannten Interventionen waren: 1. eigentliche Kontraindikationen zur Thrombolyse wie a. maligne Erkrankungen, b. kürzlich vorgenommene Operationen, c. eine aktuell bestehende Behandlung mit Cumarin-Derivaten oder d. frühere intrakranielle Blutungen 2. nur milde bis moderate neurologische Defizite oder eine Besserung der Symptome mit einem NIHSS-Wert von 4, 3. Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme mehr als 4,5 Stunden nach Symptombeginn oder 4. Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme mit einer unbekannten Zeitspanne seit Symptombeginn 24

Das mittlere Alter der letztendlich in die Studie eingeschlossenen Probanden betrug 64,5 ± 12,9 Jahre (Abbildung 3). Abbildung 3: Prozentuale Altersverteilung der Studienpopulation Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Leipzig genehmigt. Die Zustimmung zur Aufnahme in die Studie wurde von allen Patienten oder ihren Bevollmächtigten schriftlich gegeben. 3.2 NIH-Stroke-Scale (NIHSS) Am Aufnahmetag ins Krankenhaus erfolgte auf der Stroke Unit des Universitätsklinikums Leipzig eine ausführliche körperlich-neurologische Untersuchung des Patienten und Ermittlung des NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) zur Beurteilung der Schwere des neurologischen Defizits. Diese Untersuchung wurde zu verschiedenen Zeitpunkten (Tag 3, Tag 7, Tag 30) wiederholt, um den Verlauf der Defizite zu verfolgen. Bei einem Patienten fehlten diese Werte in den Unterlagen und er wurde somit bei der Auswertung des NIHSS nicht berücksichtigt. 25

3.3 Die Magnetresonanztomographie 3.3.1 Geräte Die MRT-Untersuchung wurde entweder bei 3 Tesla (Siemens TrioTim, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) oder auf einem der in der Klinik im Einsatz befindlichen 1,5 Tesla Tomographen (Philips Achieva und Intera, Philips Healthcare, Best, Niederlande; Siemens Magnetom Symphony, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) in der neuroradiologischen Abteilung des Universitätsklinikums Leipzig durchgeführt. Die Auswertung erfolgte mit kommerziell erhältlicher Software und Hardware (s.u.). Für die Diffusionsbildgebung wurde standardgemäß die Echo-Planar-Bildgebung (EPI) verwendet. Die Perfusions- Wichtungen wurden mit einer Infusion von 5 ml Gadobutrol 1,0 mmol/ml (Gadovist, Bayer Schering Pharma, Berlin, Deutschland) als Standard-Bolus-Tracking mit einem Fluss von 3 ml/s und einem zusätzlichen Flush mit 30 ml steriler Kochsalzlösung durchgeführt. Die Time-to-peak Karten (TTP) wurden automatisch generiert. Die Parameter der verschiedenen Sequenzen von DWI, PWI und FLAIR sind in Tabelle 2 dargestellt. 26

Tabelle 2: Sequenzparameter von DWI, PWI und FLAIR der vier MR-Tomographen: Magnetom Trio and Symphony (Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland); Gyroscan Achieva and Intera (Philips Healthcare, Best, Niederlande). Magnet- Resonanz- Tomographen Sequenzen Parameter 3 T Siemens Trio 1.5 T Siemens Symphony 1.5 T Philips Achieva 1,5 T Philips Intera TR 2900 6000 3480 2740 TE 91 113 88 74 DWI IPR 1.4 x 1.4 1.9 x 1.9 1.2 x 2.0 2.0 x 2.6 SD 5 5 5 5 Matrix 192 x 192 128 x 128 192 x 112 112 x 88 TR 2810 2000 1500 627 TE 64 30 40 30 PWI IPR 2.0 x 2.0 3.8 x 3.8 2.6 x 2.6 1.8 x 3.1 SD 5 5 5 7 Matrix 128 x 128 64 x 64 192 x 112 128 x 51 TR 9000 10000 6000 8000 TE 92 137 12 125 FLAIR IPR 0.9 x 0.9 1.2 x 0.9 1.0 x 1.3 1.0 x 1.5 SD 3 5 5 5 Matrix 256 x 256 256 x 256 240 x 140 240 x 124 TR = Repetitionszeit (ms); TE = Echozeit (ms); IPR = Auflösung (mm x mm); SD = Schichtdicke (mm). 27

3.4 Bildanalyse Alle zu beurteilenden MRT-Aufnahmen wurden vor Beginn der Bildanalyse anonymisiert. Die Volumina der Läsionen in den Diffusions- und Perfusionswichtungen von den Tagen 1 und 7 wurden von der Autorin manuell und ohne klinische Informationen über die Patienten markiert und vermessen. Die Kontrolle erfolgte durch einen Neuroradiologen mit 18 Jahren Erfahrung (K.T.H.). Die Bildbearbeitung erfolgte auf einem Desktop-Computer mit MacOS und der Open-Source-4D-DICOM-Viewer OsiriX (OsiriX Imaging Software Version, Apple, Cupertino, Kalifornien, USA). Die Volumetrie der Diffusionsläsion erfolgte auf b-1000- Bildern. Alle Schichten wurden auf hyperintense Läsionen hin untersucht. Die Läsionen wurden als region of interest (ROI) markiert (siehe Abbildung 4) und aus diesen Flächen wurden die Volumina der Diffusionsläsionen errechnet. Um ein Volumen zu erhalten, wurde die Summe aller Läsionen mit der Schichtdicke (0,5cm) multipliziert. Diese Werte wurden für jeden einzelnen Patienten für jeweils Tag 1 und Tag 7 in die Datenbank übertragen. Auch die Volumetrie der PWI-Läsionen erfolgte manuell auf den aus PWI-Rohdaten automatisch generierten TTP-Karten. Das minderperfundierte Gebiet wurde wie die Diffusionsläsion als region of interest markiert und das Volumen berechnet. Die Bilder der FLAIR-Sequenz wurden jeweils an Tag 1 und an Tag 7 auf Demarkierungen hin untersucht. Die Auswertung erfolgte dichotom (Demarkierung vorhanden/nicht vorhanden). Die T2*- Sequenz wurde auf Hinweise einer stattgehabten Blutung hin untersucht. Aus den erhaltenen volumetrischen Daten wurden folgende Werte ermittelt: - Mismatch- Volumen (MV) bei der Ankunft im Krankenhaus [MV (ml) = PWI- Läsion DWI- Läsion] - Infarktwachstum (IW) von Tag 1 bis Tag 7 [IW (ml) = DWI- Läsion am Tag 7 DWI- Läsion am Tag 1] - relatives Mismatch-Volumen (rmv) am Tag 1 [rmv = PWI- Läsion / DWI- Läsion] - relatives Infarktwachstum (riw) von Tag 1 bis Tag 7 [riw = DWI- Läsion am Tag 7 / DWI- Läsion am Tag 1] Als inverses Mismatch wurden die Fälle klassifiziert, bei denen das Infarktvolumen in der DWI um mehr als 20% größer war als in der PWI (IM= DWI-Läsion > PWI-Läsion). 28

In einem zweiten Schritt wurden die Infarkte in lakunäre (LI) und nicht-lakunäre Infarkte (NLI) eingeteilt. Lakunäre Infarkte wurden als runde bis ovale oder tubuläre DWI- Läsionen im tiefen Grau oder in der tiefen weißen Substanz mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm definiert (Linn 2011). Dies erfolgte im Konsensverfahren durch zwei weitere Betrachter mit 2 bzw. 12 Jahren Erfahrung in neuroradiologischer Bildgebung. 29

Tag 1 Tag 7 Abbildung 4: Akute Ischämie im rechten Mediastromgebiet an Tag 1 (links) und 7 (rechts) in der DWI (obere Reihe). Perfusionsdefizit mit nur geringem Mismatch (PWI-DWI). In der Verlaufskontrolle regredientes Perfusionsdefizit (mittlere Reihe). Lediglich leicht größenprogredienter FLAIR- demarkierter Infarkt an Tag 1 und 7 (untere Reihe). 30

3.5 Statistische Analyse Die statistische Analyse der erhobenen Daten wurde mit dem Programm Microsoft Excel (Office Excel 2003, Microsoft, Redmond, Washington) und SPSS 18.0 (SPSS, Inc., Chicago IL) durchgeführt. Die Mittelwerte wurden mit dem t-test (zwei Stichproben) und einer Varianzanalyse (one-way ANOVA) berechnet. Die Korrelationsanalyse wurde durch Berechnung des Pearson r durchgeführt. Als Signifikanzniveau wurde p <0,05 definiert. 31

4. Ergebnisse 4.1 Patienten Das Patientenkollektiv bestand aus 100 konsekutiven Patienten, die das Universitätsklinikum Leipzig mit der Klinik einer akuten zerebralen Durchblutungsstörung aufsuchten und keiner intravenösen/intraarteriellen Thrombolyse oder mechanische Rekanalisation unterzogen wurden. Letztendlich wurden 64 Patienten in der Datenanalyse berücksichtigt, während 36 Patienten aus unterschiedlichen Gründen aus der Studie ausgeschlossen werden mussten. 24 Patienten wurden als Transitorisch ischämische Attacke (TIA) klassifiziert, da sie weder in der initialen, noch in der Folge-MRT eine Läsion in der diffusionsgewichteten Sequenz zeigten. Des Weiteren mussten fünf Patienten wegen unvollständiger MRT-Aufnahmen und vier Patienten, bei denen entweder die initiale oder die Folge-MRT-Aufnahmen fehlten, ausgeschlossen werden. Zwei Patienten wurden in der Datenanalyse nicht berücksichtigt, da sie entweder einen Schlaganfall im A. posterior- Stromgebiet aufwiesen oder die Läsionen in mehreren Stromgebieten auftraten. Ein Patient wurde nicht berücksichtigt, da seine neurologischen Defizite durch eine virale Enzephalitis ausgelöst wurden (Abbildung 5). Bei keinem der Studienteilnehmer wurde eine intrakranielle Blutung festgestellt. Die Geschlechterverteilung war mit 33 weiblichen und 31 männlichen Probanden fast ausgeglichen. Das Durchschnittsalter der 64 Patienten betrug 64,5 ± 12,9 Jahre. Die ischämischen Läsionen wurden ausschließlich im Versorgungsgebiet der A. cerebri media gefunden. 32

Abbildung 5: Flussdiagramm der Studienpopulation 4.2 Lakunäre versus nicht-lakunäre Infarkte Bei der Mehrheit der Studienpopulation zeigten sich nicht-lakunäre Infarkte in der MRT (42 von 64 Patienten, 65,6%). Lakunäre Infarkte waren nur bei 22 von 64 Patienten (34,4%) zu beobachten (Abbildung 5 und 6). 33

Abbildung 6: Häufigkeitsverteilung von lakunären und nicht-lakunären Infarkten. Abbildung 7: Beispiel für einen lakunären Infarkt im linken Mediastromgebiet (linkes Bild) und einen nicht-lakunären Infarkt im rechten Mediastromgebiet (rechtes Bild) in der DWI-MRT an Tag 1. 34

Hinsichtlich des Patientenalters unterschieden sich die beiden Gruppen nicht voneinander. Bei Patienten mit nicht-lakunären Infarkten stellte sich die DWI-Läsionsgröße bei der initialen und der Folge-MRT wesentlich größer dar als bei den Patienten mit lakunären Infarkten (0,85 ml vs. 5,66 ml an Tag 1 und 1,68 ml vs. 6,59 ml an Tag 7). Abbildung 8: Beispiel für ein Infarktwachstum im rechten Mediastromgebiet im DWI-Bild innerhalb von 7 Tagen. Tag 1 (linkes Bild), Tag 7 (rechtes Bild). Patienten mit nicht-lakunären Infarkten zeigten insgesamt auch signifikant größere Mismatchund PWI-Volumina als diejenigen mit lakunären Infarkten. Zusätzlich konnte eine Tendenz zu größeren relativen Mismatch-Volumina (p=0,31) und einem größeren relativen Infarktwachstum (p=0,37) bei nicht-lakunäre Infarkten festgestellt werden, eine statistische Signifikanz bestand hierbei jedoch nicht. Bezüglich des Infarktwachstums (in ml), des relativen Infarktwachstums und des relativen Mismatch-Volumens wurde zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied gefunden (siehe Abbildung 8 und 9, Tabelle 3). 35

Tabelle 3: Vergleich zwischen lakunären und nicht-lakunären Infarkten. Alle Werte sind als Mittelwert ± Standardfehler (SE) dargestellt. Die Mittelwerte wurden durch einen ungepaarten t-test und eine Varianzanalyse (one-way ANOVA) miteinander verglichen. Lakunäre Infarkte (Mittelwert ± SE) Nicht-lakunäre Infarkte (Mittelwert ± SE) p-wert Patientenalter 64.6 ± 3.0 64.4 ± 1.9 0.95 DWI Läsionsgröße Tag 1 (ml) 0.85 ± 0.1 5.66 ± 1.6 < 0.05 DWI Läsionsgröße Tag 7 (ml) 1.68 ± 0.3 6.59 ± 1.53 < 0.05 PWI Läsionsgröße Tag 1 (ml) 0.71 ± 0.15 85.17 ± 17.74 0.001 Mismatch Volumen (ml) -0.14 ± 0.17 79.27 ± 17.75 0.001 Relatives Mismatch 1.15 ± 0.35 263.1 ± 189.87 0.31 Infarktwachstum (ml) 0.83 ± 0.28 0.92 ± 0.81 0.94 Relatives Infarktwachstum 2.08 ± 0.42 15.67 ± 0.42 0.37 36

Abbildung 9: Vergleich zwischen lakunären und nicht-lakunären Infarkten in Bezug auf die DWI, die PWI und die Mismatch- Volumina. Die Y-Achse ist logarithmisch skaliert. *p < 0.05; ***p 0.001 37

4.3 Das inverse Mismatch Bei insgesamt 15 Probanden konnte ein inverses Mismatch dargestellt werden. Dies war bei 12 Patienten mit lakunären und bei 2 Patienten mit nicht-lakunären Infarkten der Fall. Die Volumina des inversen Mismatch variierten - bei einem Mittelwert von 0,81 ± 1,13 ml - von 0,1 bis 4,6 ml. Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem inversen Mismatch und dem Infarktwachstum (siehe Abbildung 10). Abbildung 10: Lakunärer Infarkt mit inversem Mismatch (DWI>PWI) in der initialen MRT in der oberen Reihe. Leichte Vergrößerung der DWI-Läsion und regrediente PWI-Läsion in der Follow-Up-MRT (untere Reihe). 4.4 Korrelation zwischen Mismatch und Infarktwachstum Es konnte in der gesamten Probe hinsichtlich der Beziehung zwischen den DWI/PWI- Mismatchvolumina und dem Infarktwachstum eine moderate Korrelation festgestellt werden (Pearson r 0,35, p<0,01). Im Gegensatz dazu konnte zwischen den relativen Mismatchvolumina und dem relativen Infarktwachstum (Pearson r 0,98, p <0,01) eine sehr starke, statistisch signifikante Korrelation beobachtet werden (Abbildung 11). 38

Abbildung 11: Darstellung der Korrelation von relativem Mismatch und relativem Infarktwachstum im Streudiagramm (Pearson r 0,98, p <0,01). Beide Achsen sind logarithmisch skaliert 39

4.5 NIH-Stroke-Scale (NIHSS) Der Mittelwert des NIHSS lag bei Aufnahme bei 2,38 ± 2,14 (Tag 1) und nahm im zeitlichen Verlauf ab: auf 1,71 ± 2,08 an Tag 3, auf 1,46 ± 2,10 an Tag 7 und auf 0,80 ± 1,29 an Tag 30 nach dem Erstereignis (Abbildung 12). Am Tag der Krankenhausaufnahme konnte bei 15 Patienten mit einem NIHSS von 0 kein objektivierbares Defizit festgestellt werden. Diese Zahl stieg im Verlauf auf 25. Die Anzahl der Patienten mit geringen (NIHSS 1-4) und moderaten neurologischen Defiziten (NIHSS 5-15) sank im siebentägigen Verlauf hingegen von 37 auf 31 bzw. von 11 auf 7 (Abbildung 13). Der höchste NIHSS-Wert unseres Patientenkolllektivs betrug 9; somit zeigte sich bei keinem Patienten ein schweres neurologisches Defizit (NIHSS > 15). Abbildung 12: Zeitlicher Verlauf der NIHSS-Werte (Median in blau dargestellt). 40

Abbildung 13: Vergleich der NIHSS-Werte zwischen Tag 1 und Tag 7. 41