Perioperative Point-of-Care- Gerinnungsdiagnostik Christian Friedrich Weber, Kai Zacharowski

ÜBERSICHTSARBEIT Perioperative Point-of-Care- Gerinnungsdiagnostik Christian Friedrich Weber, Kai Zacharowski ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die konventionelle Labor-Gerinnungsanalyse weist diagnostische Lücken auf. Zur schnelleren und detaillierteren Diagnostik und zum Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien werden zunehmend bettseitig einsetzbare, sogenannte Point-of-Care(POC)-Verfahren verwendet. Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, neben allgemeinen Vorteilen und Limitationen der POC-Gerinnungsdiagnostik, insbesondere deren Einfluss auf den perioperativen Verbrauch von allogenen Blutprodukten und gerinnungsaktiven Hämotherapeutika sowie das klinische Ergebnis für den Patienten zu diskutieren. Methoden: Diese Publikation basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in der Datenbank PubMed. Ergebnisse: Der Stellenwert der POC-Diagnostik für das präoperative Screening nach Blutungskomplikationen wurde bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien erforscht. Demgegenüber haben Untersuchungen an koagulopathischen, meist kardiochirurgischen Patienten gezeigt, dass die Algorithmus-basierte Gerinnungstherapie unter Verwendung viskoelastischer POC-Verfahren zur Gerinnungsdiagnostik sowohl den perioperativen Blutverlust als auch die Exposition der Patienten gegenüber allogenen Blutprodukten reduzieren konnte. In keiner der publizierten Studien war die Fallzahl ausreichend, um einen Effekt der POC-Diagnostik auf die perioperative Morbidität und Mortalität zweifelsfrei beschreiben zu können. POC-Verfahren zur Gerinnungsdiagnostik ermöglichen unter Berücksichtigung ihrer spezifischen Limitationen eine zeitnahe und detaillierte Diagnostik einzelner Teilbereiche der Hämostase. Ihre Implementierung in Gerinnungstherapie-Algorithmen kann zu einer Reduktion des Verbrauches von allogenen Blutprodukten und finanzieller Aufwendungen für Hämotherapeutika führen. Ein Effekt auf die perioperative Morbidität und Mortalität konnte in prospektiv randomisierten Studien bisher nicht aufgezeigt werden. Zitierweise Weber CF, Zacharowski K: Perioperative point of care coagulation testing. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(20): 369 75. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0369 Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main: Dr. med. Weber, Prof. Dr. med. Dr. phil. Zacharowski Perioperativ auftretende Blutgerinnungsstörungen und die konsekutive Transfusion von allogenen Blutprodukten stellen einen unabhängigen Risikofaktor für die perioperative Sterblichkeit dar (1, 2). In den meisten Fällen ist die Koagulopathie multifaktoriell bedingt. Neben Einschränkungen in den hämostaseologischen Rahmenbedingungen wie ph-wert, Calcium-Konzentration, Temperatur und Hämatokrit können unter anderem folgende Störungen parallel vorliegen (3): Störungen der primären Hämostase wie zum Beispiel erworbene oder vorbekannte Thrombozytenfunktionsstörungen plasmatische Störungen wie beispielsweise isolierte oder globale Gerinnungsfaktorendefizite komplexe Gerinnungsstörungen wie zum Beispiel die disseminierte intravasale Koagulopathie oder eine Hyperfibrinolyse. Die konventionelle laboranalytische Gerinnungsanalyse die aus den Globaltests International Normalized Ratio (INR) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aptt) sowie der Analyse der Thrombozytenzahl und gegebenenfalls der Bestimmung der Fibrinogen-Konzentration besteht ist für die Prädiktion, die Diagnostik und das Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien nur eingeschränkt zu verwerten (3, 4). Eine standardisierte Analysetemperatur von 37 Celsius verhindert die Diagnose möglicher Hypothermie-induzierter Gerinnungsstörungen. Die Globaltests aptt und INR/Quick reflektieren ohne Berücksichtigung des Einflusses korpuskulärer Elemente lediglich die initiale Thrombinbildung im Plasma. Mit der Analyse der Thrombozytenzahl steht nur eine quantitative Analyse zur Verfügung; vorbekannte, pharmakologisch induzierte oder perioperativ erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen können nicht erfasst werden. Ferner erlauben die Ergebnisse der konventionellen Gerinnungsdiagnostik keine Aussagen über die Gerinnsel-Stabilität in Abhängigkeit der Zeit, so dass eine (Hyper)fibrinolyse nicht detektierbar ist. Die in Deutschland durchschnittliche Turn- around -Zeit von 40 60 Minuten zwischen Blut - entnahme und der Ergebnisbereitstellung durch das Labor kann dazu führen, dass die erhobenen Gerinnungsparameter nicht mehr die aktuelle Blutungsursache reflektieren und eine inadäquate Hämotherapie eingeleitet wird (5). Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012 369

Durch den Einsatz bettseitig verfügbarer, sogenannter Point-of-Care(POC)-Verfahren können die methodischen Limitationen und diagnostischen Lücken der konventionellen Gerinnungsanalyse teilweise kompensiert werden (6, 7). Zur POC-Gerinnungsanalyse stehen unterschiedliche Methoden zur Verfügung, von denen keine das gesamte Hämostasespektrum abbilden kann. Für eine umfassende Gerinnungsdiagnostik müssen deswegen bisweilen mehrere Methoden miteinander kombiniert werden. Auch einfache Streifentests und Kleingeräte, wie sie zum Beispiel zur Erfassung des INR oder der Activated Clotting Time (ACT) seit Jahrzehnten eingesetzt werden, sind per definitionem POC-Geräte zur Gerinnungsdiagnostik. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird jedoch auf die komplexeren, viskoelastischen Vollblutverfahren zur kombinierten Analyse der plasmatischen Gerinnung, der Gerinnselfestigkeit und der Fibrinolyse sowie auf Verfahren zur Analyse der primären Hämostase fokussiert. Diese Verfahren werden auch POC-Verfahren genannt, obwohl sie die klassischen Kriterien der Laboratoriumsmedizin für POC-Analysen (unter anderem einfache Messung eines Wertes, einfache Interpretation des Messwertes, kein Reagenzienhandling durch den Anwender) nicht erfüllen. Ziel dieser Übersicht ist es, den Einfluss des perioperativen Einsatzes dieser Verfahren auf den Blutverlust, die Transfusionsrate allogener Blutprodukte, den Einsatz von Gerinnungsfaktorkonzentraten und anderer Hämotherapeutika sowie das klinische Ergebnis für koagulopathische Patienten zu beschreiben. Methode Diese Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in der Datenbank PubMed zum periope - rativen Einsatz von POC-Verfahren zur Gerinnungsdia - gnostik bei koagulopathischen Patienten. Suchbegriffe waren thromboelastometry/-graphy, aggregometry, point-of-care coagulation testing, blood loss und blood transfusion. Alle Studien, die vor dem 10. September 2011 publiziert waren, konnten berücksichtigt werden. Es existieren Leitlinien und eine systematische Übersichtsarbeit (Cochrane-Analyse) zu diesem Thema. Point-of-Care-Methoden Es existieren vielfältige Methoden zur POC-Gerinnungsdiagnostik, die in allen Phasen der perioperativen Patientenversorgung eingesetzt werden können. Während präoperativ die POC-Diagnostik zum Screening von Gerinnungsstörungen verwendet werden kann (4), findet sie im Schockraum, im Operationssaal oder auf der Intensivstation hauptsächlich für Diagnose und Therapiemonitoring einer Koagulopathie Verwendung. Der komplexe Vorgang der Blutgerinnung der sich aus pathophysiologischer Sicht in die vier Abschnitte primäre Hämostase, Thrombingenerierung, Gerinnselbildung und -stabilisierung sowie Fibrinolyse aufteilen lässt, kann nicht von einem einzigen POC-Gerät abgebildet werden. Aggregometrische Verfahren werden zur bettseitigen Analyse von Teilaspekten der primären Hämo - stase aus Vollblutproben eingesetzt und dienen im peri operativen Setting hauptsächlich der Bestimmung der Thrombozytenfunktion (8, 9). Sie werden bei stabilem Hämatokrit (> 30 %) und einer Thrombo - zytenkonzentrationen > 100/nL bei Patienten mit positiver Blutungsanamnese zum Screening nach Störungen der primären Hämostase (zum Beispiel von Willebrand-Syndrom) benutzt. Die aggregometrischen POC-Methoden unterscheiden sich hauptsächlich hinsichtlich der in den Testzellen verwendeten Agonisten für die Thrombozytenaktivierung wie zum Beispiel Kollagen, Adenosindiphosphat, Epinephrin, Arachidonsäure oder Thrombin sowie der in den Testzellen auftretenden Scherkräfte. Viskoelastische POC-Verfahren basieren auf der von Hartert vor Jahrzehnten vorgestellten Methodik der Thrombelastographie (10). Sie analysieren die Zeit bis zum Einsetzen der Gerinnselbildung, deren Dynamik, sowie die Gerinnselfestigkeit und dessen Stabilität in Abhängigkeit von der Zeit. Die viskoelastischen POC-Verfahren erlauben Parallelmessungen derselben Vollblutprobe nach Aktivierung der Blutgerinnung mit unterschiedlichen Agonisten. Ein besonderer Vorteil der viskoelastischen Verfahren ist die direkte Erfassung einer Hyperfibrinolyse, die durch keinen anderen konventionellen Gerinnungstest sicher detektierbar ist (7). Seit August 2011 ist die Rotationsthrombelastometrie als viskoelastisches POC-Verfahren von der Food and Drug Administration (FDA) als ergänzende hämostaseologische Diagnostik in den USA zugelassen. Insbesondere durch Kombination aggregometrischer und viskoelastischer Methoden kann ein diagnostisches Spektrum erreicht werden, das jenes der konventionellen Labor-Gerinnungsanalyse bei Weitem übertrifft. Allgemeine Vorteile und Limitationen der Point-of-Care-Diagnostik Es sind für die POC-Diagnostik lediglich geringe Mengen von Vollblut notwendig (1 5 ml). Neben der flexiblen Einsetzbarkeit der verschiedenen Methoden besteht der Hauptvorteil der POC-Diagnostik in der schnellen Verfügbarkeit der Messergebnisse. Ein Probentransport ins Labor kann ebenso wie die bei den konventionellen Laboranalysen notwendigen Arbeitsschritte der Präanalytik (unter anderem Zentrifugation der Blutproben, zeitaufwändige Vorbereitung der Reagenzien) entfallen. Die Bedienung der POC-Methoden setzt keine medizinisch-technische Ausbildung voraus und ist in der Regel einfach zu erlernen. Selbst bei komplexeren viskoelastischen Verfahren liegen die meisten therapierelevanten Ergebnisse in weniger als zehn Minuten nach Start des Pipettiervorgangs vor (7). Therapieentscheidungen können rasch erfolgen. Die POC-Verfahren können sowohl im Zentrallabor als auch bettseitig im Operationstrakt oder der Intensivstation betrieben werden (5). Für das Zentrallabor sprechen die einfachere Sicherstellung der regelmäßigen 370 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012

Wartung und die Einhaltung der vorgeschriebenen Qualitätskontrollen sowie die überschaubare Anzahl einzuweisender Mitarbeiter; allerdings ist der Probentransport dorthin meist länger und gegebenenfalls sind die POC-Verfahren außerhalb der Regelarbeitszeit nur eingeschränkt verfügbar. Die Implementierung eines umfassenden Qualitätsmanagementsystems ist zwingend erforderlich. Keine der aktuell verfügbaren POC-Methoden zur Gerinnungsanalytik reflektiert das gesamte Hämostasesystem. Zur Diagnose der vielfach multifaktoriell bedingten perioperativen Blutgerinnungsstörungen müssen häufig mehrere Methoden kombiniert und sich ergänzend eingesetzt werden. Aber selbst durch Kombination mehrerer Verfahren können einige potenzielle Ursachen für perioperative Koagulopathien nicht diagnostiziert werden. So kann der Einfluss von niedermolekularen Heparinen, Faktor(F)Xa-Inhibitoren, direkten oder indirekten Thrombininhibitoren, Antithrombin, isolierte Gerinnungsfaktordefizite oder auch von Protein C/S nicht abgebildet werden. Eine auf 37 Celsius standardisierte Messtemperatur der viskoelastischen und aggregometrischen Verfahren verhindert die Analyse potenziell Hypo- oder Hyperthermie-induzierter Gerinnungsstörungen auch werden die anderen Rahmenbedingungen der Hämostase wie ph-wert, Konzentration des ionisierten Calciums, und Hämatokrit nicht dargestellt. Die Datenlage über den Einsatz der POC-Geräte für das Screening nach bereits präoperativ vorliegenden Gerinnungsstörungen und der Vorhersagbarkeit eines individuellen Blutungs- oder Thromboserisikos ist gering es existieren hierzu keine prospektiv randomisierten Studien. Meist liegt die Ursache präoperativ vorliegender Gerinnungsstörungen in einer Störung der primären Hämostase und ist zum Beispiel durch (iatrogen induzierte) Thrombozytenfunktionsstörungen oder hereditäre Erkrankungen (zum Beispiel von Willebrand-Syndrom) bestimmt. Bisweilen kann bei der Versorgung kritisch kranker Patienten mit hohem Blutverlust und der Notwendigkeit zur Massivtransfusion die Zeit für Analyse und Ergebnisdokumentation der POC-Diagnostik nicht erübrigt werden. Die kumulativen Kosten für die Durchführung der POC-Diagnostik (Gerätekosten, Reagenzien, Testküvetten, Kontroll-Lösungen, Wartungen et cetera) sind höher als die der konventionellen Gerinnungsanalyse. Die Gesamtkosten für eine ausführliche viskoelastische und aggregometrische Gerinnungsanalyse liegen zwischen 25 und 35 Euro, wohingegen eine konventionelle Gerinnungsanalyse (aptt, Fibrinogen, TZ, Quick, Blutbild) durchschnittlich weniger als zehn Euro kostet. Durch rationalere Transfusionsregime und den effizienteren Einsatz von anderen Hämotherapeutika können sich diese Mehrausgaben gegebenenfalls amortisieren (11, 12). Eine weitere Limita - tion der POC-Gerinnungsdiagnostik ist die geringe Anzahl prospektiv randomisierter Studien an ausreichend großen Patientenkollektiven. Während der Blutprodukte einsparende Einfluss der Implementierung viskoelastischer Verfahren in Hämotherapie- Algorithmen mehrfach demonstriert werden konnte, ist der Algorithmus-basierte Einsatz der aggregometrischen Verfahren noch nicht ausreichend untersucht worden. Effizienz der Point-of-Care-Diagnostik Die Effizienz der perioperativen Gerinnungstherapie wird unter anderem anhand des perioperativen Blutverlustes und der Transfusionsrate allogener Blutprodukte gemessen. In der überschaubaren Anzahl publizierter prospektiv randomisierter und kontrollierter Studien zum perioperativen Einsatz der POC-Diagnostik war jeweils zumindest einer dieser beiden Parameter die primäre Zielgröße. Weitere sekundäre Endpunkte der Studien waren die Veränderung der gemessenen Laborparameter der Gesamtverbrauch der hämostatischen Therapie die Rethorakotomierate die Inzidenz von postoperativen neurologischen, respiratorischen und renalen Komplikationen die Beatmungsdauer die Dauer der intensivmedizinschen Behandlung die postoperative Mortalität (Tabelle). In keiner der Studien wurde von POC-assoziierten Komplikationen berichtet. Insgesamt sind acht prospektiv randomisierte Studien zum perioperativen Einsatz der POC-Diagnostik publiziert worden (13 20). Von den acht Studien wurden sechs an meist elektiven kardiochirugischen, eine an leberchirurgischen und eine an thorax-gefäßchirurgischen Patienten durchgeführt. Vor dem Hintergrund der unterschiedlichen Ursachen für Blutgerinnungsstörungen sind die Ergebnisse der hier vorgestellten Studien insbesondere auf das Kollektiv traumatologischer Patienten nicht unmittelbar übertragbar. Jeweils verglichen mit Kontrollgruppen, in denen lediglich in zwei Studien die Gerinnungstherapie Algorithmus-basiert anhand konventioneller Laborparameter gesteuert wurde (14, 17), konnten sechs Studien einen geringeren Verbrauch von Fresh-Frozen-Plasma (FFP) aufzeigen. In fünf der Studien wurde die Transfusionsrate von Thrombozytenkonzentraten (TK) und in zwei der Studien die Transfusionsrate von Erythrozytenkonzentraten (EK) gesenkt. Dezidiertere Informationen über die beobachteten Gruppenunterschiede in Bezug auf Transfusionshäufigkeit und -menge der allogenen Blutprodukte gibt die Tabelle. Ein positiver Einfluss der POC-Diagnostik auf den postoperativen Blutverlust wurde in der Studie von Nuttal et al. (16) beschrieben. Diese Studie war die einzige, in die ausschließlich koagulopathische Patienten eingeschlossen wurden alle anderen Studien schlossen die Patienten unabhängig von der Blutungssituation und lediglich anhand der durchgeführten Operation (größtenteils Operationen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko) ein. Als POC-Geräte wurden in allen Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012 371

TABELLE Übersicht prospektiv randomisierter Studien zum perioperativen Einsatz von POC-Verfahren zur Gerinnungsanalyse, sortiert nach Publikationsdatum Erstautor, Jahr Patienten Methode Zielparameter Zusammenfassung, Schlussfolgerung Shore-Lesserson, 1999 (13) Elektiv geplante, kardiochir. Patienten mit komplexen Eingriffen; n = 107 TEG-basierte Hämotherapie (n = 53) vs. Gerinnungstherapie basierend auf konv. Laboranalyse (n = 52), 2 Pat. ausgeschlossen Reduktion Transfusionsbedarf TEG- und Laborparameter, postop. Blutverlust Postop. weniger FFP (Transfusionsinzidenz 4/53 vs. 16/52; Transfusionsvolumen 36 ± 142 ml vs. 217 ± 463 ml) und TK-Transfusionen (Transfusionsinzidenz 7/53 vs. 15/52) in TEG-Gruppe, keine Unterschiede im postop. Blutverlust POC-basierte Gerinnungstherapie erlaubt schnelle und effiziente Gerinnungstherapie. Empfehlung zur Verwendung eines TEG-basierten Algorithmus bei kardiochir. Patienten mit komplexen Eingriffen Royston, 2001 (15) Elektiv geplante kardiochir. Patienten mit komplexen Eingriffen; n = 60 TEG-basierter Transfusionsalgorithmus (n = 30) vs. Gerinnungstherapie ohne Algoritmus (n = 30) Gesamtverbrauch hämostatischer Therapie TEG- und Laborparameter, postop. Blutverlust Weniger FFP- und TK-Transfusionen in TEG-Gruppe (TEG-Gruppe: n = 5 erhielten insgesamt 5 FFP und 1 TK vs. n = 10 erhielten insgesamt 16 FFP und 9 TK) Empfehlung zur bettseitigen Verwendung von Blutgerinnungsdiagnostik Nuttal, 2001 (16) Screening von n = 836 elektiven kardio-chir. Patienten. Einschluss in Studie bei Vorhandensein von mikrovaskulärer Blutungsneigung nach extrakorporaler Zirkulation; n = 92 Teilweise TEGbasierter Transfusionsalgorithmus (n = 41) vs. Gerinnungstherapie ohne Algorithmus (n = 51) Postoperativer Transfusionsbedarf allogener Blutprodukte Labor- und TEG- Parameter, postop. Blutverlust, Rethorakotomierate Weniger Transfusionen von FFP (0 [0/7] [Median (25/75 Perzentile)] Einheiten vs. 3 [0/10] Einheiten) und TK (4 [0/12] Einheiten vs. 6 [0/18] Einheiten) in TEG-Gruppe, sowie geringerer 24h-postop. Blutverlust (590 [240/2 335] ml vs. 850 [290/10 190] ml) und geringere Inzidenz postoperativer Rethorakotomien (0 % vs. 11,8 %) Algorithmus-basierte Hämotherapie reduziert FFP- und TK-Transfusionsrate und reduziert postop. Blutverlust Avidan, 2004 (17) Elektiv geplante kardiochir. Patienten (ACVB); n = 102 (210) HEPCON-/TEGund PFA-100-Algorithmus (n = 51) vs. konventionelle Gerinnungsanalysebasierter Algorithmus (n = 51) vs. retrospektive Case-control - Gruppe ohne Gerinnungsalgorithmus (n = 108) Blutverlust, Transfusionsrate konv. Laborparameter, TEG- Parameter Keine Unterschiede in den beiden Algorithmus-Gruppen. Signifikant höhere Transfusionsrate von Erythrozytenkonzentraten in der Gruppe ohne Algorithmus. Empfehlung zur Verwendung von Transfusionsalgorithmen Ak, 2009 (18) Elektiv geplante kardiochir. Patienten (ACVB); n = 224 TEG-basierter Transfusionsalgorithmus (n = 114) vs. Standard-Therapie ohne Gerinnungsalgorithmus (n = 110) Blutverlust, Inzidenz von Bluttransfusionen Menge transfundierten Blutvolumens, resp. Komplikationen, Inzidenz Nierenversagen, 30 Tage- Sterblichkeit Signifikant geringere Transfusion von FFP (Transfusionsinzidenz 19/114 vs. 31/110; transfundierte Einheiten 1 [1/1] Einheiten vs.1 [1/2] Einheiten) und TK (Transfusionsinzidenz 17/114 vs. 29/110; transfundierte Einheiten 1 [1/1] Einheiten vs.1 [1/2] Einheiten) in der TEG-Gruppe Routine-Gebrauch von TEG senkt den perioperativen Transfusionsbedarf. Klinisches Ergebnis kann sich durch den Einsatz von TEG verbessern, und Kosten für Gerinnungstherapie können gesenkt werden Westbrook, 2009 (19) Elektiv geplante kardiochir. Patienten; n = 69 TEG-basierte Hämotherapie (n = 32) vs. Gerinnungstherapie basierend auf konv. Laboranalyse ohne Algorithmus (n = 37) Blutverlust, Resternotomie-Rate, Hb- Minimum, Dauer von postoperativer Beatmung und ICU-Aufenthalt Keine signifikanten Gruppenunterschiede in keinem der Zielparameter, aber durchschnittlich 52%-ige Reduktion des Blutprodukteverbrauches pro Patient, n.s. (ARR: 1,27 Blutprodukte pro Patient) Striktes Befolgen eines TEG-basierten Algorithmus könnte den Blutprodukteverbrauch reduzieren 372 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012

Erstautor, Jahr Patienten Methode Zielparameter Zusammenfassung, Schlussfolgerung Wang, 2010 (14) Elektiv geplante, orthotope Leber-TX; n = 28 TEG-basierte Hämotherapie (n = 14) vs. Gerinnungstherapie basierend auf konv. Laboranalyse (n = 14) Transfusionsbedarf, intraop. i.v.-flüssigkeitsbedarf, Blutverlust, Urinproduktion, 3-Jahres-Überlebensrate Weniger Transfusionen von FFP in TEG-Gruppe (12,8 ± 7 vs. 21,5 ± 12,7 Einheiten); sonst keine Gruppenunterschiede TEG-basierte Hämotherapie reduziert Transfusionsrate von FFP ohne Einfluss auf 3-Jahre-Überlebensrate Signifikant geringere Transfusion von FFP (Transfusionsinzidenz 9/27 vs. 25/29; transfundierte Einheiten 3 [0/12] Einheiten vs. 8 [4/18] Einheiten) und TK (Transfusionsinzidenz 14/27 vs. 23/29; transfundierte Einheiten 1 [0/4] Einheiten vs. 2 [1/3] Einheiten) in ROTEM-Gruppe (kumulative Reduktion allogener Blutprodukte um 44 %; ARR: 7 Einheiten); keine Gruppenunterschiede in Blutverlust, Rethorakotomierate oder klin. Ergebnis Girdauskas, 2010 (20) Elektive (n = 31) und dringlich indizierte (n = 25) Hochrisiko- Aortenchirurgie mit hypothermem Kreislaufstillstand; n = 56 Intra- und postoperativer, ROTEM-basierter Transfusionsalgorithmus (n = 27) vs. Laboranalyse-basierte Gerinnungstherapie ohne Algorithmus (n = 29) Kumulative Transfusionsrate allogener Blutprodukte Verbrauch von Gerinnungsfaktorkonzentraten, postop. Blutverlust, Rethorakotomierate, postop. Beatmungsdauer, Inzidenz neurolog. und renaler Komplikationen, ICU- Aufenthaltsdauer ROTEM-Algorithmus reduziert Transfusionsrate allogener Blutprodukte und Inzidenz von Massivtransfusion ACVB: Aortokoronarer Venenbypass; EK: Erythrozytenkonzentrat; FFP: Fresh-Frozen-Plasma; TK: Thrombozytenkonzentrat; ICU: Intensivstation; TX: Transplantation; i.v.: intravenös; n.s.: nicht signifikant. TEG und ROTEM gehören zu den viskoelastischen Verfahren; HEPCON ist ein Einmalkassettentest zum Monitoring der Heparinwirkung und deren Antagonisierung mit Protamin; PFA-100 ist ein aggregometrisches Verfahren zur Analyse der primären Hämostase Studien viskoelastische Verfahren eingesetzt in einer der Studien wurden zudem auch aggregometrische Messungen durchgeführt. Die jeweiligen Patientenkollektive sowie Art, Umfang und Zeitpunkt der POC-Gerinnungsanalysen sind demnach nur eingeschränkt vergleichbar. Ökonomische Aspekte Die in der Tabelle gelisteten prospektiv randomisierten Studien machten keine dezidierten Angaben über die potenzielle Kostenersparnis im Zusammenhang mit dem Einsatz der POC-Gerinnungsdiagnostik. Es existieren allerdings retrospektive Studien, die die Kostenveränderung für Hämotherapie vor und nach Implementierung von POC-basierten Hämotherapie-Algorithmen untersucht haben (11, 12, 21). Diese Studien erbrachten allerdings zum Teil widersprüchliche Ergebnisse. Gründe hierfür sind Unterschiede in den verwendeten Hämotherapie-Algorithmen der Auswahl der therapierelevanten Labor-Parameter und ihrer Grenzwerte der Berücksichtigung der hämostaseologischen Rahmenbedingungen den hämostatischen Therapieoptionen. In einer Studie von Spalding et al. an n = 1 422 elektiven kardiochirurgischen Patienten zeigte sich eine circa 50-prozentige Kostenreduktion für allogene Blutprodukte und andere Hämotherapeutika nach Implementierung der POC-Diagnostik (12). Andere Ergebnisse erbrachte eine retrospektive Studie von Görlinger et al. an n = 3 865 kardiochirurgischen Patienten. In dieser Studie sanken nach Implementierung der POC-Diagnostik die Kosten für allogene Blutprodukte um 34,3 %, wohingegen die Kosten für Gerinnungsfaktorenkonzentrate um 104,6 % anstiegen. Die Gesamtkosten für Hämotherapeutika reduzierten sich damit insgesamt um 6,5 % (21). In keiner der Studien wurden zudem Veränderungen der sogenannten sekundären Kosten untersucht, die sich aus einem potenziell besseren klinischen Ergebnis für die Patienten ergeben könnten. Die Studie von Görlinger et al. zeigte beispielsweise eine signifikante Reduktion der thrombotischen/thromboembolischen Ereignisse und ungeplanter Rethorakotomien in der Gruppe der nach POC-basierten Hämotherapie-Algorithmen behandelten Patienten (21). In der Zusammenschau der prospektiv randomisierten und der beschriebenen retrospektiven Studien scheint der Einsatz einer POC-basierten Gerinnungstherapie einerseits die Transfusionsrate allogener Blutprodukte (maßgeblich FFP und TK) zu senken, während andererseits ein Mehrverbrauch an Gerinnungsfaktorenkonzentraten (hauptsächlich die Gerinnungsfaktorenkonzentrate Fibrinogen und Prothrombinkonzentrat [PPSB]) zu verzeichnen ist. Die Kostenersparnis aus dem geringeren Verbrauch allogener Blutprodukte kann die Mehrausgaben für die anderen Hämotherapeutika ausgleichen und gegebenenfalls überwiegen. Einfluss auf das klinische Ergebnis In der retrospektiven Studie von Görlinger et al. zeigte sich in der POC-Gruppe eine geringere Rate an postoperativen thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen (Inzidenz n = 28 von n = 1 582 in der POC-Gruppe versus n = 46 von n = 1 441 in der Gruppe der konventionellen Gerinnungstherapie; p = 0,015) (21). Unterschiede hinsichtlich der perioperativen Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012 373

Sterblichkeit ergaben sich allerdings nicht. Fünf der prospektiv randomisierten Studien (13 15, 18, 20) lieferten Daten über die postoperative Sterblichkeit allerdings in unterschiedlich langen postoperativen Observationszeiträumen, deren Zeitspanne zwischen der Dauer des Krankenhausaufenthaltes (20) und einer dreijährigen Nachbeobachtungsphase (14) differierte. Weder in den einzelnen Studien noch in einer systematischen Übersichtsarbeit (22) erwies sich ein positiver Einfluss der POC-basierten Gerinnungstherapie auf die postoperative Sterblichkeit. Die Größe der in die Studien eingeschlossenen Patientenkollektive war allerdings nicht darauf ausgelegt Aussagen hinsichtlich perioperativer Sterblichkeit zu treffen. Ferner waren die Kollektive insbesondere unter Berücksichtigung der antizipierten perioperativen Blutungsrisiken sehr inhomogen: Während einige Studien elektive CABG-Patienten (CABG, coronary artery bypass grafting ) mit geringem Blutungsrisiko einschlossen, wurden in anderen Studien lediglich Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder bereits diagnostizierter Koagulopathie einbezogen. Klinische Ergebnis-Parameter wie Sterblichkeit waren in keiner der Studien primäre Zielgröße nicht zuletzt des - wegen, weil eine Verbesserung der perioperativen Sterblichkeit im Gegensatz zu Endpunkten wie Transfusionsbedarf oder Blutverlust kein primäres Ziel der POC-Gerinnungsdiagnostik darstellen. Qualitätskontrollen Die Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK-Labor) (23) legt verbindliche Anforderungen für Qualitätskontrollen fest, die auch für POC-Methoden zur Gerinnungsdiagnostik Geltung besitzen. Demnach müssen regelmäßige interne Kontrollen, in der Regel mit Kontrollmaterialien des Herstellers, durchgeführt werden. Ferner wird die Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätskontrolle empfohlen. Weil Vollblut zeit - lich nur begrenzt stabil ist und sich deswegen als Probenmaterial für Ringversuche nicht eignet, werden als Grundlage für Ringversuche viskoelastischer POC-Verfahren lyophilisierte Plasmen empfohlen. Sie ermöglichen eine gute Vergleichbarkeit der Messergebnisse (24). Bei POC-Methoden, zu denen analoge Verfahren im Labor verfügbar sind, kann die externe Kontrolle durch Vergleich mit den Ergeb - nissen der konventionellen laboranalytischen Gerinnungsdiagnostik erfolgen. Leitlinien In den Querschnittleitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer wird beschrieben, dass zur Abschätzung des Fibrinogenumsatzes und der Fibrinogenbildung neben der Fibrinogenmessung die Bestimmung der D-Dimere und/oder der Durchführung eines Thromb - elastogramms sinnvoll sein kann (e1). Zur Durchführung viskoelastischer POC-Diagnostik in der perioperativen Versorgung koagulopathischer Patienten nehmen mehrere nationale (e2, e3) und internationale (e4, e5) Leitlinien Stellung. Größtenteils handelt es sich hier um Empfehlungen zur Behandlung traumatisierter Patienten. Bedingt durch die geringe Anzahl prospektiv randomisierter Studien zum Einsatz von POC-Diagnostik bei koagulopathischen Patienten basieren die Empfehlungen allerdings auf relativ niedrigen Evidenz-Levels. Es handelt es sich jeweils um Grad- 0-Empfehlungen (Grade of Recommendation GoR 0) mit dem Hinweis, dass die viskoelastischen POC-Verfahren zur Diagnostik und zur Therapieüberwachung einer Koagulopathie eingesetzt werden können. Resümee Mehrere prospektiv randomisierte Studien konnten belegen, dass durch den Algorithmus-basierten Einsatz viskoelastischer POC-Verfahren die Transfusionsrate allogener Blutprodukte und der perioperative Blutverlust reduziert werden konnten. Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit konnte keinen Einfluss des Einsatzes der POC-Diagnostik auf die perioperative Morbidität und Mortalität detektieren. Die im Vergleich zur konventionellen Labor-Gerinnungsanalyse schnellere und umfassendere Diagnostik der perioperativen Koagulopathie und die Möglichkeit zur effektiven und ökonomischen Therapie rechtfertigen die Empfehlung der Implementierung von POC-Diagnostik in an das jeweilige Patientenkollektiv und die spezifischen peri - operativen Gerinnungsstörungen angepassten Hämotherapie-Algorithmen. KERNAUSSAGEN Die konventionelle Routine-Gerinnungsdiagnostik eignet sich weder für das präoperative Screening, noch für die Diagnose oder das Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien. Die diagnostischen Lücken der Routine-Gerinnungs - diagnostik können teilweise durch den Einsatz von Point-of-Care(POC)-Verfahren zur Gerinnungsanalyse kompensiert werden. Kein POC-Verfahren ermöglicht die Analyse der gesamten Hämostase; abhängig von der zum Teil multifaktoriellen Genese der zugrundeliegenden Koagulopathie müssen hierfür gegebenenfalls verschiedene POC-Methoden miteinander kombiniert werden. Nationale und internationale Leitlinien nehmen zum Einsatz von POC-Verfahren Stellung und formulieren in GoR-0 Empfehlungen, dass viskoelastische Verfahren zur Diagnose und zum Therapiemonitoring perioperativer Koagulopathien eingesetzt werden können (GoR 0). In der einzigen zu diesem Thema publizierten systematischen Übersichtsarbeit konnte kein Effekt der POC-Diagnostik auf die perioperative Morbidität und Mortalität aufgezeigt werden. 374 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012

Interessenkonflikt Dr. Weber bekam Reise-/Übernachtungskosten erstattet und erhielt Vortragshonorare von der Firma CSL Behring. Prof. Zacharowski bekam Honorare für den Vorsitz von wissenschaftlichen Veranstaltungen, die von der Firma CSL Behring finanziert wurden. Manuskriptdaten eingereicht: 13. 9. 2011, revidierte Fassung angenommen: 15. 11. 2011 LITERATUR 1. Malone DL, Dunne J, Tracy JK, Putnam AT, Scalea TM, Napolitano LM: Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma 2003; 54: 898 905. 2. Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM, et al.: Morbidity of bleeding after cardiac surgery: is it blood transfusion, reoperation for bleeding, or both? Ann Thorac Surg 2011; 91: 1780 90. 3. Kozek-Langenecker S: Management of massive operative blood loss. Minerva Anestesiol 2007; 73: 401 15. 4. Koscielny J, Ziemer S, Radtke H, et al.: A practical concept for preoperative identification of patients with impaired primary hemostasis. 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Point-of-care (POC) devices are increasingly being used at the bedside perioperatively for rapid, detailed testing of hemostatic function and for treatment monitoring in patients with coagulopathies. In this review, we discuss the benefits and limitations of POC coagulation testing in particular, its effects on the rate of perioperative transfusion of allogeneic blood products, on the frequency of other types of hemostatic treatment, and on the clinical outcome. Methods: This article is based on a selective review of pertinent literature retrieved by a search in PubMed. Results: The clinical value of preoperative POC screening for coagulopathies has not yet been examined in a prospective, randomized clinical trial. On the other hand, studies in patients with coagulopathies undergoing (mainly cardiac) surgery have shown that algorithm-based hemostatic treatment based on viscoelastic POC coagulation testing reduces both perioperative blood loss and the rate of transfusion of allogeneic blood products. None of the studies published to date had adequate power to reveal any independent effect of POC coagulation testing on perioperative morbidity or mortality. Conclusion: Despite certain limitations that must be borne in mind, POC techniques are a valuable means of testing various aspects of hemostasis rapidly and in detail. Their implementation in hemostatic treatment algorithms may reduce both the rate of transfusion of allogeneic blood products and the total cost of treatment for blood loss and coagulopathies. The putative effect of POC testing on perioperative morbidity and mortality has not yet been demonstrated. Zitierweise Weber CF, Zacharowski K: Perioperative point of care coagulation testing. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(20): 369 75. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0369 @ Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit2012 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012 375

ÜBERSICHTSARBEIT Perioperative Point-of-Care- Gerinnungsdiagnostik Christian Friedrich Weber, Kai Zacharowski eliteratur e1. Bundesärztekammer: Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. 2008, Köln: Deutscher Ärzte-Verlag. 4. Auflage, Kapitel 7.1.4.3. e2. Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gutl M, Heil S, Hofmann N, et al.: Gerinnungsmanagement bei traumatisch bedingter Massivblutung Empfehlungen der Arbeitsgruppe für perioperative Gerinnung der OGARI. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2010; 45: 552 61. e3. Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (federführend): S3-Leitlinie Polytrauma/Schwerverletzten-Behandlung. 2011; www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/012 019l_S3_Polytrau ma_schwerverletzten-behandlung_2011 07_01.pdf e4. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, et al.: Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14: R52. e5. Lier H, Bottiger BW, Hinkelbein J, Krep H, Bernhard M: Coagulation management in multiple trauma: a systematic review. Intensive Care Med 2011; 37: 572 82. 8 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 20 18. Mai 2012