Wiener Bluttage 2009 AKH Wien 11.6.2009 Hypokoagulierte PatientInnen Sibylle A. Kozek-Langenecker Evangelisches Krankenhaus Wien Univ.-Klinik für Allgemeine Anästhesie und Intensivmedizin Medizinische Universität Wien sibylle.kozek@meduniwien.ac.at
Hypokoagulation duale Antiplättchentherapie orale Thromboseprophylaxe
Gerinnungsphysiologie Hoffman. Thromb Haemost 2001;85:958 X Xa Thrombos + Va + Ca ++ Prothrombin VIIIa + Ca ++ VIIa + Ca ++ VII Thrombin IX XIa IXa 1. Initiation tissue factor aktivierte Thrombos V, VIII, IX, XI, XIII 2. Amplifikation 3. Propagation aktivierte Thrombos + Va + Ca ++ Prothrombin Xa Thrombin-Burst Fibrinogen Fibrin
Mechanismen der Tc-Inhibitoren und Möglichkeiten des Drug-Monitoring 1: Aspirin 2: Clopidogrel/Ticlopidin 3: GP IIb/IIIa Inhibitoren 4: PGE1, PGI2 1,2,4 1 3 TXA 2 COX-1 Epinephrin 1 2,4 GP IIb/IIIa 2,3,4 vwf VIII ADP αg dt TXA 2 -Generation Aggregation Sekretion flip-flop Adhäsion Ca influx Ca TXA 2 GP Ia/IIa, GP VI Kollagen ADP P2Y(1) ADP P2X(1) ADP prokoagulante Oberfläche Ca P2Y(12) GP Ib-IX-V PAR-1 Thrombin 2 4 PG mod. Metzler. Anaesthesist 2007;56:401
Dringlichkeit des Eingriffs Nichtkardiochirurgischer Eingriff Notfall Semi-elektiv und dringlich Elektiv Freigabe zur OP Case by case Entscheidung Beendigung der Therapie mit Clopidogrel abwarten Weitergabe Aspirin + Clopidogrel Weitergabe Aspirin ESC, Stop Clopidogrel AHA, ASC, FDA Stop Aspirin Stop Clopidogrel Clopidogrel 1 Monat (BMS), 12 Monate (DES)! Fleisher. Circulation 2007;116:418 Thrombose- Blutungsrisiko Blutungs- Thromboserisiko Grad A Metzler. Anaesthesist 2007;56:401
Perioperative Risikohierarchie Stentthrombose Transfusions-bedingte Nebenwirkungen Koagulopathie
Hoch Koronarstenting < 1 Monat (BMS) und < 12 Monate (DES) dokumentierte KHK mit instabiler Symptomatik und Indikation für Clopidogrel für 12 Monate St.p.Myokardinfarkt < 1 Monat St.p. BypassOP < 6 Wochen St.p.TIA oder Insult < 1 Monat Mittel Koronarstenting > 1 Monat (BMS) und > 12 Monate (DES) dokumentierte KHK mit stabiler Symptomatik St.p.Myokardinfarkt > 1 Monat St.p. BypassOP > 6 Wochen St.p.TIA oder Insult > 1 Monat PAVK Gering primäre Prävention Thromboserisiko beachte: Zahl, Länge, Lokalisation der Stent Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, schlechte LVF
Eingriff-spezifisches Blutungsrisiko Nicht-Kardiochirurgie Gering Mittel Hoch Handchirurgie Zahnextraktion Dermatologischoberflächlich Augenchirurgie (Linse) Plastische Chirurgie HNO Viszeralchirurgie Gynäkologie Urologie Orthopädie Lungenchirurgie Gefäßchirurgie Wirbelsäulenchirurgie Leberchirurgie Nierenteilresektion Augenchirurgie (Hinterkammer) Intrakranielle Chirurgie
Perioperatives Management von PatientInnen mit Koronarstents unter dualer Antiplättchentherapie vor nicht-kardiochirurgischen Eingriffen Empfehlung der ÖGARI, in Ausarbeitung Curr Opin Anaesthesiol 2008; 21: 55-9; Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2008; 22: 81-94; Anaesthesist 2007;56:401-10; Anästh Intensivmed 2007; 48: S153-8
Karenzzeiten Aspirin 0-2 Tage Kaluza 2000 3 Tage Vicenzi 2006 5 Tage Vicenzi 2001 6 Tage Vichova 2007 7 Tage Head 2007, Chung 2007 7-10 Tage Charbuchinska 2006 9 Tage Fleron 2003 < 10 Tage Wilson 2003, Nassar 2005 de Souza 2007, Bakhru 2006 Clopidogrel/Ticlopidin 3 Tage Vicenzi 2006 5 Tage Sharma 2004, Broad 2007, Varani 2007 6 Tage Vichova 2007 7 Tage Head 2007, Chung 2007 7-10 Tage Brichon 2006 9 Tage Fleron 2003 < 10 Tage Wilson 2003, Nassar 2005 3-28 Tage Charbuchinska 2006
Nötige Karenz www.oegari.at (mod. Anaesthesist 2005;54:476) Pause vor Intervention Folgedosis Clopidogrel 7 Tage Hersteller sofort Ticlopidin 10 Tage Hersteller sofort Acetylsalizylsäure keine ss-spinale & Monotherapie & blande Blutungsanamnese 2-3 Tage sofort Nichtsteroidale Antirheumatika keine sofort Abciximab 48 h Hersteller 6 h Tirofiban 8 h (2xHWZ=5 h) 6 h Eptifibatid 4 h (2xHWZ=3 h) 6 h Iloprost 1 h 6 h PGE1, PGI2 10 min sofort
Recovery der Tc-Funktion nach Aspirinkarenz Tag 3: 50% Tag 4: 80% Beving. Blood Coagul Fibrinolysis 1996;7:80 Patrono. Thromb Res 1980;17:317 Cahill. J Am Coll Surg 2005;200:564? Dosis und recovery Taggart. Ann Thorac Surg 1990;50:424? Clopidogrel und recovery? Monitoring, Grenzwerte
Synthese mit Karenzzeiten Geringes Blutungsrisiko Mittleres Blutungsrisiko Hohes Blutungsrisiko Hohes Thromboserisiko OP möglichst verschieben A weiter OP möglichst verschieben A weiter case-by-case C weiter C stopp: 5 Tage Mittleres Thromboserisiko A weiter (C weiter) A weiter C stopp: 5 Tage case-by-case Geringes Thromboserisiko A weiter (C weiter) A weiter C stopp: 5 Tage A stopp: 3 Tage (2-7) C stopp: 5 Tage (-10)
Überbrückungstherapie Bridging? GP IIb/IIIa Inhibitoren D'Urbano M. J Cardiovasc Med 2008;9:737? LMWH: 1 mg/kg, hemmt nicht die Thrombozyten Xiao Z: Circulation 1998;97:251? untergewichtige Frauen > 75 Jahre, Niereninsuffizienz: UFH
Postoperativer Re-Start? 1.-4. postoperativer Tag D'Urbano M. J Cardiovasc Med 2008;9:737? je nach Blutungssituation? hepatische Aktivierung: Clopidogrel >48 h
Standardisierte Blutungsanamnese Anaesthesist 2007;56:604-11 bekannte Blutgerinnungsstörung Eigen- und Familienanamnese Nasenbluten ohne erkennbaren Grund o Fragebogen zur präoperativen Erhebung der Blutungsanamnese (gelb unterlegt: vom Patienten zu lesen und auszufüllen) Bitte Zutreffendes ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen: N Nein 0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung N festgestellt worden? Nein Beobachten Sie folgende Blutungsarten - auch ohne erkennbaren Grund? 1a Nasenbluten N (ohne andere Ursachen wie Schnupfen, Nein trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.) J Ja J Ja J Ja Zusatzfragen u. Notizen des Arztes: wenn JA Diagnose erfragen 2, 5 immer schon nur saisonal HNO-Befund vorhanden bei Medikamenteneinnahme arterielle Hypertonie 2 3 1 4 Hämatome, Petechien am Körperrumpf /ungewöhnlichen Stellen/ohne erkennbaren Grund 1b blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen) 1c Gelenksblutungen, Blutungen in Weichteile oder Muskel 2 Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder Schürfwunden ein längeres Nachbluten? N Nein N Nein N Nein J Ja J Ja J Ja unfallträchtige Tätigkeiten immer schon bei Medikamenteneinnahme über 5 Minuten typische Verletzung, Nassrasur bei Medikamenteneinnahme 0 2 1 2 2 2 1 verlängertes Nachbluten bei Schnitt- oder Schürfwunden nach und während Operationen nach und während Zahnextraktionen Operationen in der Vorgeschichte: Blut- und Blutproduktverbrauch 3 Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? 4 Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte Blutung während oder nach Operationen? N Nein N Nein 5 Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N Nein 6 Gab / gibt es in Ihrer Familie (Blutsverwandtschaft) Fälle von Blutungsneigung? 7a 7b Nehmen Sie Medikamente zur Blutverdünnung ein? (z.b. Sintrom, Marcoumar, Plavix, Tiklide, Thrombo-ASS, Herz-ASS, Colfarit etc.) Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt verordnete)? (z.b. Aspirin, Thomapyrin, Voltaren, Proxen, Seractil, Xefo etc.) N Nein N Nein N Nein J Ja J Ja J Ja J Ja J Ja J Ja über 5 Minuten war Nachbehandlung nötig bei Medikamenteneinnahme welche Operation war die Blutung tatsächlich über der Norm lange nässend, klaffend Vereitern Kelloidbildung 2 2 1 5 5 2 2 2 2 Verwandtschaftsgrad Diagnose bekannt 2 Blutungsneigung seit Medikamenteneinnahme 2 4 6 Hypermenorrhoe 8 Zusatzfrage an Patientinnen: Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (> 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Binden/Tamponwechsel)? N Nein J Ja seit Menarche 2 Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; (2) Konsultation Gerinnungsteam; (3) Konsultation Facharzt für HNO; (4) Konsultation Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging Schmerz- und Rheumamittel Gerinnungshemmer frei verkäufliche Mittel und diätetische Faktoren
Von der Gerinnungsanamnese zur Laboranalytik Arbeitsgruppe Präanästhesiologische Patientenevaluierung der ÖGARI Fritsch. 2009 eingereicht Blutungsanamnese unauffällig auffällig keine Komorbidität Leberinsuffizienz ASA 3 spezielle Eingriffe Gerinnungshemmer klinische Symptome kein Labor PTZ Thr PTZ aptt Fibr Thr wertvoll: POCT PTZ aptt Fibr Thr PHK wertvoll: POCT Individualmedizin Drug-Monitoring PTZ aptt Fibr Thr PHK spezifische Diagnostik # wertvoll: POCT OP-Indikation hinterfragen Ablaufplanung Grad A-C
Durchführung der Tests Seyfert. Platelets 2007; 18:199 Blutentnahme ohne Stauung, atraumatische Nadel standardisierte Testvorbereitung (Lagerungsbedingungen) keine Kühlung, keine Beschleunigungen, keine Hämolyse Kalzium Labarthe. J Am Coll Cardiol 2005;46:638 Antikoagulans mit minimalem Effekt auf Thrombozyten Zitrat (PFA-100, Born, RPFA, Impact) Heparin (Platelet Mapping, Multiplate) DTI (Multiplate)
Key messages: PFA-100 TM konventioneller ADP-Testkit: diagnostische Lücke für ADP-Rezeptor Antagonisten Hezard. Thromb Res 2003;108:43. Agarwal. Anesthesiology 2006;105:676. Mani. Platelets 2006;17:303 Abhängigkeit von vwf, Tc-Zahl (> 100 G/l), Hämatokrit (> 30%) Schambeck. Laboratoriums Medizin 2002;26:557. Salama. Transfus Apheresis Sci 2004;30:93. Carcao. Br J Haematol 2002;117:961
Key messages: Multiplate Detektion von COX-1 Inhibitoren Aspirin Breugelmans. Thromb Haemost 2008;100 (doi:10.1160/th08-07-0438). von Pape. Hämostaseologie 2007;3:155 NSAR Scharbert. Blood Coagul Fibrinolysis 2007;18:775. Jambor. Thromb Haemost 2008; in press Garlic Scharbert. Anesth Analg 2007;105:1214 Detektion von ADP-Rezeptor Antagonisten: Clopidogrel Sibbing. Thromb Haemost 2008;99:121. Johnson. Thromb Haemost 2008;99:1127. Penz. Thromb Haemost 2007;97:435. Monitoring in Kardiologie, Neuroradiologie, Anaesthesiologie Sibbing. Eur Heart J 2007;28:184. Müller-Schunk. Am J Neuroradiol 2008;29:786. Mengistu. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008;22:40. Bergmann. Reg Anesth Pain Med 2007;32:354
Durchflusszytometrie VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) intrazelluläre Phorphorylierung von VASP als Goldener Standard zum Drug-Monitoring von ADP-Rezeptor Antagonisten? Bonello. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404
Orale Thromboseprophylaxe Turpie. ASH Meeting 2008 Revolution der klinischen Praxis entwickelt, um Menschenleben zu schützen
Beginn der Thromboseprophylaxe LMWH Fondaparinux Dabigatran Rivaroxaban blutender Patient OP
Thrombin-Bindungsstellen Fibrinogen Erkennungsregion Exosite 1 Aktives Zentrum Exosite 2 Heparin-AT-Bindungsstelle
direkte Thrombin-Inhibition Lepirudin bivalent irreversibel Bivalirudin bivalent reversibel Kozek. Anästhesist 2008;57:597-606 Argatroban Dabigatran univalent reversibel
Eigenschaften von DTIs Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran Etexilat Handelsname Refludan Angiox Argatra Pradaxa HWZ 1,3 h (2 h s.c.) 25 min 52 min 13 h MG (D) 6.980 1.980 527 626 Proteinbindung gering gering 54% 35% Elimination renal Proteolyse (renal) hepatisch (renal) Ultrafiltration ja ja möglich ja renal (hepatisch) mod. Kozek. Anästhesist 2008;57:597-606
Dabigatranetexilat Pradaxa, Boehringer Ingelheim Int., Ingelheim 75 mg und 110 mg Hartkapseln Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz 110 mg 1-4 h postop (> 75 Jahre: 75 mg) weiter 220 mg 1x täglich über 10 Tage (> 75 Jahre: 150 mg) bei nicht gesicherter Hämostase, Beginn aufschieben keine Gewichts-adaptierte Dosierung, kein Drug-Monitoring Umstellung auf LMWH: 24 h nach letzter Einnahme Umstellung von LMWH: keine Daten, aber nicht vor Fälligkeit
Anwendungseinschränkung: Dabigatranetexilat KI: CreaClear < 30 ml/min, Allergie, Blutung, Lebererkrankung mit Auswirkung auf das Überleben, gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase (u.a. Dextran; Ausnahme: Katheterflush, NSAR) nicht empfohlen: Transaminase > 2 x Norm, < 18 J., SS, Hüftfraktur Warnhinweis ± Dosisreduktion (150 mg/d): Niereninsuffizienz (CreaClear 30-50 ml/min), Amiodaron, Thrombopathien und penie, Ulcus, St. p. chirurgischer Eingriff
Wirkung, Nebenwirkungen von Pradaxa Studien zur VTE-Prävention: ~ 8.100 PatientInnen RE-MODEL (Knie) und RE-NOVATE (Hüfte): non-inferiority Dabigatran Dabigatran Enoxaparin NW Etexilat Etexilat 150 mg (%) 220 mg (%) 40 mg (%) Blutungen schwer insgesamt GI-Trakt Hämatom 1,3 13,8 1,2 2,4 1,8 13,8 0,6 1,7 1,5 13,4 0,6 2,5 Leberfunktion AST erhöht 0,3 0,2 0,5 ALT > 3xNorm 2,5 2,2 3,5
Kernaussagen zu Rivaroxaban Xarelto, Bayer HealthCare AG, Leverkusen 10 mg Filmtabletten Thromboseprophylaxe nach elektivem Knie- und Hüftgelenkersatz 1. Dosis 6-10 h postop, weiter einmal täglich über 2-5 Wochen direkter Faktor Xa-Inhibitor (gelöst, im Prothrombinasekomplex) KI: Allergie, Blutung, Lebererkrankung, SS, nach Hüftfraktur, < 18 Vorsicht: Niereninsuffizienz, Lebererkrankung, Ulcus, Retinopathie, St. p. intrakranielle Blutung, Hypertonie, Koagulopathie
Wirkung, Nebenwirkungen von Xarelto Studien zur VTE-Prävention: ~ 9.500 PatientInnen RECORD1-4 (Knie und Hüfte): superiority RRR 31% gegenüber Enoxaparin (gesamt VTE 6,9% vs. 10,1%) NW in RECORD 3 Rivaroxaban 10 mg (%) Enoxaparin (%) Blutungen schwer insgesamt 0,5 4,8 0,6 4,9 Leberfunktion ALT > 3xNorm 1,7 1,7
Eigenschaften der oralen Thromboseprophylaxe Pradaxa Dabigatranetexilat Xarelto Rivaroxaban Halbwertszeit (h) 13 (12-14) 8 (5-11) Plasmaproteinbindung gering (35%) hoch (93%) Dialysierbarkeit ja nein Elimination Monitoring 80% renal gering hepatisch Ecarinzeit (aptt nicht dosisabhängig) 66% renal CYP-Metabolisierung Neoplastin-PTZ (in s) (aptt, Anti-Xa)
Notfallmäßige Reversierung mod. Kozek. Hämostaseologie 2006;26:S41 und A&I 2007;48: S153 medikamentöse Therapieoptionen Elimination unfraktioniertes Heparin LMWH Antidot: Protamin Antidot: Protamin (eingeschränkt wirksam), rviia Fondaparinux (Arixtra ) rviia Plasmapherese Dabigatran (Pradaxa ) Frischplasma Hämodialyse Rivaroxaban (Xarelto ) Argatroban (Argatra ) rviia Frischplasma Bivalirudin (Angiox ) Frischplasma, PPSB, rviia Hämofiltration Vitamin K-Antagonisten Antagonist: Vitamin K 1 ; PPSB, rviia, (FFP) Heparinoide (Orgaran ) PPSB, rviia Plasmapherese Lepirudine (Refludan ) PPSB, rviia; DDAVP (Meizothrombin) Hämofiltration rviia: rekombinanter aktivierter Faktor VII; PPSB: Konzentrat der Faktoren II, VII, IX, X; DDAVP: Desmopressin
Therapiepausen www.oegari.at (mod. Kozek. Anaesthesist 2005;54:476) UFH prophylaktisch LMWH Prophylaktisch HWZ (h) mean (range) Pause (h) vor Intervention (2 x HWZ) 1,5 3 Erfahrung: 4 5,5 (4-7) 11 Erfahrung: 12 Fondaparinux 17 34 Evidenz: 36-42 Argatroban 0,85 (52 min) Cmax (h) Folgedosis (h) (6-Cmax) sofort (i.v.) 6 Erfahrung: 1-4 4 2 2 4 Evidenz: 6 2 2 (1-3) 4 Dabigatran 13 (12-14) 26 2,5 (2-3) 4 Hersteller: 2 Rivaroxaban 8 (5-11) 16 Hersteller: 18 3 (2-4) 3 Hersteller: 6 Apixaban 11,5 (9-14) 23 3 3 Lepirudin 2,2 (1,3-3) 4 2 4
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