THERAPIEOPTIONEN DES KLIMAKTERISCHEN SYNDROMS

Diplomarbeit THERAPIEOPTIONEN DES KLIMAKTERISCHEN SYNDROMS eingereicht von Tabernig Samuel zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ. Prof. i.r. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard BEUBLER und ao. Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef DONNERER Graz, 24. Februar 2015

Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 24. Februar 2015 Samuel Tabernig eh. I

Danksagungen Als Erstes möchte ich mich bei meinen Betreuern Herrn Univ. Prof. i.r. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler und Herrn ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer für die Unterstützung beim Verfassen dieser Diplomarbeit bedanken. Des Weiteren möchte ich mich bei meiner Familie bedanken, die mich während meines Studiums unterstützt haben. Ein besonderer Dank gebührt meinen Eltern Rosa und Johann, meinen Großeltern Anna und Johann, meiner Schwester Sara und natürlich meiner Freundin Lucie. II

Vorwort Die vorliegende Diplomarbeit befasst sich mit dem Thema des Klimakteriums, der damit verbundenen Beschwerden und den Behandlungsoptionen. Ziel der Arbeit ist es, einen Überblick über die aktuelle Studienlage der kontrovers diskutierten peri- und postmenopausalen Hormonersatztherapie zu liefern. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Arbeiten veröffentlicht, die teils erschreckende Ergebnisse lieferten über diese Therapie, welche eine Zeit lang sogar allen Frauen ab einem gewissen Alter empfohlen wurde, egal ob sie Beschwerden hatten oder nicht. In den Publikationen wird von schwerwiegenden Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Gabe von Sexualhormonen berichtet, wie gehäufte kardiovaskuläre Ereignisse oder erhöhtes Malignomrisiko. Dennoch ist die Hormonersatztherapie nach wie vor die wirksamste Behandlung beim klimakterischen Syndrom und einige der Ergebnisse, welche in den Studien gezeigt wurden, konnten in der Zwischenzeit durch neuere Untersuchungen teilweise relativiert oder widerlegt werden. Diese Literaturarbeit soll den aktuellen Stand der Dinge, sowie aktuelle Therapieempfehlungen aufzeigen. Zudem soll ein Überblick über alternative Therapieoptionen, sowohl pharmakologische als auch nicht pharmakologische, geliefert werden. Es gibt mittlerweile eine große Anzahl unterschiedlichster Behandlungsmöglichkeiten, die bei Beschwerden, die während der Wechseljahre auftreten, hilfreich sein können. Die Wirkungen und Nebenwirkungen sind auch Gegenstand zahlreicher Studien. Die Effektivität der verschiedenen Therapien gilt es in dieser Arbeit anhand der verschiedenen Publikationen zu analysieren. III

Zusammenfassung TITEL: Therapieoptionen des klimakterischen Syndroms EINFÜHRUNG: Als Klimakterium bezeichnet man bei Frauen den Zeitabschnitt des Übergangs von der vollen Geschlechtsreife bis zur hormonellen Ruhe der Ovarien. Diese Lebensphase findet meist zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr statt. Die sinkenden Spiegel der Geschlechtshormone können zu verschiedenen Beschwerden führen. Dazu zählen Hitzewallungen, nervöse Reizbarkeit, vaginale Trockenheit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und depressive Verstimmungen. Diese Symptome kann man unter dem Begriff des klimakterischen Syndroms zusammenfassen. Während Mitte des 19. Jahrhunderts die durchschnittliche Lebenserwartung nur 45 Jahre betrug und daher nur wenige Frauen ihre Menopause erlebten, liegt deren Anteil heutzutage bei etwa 95 %. Diese Tatsache verdeutlicht die Relevanz einer adäquaten Therapie für Beschwerden im Klimakterium. ZIEL: Das Ziel dieser Diplomarbeit ist es, einen Überblick zu liefern über das Thema Klimakterium, die stattfindenden körperlichen und psychischen Veränderungen und die daraus resultierenden Beschwerden. Außerdem soll die Entwicklung der Therapie dieser Symptome aufgezeigt werden und es soll eine Übersicht der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten erstellt werden. Schließlich sollen noch aktuelle Therapieempfehlungen recherchiert werden. METHODEN: Bei der vorliegenden Diplomarbeit handelt es sich um eine Literaturrecherche. Die Inhalte stammen aus einer systematischen Suche in Fachbüchern, medizinischen Fachzeitschriften und aktuellen Lehrbüchern sowie in der medizinischen Metadatenbank Pubmed. ERGEBNISSE: In den 1940er Jahren wurde erstmals eine Hormonersatztherapie zur Behandlung des klimakterischen Syndroms eingesetzt. Seither gab es zahlreiche Studien, die teils schwerwiegende Nebenwirkungen einer solchen Behandlung mit Sexualhormonen aufzeigten. Einige davon konnten durch neuere Therapiestrategien eliminiert werden, während andere, wie beispielsweise das erhöhte Brustkrebsrisiko, bestehen blieben. Aufgrund dieser ernsten Komplikationen gibt es mittlerweile eine Vielzahl an nicht IV

hormonellen Behandlungsmöglichkeiten die in ersten Studien vielversprechende Ergebnisse lieferten. Diese alternativen Therapien, sind zwar nicht so effektiv wie Östrogene oder Östrogene in Kombination mit Gestagenen, aber sie haben dafür auch weit weniger Nebenwirkungen und sind deshalb in vielen Fällen die bessere Wahl. Aus diesem Grund sollte eine Hormonersatztherapie nur in besonders schwerwiegenden Fällen eingeleitet werden, oder wenn andere Behandlungsversuche nicht den gewünschten Effekt bringen. Besonders wichtig ist auch, dass die Patientinnen möglichst lückenlos aufgeklärt werden und sich der Risiken der Hormontherapie bewusst sind. SCHLÜSSELWÖRTER: Klimakterium, Hormonersatztherapie, nicht hormonelle Therapien bei klimakterischen Beschwerden V

Abstract TITEL: Treatment options of menopausal symptoms INTRODUCTION: Menopause transition is the time in a woman s life, when the aging ovaries decrease their production of sex hormones. This phase of life takes place mostly aged between 45 and 55 years. The hormonal changes can cause symptoms like hot flashes, mood swings, vaginal dryness, insomnia, headache and depressive disorders. In the middle of the 19 th century the average life expectancy was about 45 years, so only a few women experienced menopause. Nowadays about 95% of women experience this phase of life. This fact shows the importance of an adequate treatment of menopausal symptoms. AIM: This diploma thesis aimed to review the changes during menopause transition and the symptoms resulting. In addition the development of the treatment of these symptoms should be pointed out. An overview of current treatment options should be elaborated. Finally, current treatment recommendations should be researched. METHODS This diploma thesis is based on a literature research, including data from medical literature, medical journals and the medical database Pubmed. RESULTS: In the 1940s the hormone replacement therapy was used for the treatment of menopausal symptoms for the first time. Since then there have been a lot of trials, which showed serious side effects of the therapy. Some of the side effects could be eliminated by new treatment strategies, while some others remained. Meanwhile there are several nonhormonal treatment options available. These alternative therapies are not as effective as the hormone replacement therapy but there are not so many side effects associated with the non-hormonal therapies. That s why in some cases an alternative treatment option is the better choice. For this reason, a hormone replacement therapy should be prescribed only in severe cases, or if another treatment doesn t bring the desired effect. It s important that patients are informed about the side effects, which are associated with a hormone replacement therapy. VI

KEYWORDS menopause transition, hormone replacement therapy, non hormonal therapy of menopausal symptoms VII

Inhaltsverzeichnis Danksagungen... II Vorwort... III Zusammenfassung... IV Abstract... VI Inhaltsverzeichnis... VIII Abkürzungsverzeichnis... X Abbildungs- und Tabellenverzeichnis... XII 1 EINLEITUNG... 1 2... 3 2 ALLGEMEINER TEIL... 3 2.1 Anatomie des Ovars... 3 2.1.1 Makroskopische Anatomie... 3 2.1.2 Mikroskopische Anatomie... 4 2.1.3 Funktionelle Anatomie... 4 2.2 Physiologie des weiblichen Hormonsystems... 5 2.2.1 Entwicklung der weiblichen Geschlechtsorgane... 5 2.2.2 Hormonelle Steuerung des weiblichen Zyklus... 5 2.2.3 Biosynthese von Östrogenen und Gestagenen... 7 2.2.4 Wirkungen von Östrogenen und Gestagenen... 8 2.3 Klimakterium... 11 2.3.1 Definitionen... 11 2.3.2 Ätiologie... 11 2.3.3 Endokrine Veränderungen im Klimakterium... 12 2.3.4 Klimakterische Symptome und ihre Ursachen... 13 2.3.5 Behandlungsmöglichkeiten der wichtigsten menopausalen Beschwerden... 17 3... 20 3 Hormonersatztherapie... 20 3.1 Geschichtliche Aspekte und Entwicklung der Hormonersatztherpie... 20 3.1.1 Die Frühe Geschichte der Hormonersatztherapie... 20 3.1.2 Hormonersatztherapie und erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko... 20 3.1.3 HERS und Women Health Initiative... 21 3.1.4 Entwicklung zwischen 2002 und 2009... 23 3.2 Indikationen und Kontraindikationen für eine Hormonersatztherapie... 24 3.2.1 Indikationen... 24 3.2.2 Absolute und relative Kontraindikationen... 25 3.3 Dosierung... 26 3.3.1 Symptome bei Überdosierung... 26 3.4 Darreichungsformen von Präparaten für die Hormonersatztherapie... 27 3.4.1 Orale Applikation... 28 3.4.2 Transdermale Applikation... 28 3.4.3 Nasale Applikation... 28 3.4.4 Lokale Applikation... 28 3.4.5 Injektion... 29 3.5 Für die Hormonersatztherapie zugelassene Medikamente in Österreich... 30 3.5.1 Östrogenpräparate... 30 3.5.2 Gestagenpräparate... 31 3.5.3 Kombinationspräparate... 31 3.5.4 Sequenzpräparate... 32 VIII

3.5.5 Sonstige in Österreich für die Hormonersatztherapie zugelassene Medikamente... 32 3.6 Dauer der Therapie... 33 3.6.1 Absetzen der Therapie... 34 3.7 Nutzen und Risiken der Hormonersatztherapie... 34 3.7.1 Klimakterische Beschwerden... 34 3.7.2 Osteoporose... 35 3.7.3 Kardiovaskuläre Effekte... 35 3.7.4 Brustkrebs... 38 3.7.5 Endometriumkarzinom... 39 3.7.6 Ovarialkarzinom... 40 3.7.7 Diabetes Mellitus... 40 3.7.8 Kognitive Fähigkeiten und Demenz... 40 4... 43 4 Nichthormonelle Therapieoptionen des klimakterischen Syndroms... 43 4.1 Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer... 43 4.1.1 SSRIs... 43 4.1.2 SNRIs... 44 4.2 Clonidin... 45 4.3 Antikonvulsiva... 45 4.3.1 Gabapentin... 45 4.3.2 Pregabalin... 47 4.4 Phytoöstrogene... 47 4.4.1 Struktur... 47 4.4.2 Wirkungen der Phytoöstrogene... 48 4.5 Akupunktur... 48 4.6 Klinische Hypnose... 49 4.7 Kognitive Verhaltenstherapie... 50 5... 51 5 Therapieempfehlungen... 51 5.1 Empfehlungen laut The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society... 51 5.2 Österreichisches Konsensuspapier zur Hormonersatztherapie... 52 6 Diskussion... 53 7... 56 7 Material und Methoden... 56 Literaturverzeichnis... 57 IX

Abkürzungsverzeichnis A. Arteria BMI Body Mass Index cm Zentimeter CRP C-reaktives Protein ET Östrogentherapie FSH Follikel stimulierendes Hormon g Gramm GABA Gamma Amino Buttersäure GnRH Gonadotropin Releasing Hormone HDL High Density Lipoprotein HERS Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study HRT Hormonersatztherapie HT Hormontherapie HVL Hypophysenvorderlappen KHK Koronare Herzkrankheit L. Ligamentum LDL Low Density Lipoprotein LH luteinisierendes Hormon M. Musculus mg Milligramm ml Milliliter mm Millimeter Na+ Natrium NHS Nurse s Health Study PE Phytoöstrogene pg Picogramm R. Ramus RCT randomisierte kontrollierte Studie SNRI Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer SSRI Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer SWAN Study of Women s Health Across the Nation X

V. Vena VMS Vasomotorische Symptome VTE Venöse Thromboembolien WHI Women s Health Initiative ZNS Zentralnervensystem µm Mikrometer XI

Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Abbildung 1: Biosynthese der Steroidhormone nach Richfield und Häggström (23) 8 Tabelle 1: Häufigkeit der verschiedenen Beschwerden in den unterschiedlichen Abschnitten des Klimakteriums in Prozent. Modifiziert nach Grötzlehner et al. (20,29) 13 Tabelle 2: Nicht hormonelle Pharmakotherapie der vasomotorischen Symptome. Modifiziert nach Al-Safi ZA, Santoro N. et al.(28) 18 Tabelle 3: Todesfälle durch Myokardinfarkte in Hormongruppe und Placebogruppe über einen Beobachtungszeitraum von vier Jahren laut Daten der HERS-Trial(54) 21 Tabelle 4: Inzidenzen von venösen Thromboembolien und Gallenblasenerkrankungen in Hormongruppe und Placebogruppe in der HERS Trial (54) 22 Tabelle 5: Risiko und Nutzen von kombinierter Hormonersatztherapie mit Östrogenen und Gestagenen laut WHI. Inzidenz in Ereignissen pro 10.000 Frauen pro Jahr (52)(56) 23 Tabelle 6: Absolute und relative Kontraindikationen der Hormonersatztherapie (3)(20) 25 Tabelle 7: Symptome bei der Überdosierung von Östrogenen und Gestagenen (3)(20) 26 Tabelle 8: Indikationen für die orale beziehungsweise transdermale oder nasale Gabe von Östrogenen. Modifiziert nach Grötzlehner et al. (20) 27 Tabelle 9: Vor- und Nachteile der verschiedenen Darreichungsformen von Hormonpräparaten. Modifiziert nach Grötzlehner et al. (20) 29 Tabelle 10: In Österreich zugelassene Östrogenpräparate (61) 30 Tabelle 11: In Österreich zugelassene Gestagenpräparate (61) 31 Tabelle 12: In Österreich zugelassene Kombinationspräparate (61) 31 XII

Tabelle 13: In Österreich zugelassene Sequenzpräparate (61) 32 Tabelle 14: Sonstige in Österreich für die Hormonersatztherapie zugelassene Medikamente (61) 33 XIII

1 EINLEITUNG Der Begriff Klimakterium bezeichnet bei Frauen den Zeitraum des Übergangs von der vollen Geschlechtsreife bis zur hormonellen Ruhe der Ovarien. Diese Änderungen finden meist zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr statt. (1) Dem Klimakterium zugrunde liegt die Alterung der Ovarien, deren Gewicht etwa ab dem 40. Lebensjahr abnimmt. In der Folge kommt es im Verlauf der fünften Lebensdekade zu einer Sklerosierung der ovariellen Gefäße und zu einer Verarmung an Follikeln, sodass eine suffiziente Östradiolproduktion nicht mehr möglich ist. (2) Hauptverantwortlich für das klinische Bild im Klimakterium ist der Östrogenmangel. Mit dem Inhibin, dessen nachlassende Sekretion zu einem Anstieg von Follikel stimulierendem Hormon (FSH) führt und den Androgenen, welche zum Ende der Wechseljahre zunehmend ausfallen, spielen zwei weitere Hormone eine Rolle bei der sich entwickelnden Ovarialinsuffizienz. (1) Zu den typischen Beschwerden im Klimakterium zählen Hitzewallungen und Schweißausbrüche mit begleitenden Schwindelerscheinungen. Sekundäre Symptome sind beispielsweise nervöse Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Herz-Kreislauf-Beschwerden, Kopfschmerzen, Migräne und Depressionen. (3) Von den genannten Beschwerden, welche in den Wechseljahren auftreten können, müssen die Langzeitfolgen des Östrogenmangels, wie beispielsweise Osteoporose und Atherosklerose, abgegrenzt werden. (1)(3) Die Veränderungen, welche in Verbindung mit den Sexualhormonen auftreten, allen voran die Hitzewallungen und Schweißausbrüche, werden von den Betroffenen unterschiedlich wahrgenommen. 10 % der Frauen geben an, keine Beschwerden zu haben, 20% beschreiben sie als schwach, 40 % als stark und 20 % schließlich als sehr stark. Bei den übrigen 10 % sind die Symptome so stark ausgeprägt, dass die Betroffenen unter Umständen sogar arbeitsunfähig werden. Die mittlere Lebenserwartung betrug Mitte des 19. Jahrhunderts 45 Jahre, weshalb nur wenige Frauen ihre Menopause erlebten. Heutzutage liegt deren Anteil bei 95 %. Aus der gestiegenen Lebenserwartung ergibt sich zudem, dass der Lebensabschnitt der Postmenopause derzeit etwa ein Drittel des Lebens einer Frau ausmacht. Diese Tatsache verdeutlicht, wie sehr eine adäquate Therapie der Beschwerden im Klimakterium so wie die Prävention von Langzeitfolgen des Östrogenmangels in den letzten Jahrzehnten an Bedeutung gewonnen haben. (1)(4) 1

Die Behandlungsmöglichkeiten können in Hormonersatztherapie (HRT) und in Therapieformen ohne Hormonsubstitution eingeteilt werden. (5) Die Hormonersatztherapie wurde erstmals in den 1940er Jahren eingesetzt. (6) Dabei werden Östrogene meist in Kombination mit Gestagenen oral, transdermal oder vaginal appliziert. Bei Patientinnen nach Hysterektomie kann auf die Gestagene verzichtet werden, da sie der Verhinderung einer Endometriumhyperplasie dienen. Die Hormontherapie ist die wirksamste Behandlung gegen Hitzewallungen. (5) Zudem haben Frauen, die eine Hormonersatztherapie bekommen, ein niedrigeres Risiko, Rippen- und Wirbelkörperfrakturen zu erleiden. (7) Wie zahlreiche Studien zum Beispiel die Women s Health Iniciative (WHI) zeigten, hat diese sehr wirksame Therapie jedoch auch ernste Nebenwirkungen. Laut der genannten Studie schützt die Hormonersatztherapie nicht, wie lange angenommen, vor kardiovaskulären Erkrankungen, sondern es erhöht sich sogar die Inzidenz von venösen Thromboembolien infolge einer solchen Behandlung. Ein weiteres erschreckendes Ergebnis der WHI ist, dass die HRT die Inzidenz von Brustkrebs erhöht. (8) Die Angst vor den in der WHI aufgezeigten Nebenwirkungen der Hormontherapie führte zu einem vermehrten Interesse an nicht hormonellen Behandlungsmöglichkeiten zur Linderung der Wechseljahrsbeschwerden. Ein Beispiel dafür ist die Behandlung mit Phytoöstrogenen, das sind Pflanzenstoffe die an Ösrogenrezeptoren binden. (5) Außerdem gibt es Studien, die zeigen, dass körperliche Aktivität zu einer Besserung der Beschwerden führen kann. (9) 2

2 ALLGEMEINER TEIL 2.1 Anatomie des Ovars 2.1.1 Makroskopische Anatomie Das Ovar ist bei der Frau der Hauptproduktionsort von Sexualhormonen (Östrogene und Gestagene) und dient der Bereitstellung der weiblichen Keimzellen. Das paarig angelegte Organ ist bei der geschlechtsreifen Frau etwa pflaumengroß und ist etwa vier cm lang, zwei cm breit und einen cm dick und wiegt fünf bis acht Gramm. Die Größe und das Gewicht ändern sich im Verlauf des Zyklus erheblich und verringern sich etwa ab dem 40. Lebensjahr zunehmend. Man unterscheidet eine mediale und eine laterale Fläche des Ovars, den ventral gelegenen Margo mesovaricus und den dorsal gelegenen Margo liber sowie die nach medial unten zeigende Extremitas uterina und die nach lateral oben zeigende Extremitas tubaria. Der Eierstock befindet sich intraperitoneal an der Rückseite des Lig. latum, am Rande des kleinen Beckens und ist mit einem Bandapparat an benachbarten Strukturen befestigt. Dieser besteht aus dem zum Uteruskörper ziehenden Lig. ovarium proprium, dem zur Beckenwand ziehenden Lig. suspensorium ovarii und dem Mesovarium, welches den Eierstock mit dem Lig latum uteri verbindet. Die arterielle Blutversorgung wird von der A. ovarica und dem R. ovaricus der A. uterina gewährleistet. Erstere entspringt unterhalb des Abgangs der A. renalis aus der Aorta abdominalis und verläuft retroperitoneal auf dem M. psoas und zusammen mit dem Lig. suspensorium ovarii zum Ovar. Der Ramus ovaricus kommt aus der A. uterina, welche wiederum aus der A. iliaca interna entspringt und im Lig. ovarium proprium zum Ovar verläuft, wo sie mit der A. ovarica Anastomosen bildet. Der venöse Abfluss erfolgt über den Plexus pampiniformis in die V. ovarica, welche links in die V. renalis und rechts direkt in die V. cava inferior mündet. Die vegetative Innervation erfolgt über den Plexus mesentericus superior, den Plexus renalis und den Plexus hypogastricus inferior. Die Fasern werden großteils in den organnahen Plexus ovaricus und uterovaginalis auf das 2. Neuron umgeschaltet. Sie sind hauptsächlich sympathisch und regulieren vor allem die Durchblutung der Ovarien, indem sie die Blutgefäße innervieren. Eine direkte Wirkung des autonomen Nervensystems auf die Funktion der Eierstöcke ist nicht bekannt. (1)(2)(10)(11)(12)(13) 3

2.1.2 Mikroskopische Anatomie 2.1.2.1 Aufbau des Ovars Das Ovar ist außen von Peritoneum bedeckt, welches an dieser Stelle einschichtig kubisch ist und als Keimepithel bezeichnet wird. Darunter folgt eine bindegewebige Organkapsel, die Tunica albuginea, welche das Stroma ovarii überzieht. Beim bindegewebigen Stroma, dem sogenannten Keimparenchym, kann man zwei Anteile unterscheiden: Die ein bis drei mm dicke äußere Rinde besteht aus gefäßreichem spinozellulärem Bindegewebe und enthält Follikel in verschiedenen Reifungsstadien, sowie deren Nachfolgestrukturen. Das innen gelegene Mark enthält zahlreiche Gefäße, Nerven und kleine Gruppen von sogenannten Hilus-Zellen, endokrin aktive Zellen, die Androgene synthetisieren. Das Keimparenchym des Ovars wird bis zum Senium weitestgehend verbraucht. (2)(10)(14)(15) 2.1.2.2 Follikel Alle Follikel bestehen aus einer Keimzelle und einem Follikelepithel aus Granulosazellen und in späteren Stadien zudem aus einer aus Stromazellen aufgebauten Hülle, der sogenannten Theca. Histologisch lassen sich vier verschiedene Follikelstadien unterscheiden. Der Primordialfollikel besteht aus einer Oozyte und einem einschichtigen flachen Follikelepithel und hat einen Durchmesser von bis zu 40 µm. Beim Primärfollikel ist das Epithel kubisch und der Durchmesser ist auf bis zu 100 µm angewachsen. Der Sekundärfollikel ist durch ein mehrschichtiges Epithel gekennzeichnet und der Durchmesser ist im Vergleich zum Primärfollikel etwa doppelt so groß. Das letzte Stadium, der Tertiärfollikel hat einen Durchmesser von 25000 µm und ist außerdem mit Liquor follicularis gefüllt. Die Oozyte befindet sich an der Innenwand des Eibläschens. (14) 2.1.3 Funktionelle Anatomie Die beiden Funktionen des Ovars sind die Produktion von weiblichen Keimzellen und von Geschlechtshormonen. Durch die Wirkung der Gonadotropine (LH und FSH) kommt es zum Wachstum einer Gruppe von Follikeln, von denen einer zu einem sprungreifen Follikel heranwächst, während die restlichen atretisch werden. Hauptsächlich von diesem sogenannten dominanten Follikel werden auch die, für die Follikelphase typischen, Östrogene gebildet. Dabei werden von den Zellen der Theca interna Androgene synthetisiert, welche von den Granulosazellen zu Östrogenen umgewandelt werden. Nach dem durch das LH stimulierten Eisprung kommt es zur Umwandlung der Reste des 4

Follikels in den Corpus luteum. Dieser besteht aus Luteinzellen, welche für die Produktion der zweiten wichtigen Gruppe von Sexualhormonen verantwortlich sind: Die Gestagene. Deren Aufgabe ist es, die für eine Schwangerschaft nötige Differenzierung der Gewebe des Reproduktionstraktes zu bewirken. (14)(15)(13) 2.2 Physiologie des weiblichen Hormonsystems 2.2.1 Entwicklung der weiblichen Geschlechtsorgane Die Entwicklung der Geschlechtsorgane beim weiblichen Feten erfolgt noch mehr oder weniger unabhängig von weiblichen Sexualhormonen, da das Fehlen von Androgenen zur weiblichen Differenzierung führt. Bereits ab der fünften Schwangerschaftswoche können die ersten Gonadenvorläufer nachgewiesen werden und beginnen sich zehn Tage später mitotisch zu teilen. Die dabei entstehenden Zellen nennt man Oogonien. (16)(17) Bei der Geburt sind von den etwa sieben Millionen pränatalen Oogonien nur noch etwa zwei Millionen übrig. Die restlichen sind durch Atresie zugrundegegangen. Durch mitotische und meiotische Teilungen entstehen aus den Oogonien reife Eizellen (Oozyten). (18) Bis zur Pubertät nimmt die Anzahl der Stammzellen auf ca. 300000 pro Ovar ab. (16) Auslöser der Pubertät ist eine erhöhte Ausschüttung der Gonadotropin-Releasing-Hormone (GnRH) aus dem Hypothalamus. Dies führt zu einer Erhöhung der LH- und FSH-Spiegel im Blut. Diese beiden Hormone wirken auf die Ovarien und steigern deren Aktivität. Es kommt zur vermehrten Bildung von Sexualhormonen, was wiederum zur Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale führt. (16)(17) Die geschlechtsreife Phase dauert bei Frauen etwa 35 Jahre und es kommen dabei etwa 300-500 Eizellen zur Ovulation. Mit dem Beginn der Wechseljahre kommt es zu einer Reduktion der Ovarfunktion. In der Menopause ist das Eizellreservoir erschöpft und der ovarielle Zyklus wird unterbrochen. (16)(18) 2.2.2 Hormonelle Steuerung des weiblichen Zyklus Der weibliche Zyklus kann in eine etwa 14 Tage dauernde Follikelphase und eine meist ungefähr gleich lange darauf folgende Lutealphase unterteilt werden. Er beginnt definitionsgemäß mit dem ersten Tag der Regelblutung. Die Ovulation markiert den Übergang von der Follikel- in die Lutealphase. (16)(17) Der Zyklus ist das Ergebnis des Zusammenwirkens von Hypothalamus, Hypophyse und Ovarien, der sogenannten Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse. (19) Der Hypothalamus gehört zum Diencephalon und reagiert auf periphere und zentralnervöse Reize, indem er Neurohormone und Neurotransmitter freisetzt. Diese gelangen zur Hypophyse und 5

regulieren deren Funktion. Das im Hypothalamus produzierte Gonadotropin-Releasing- Hormon fördert die Freisetzung der Gonadotropine LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen (HVL). Die Sekretion von GnRH erfolgt in periodischen Schüben. (20) Diese Schübe erfolgen in der Follikelphase alle 60-90 Minuten und in der Lutealphase alle 120-240 Minuten. (19) Infolge dessen werden die Gonadotropine aus dem HVL ebenfalls pulsatil freigesetzt. So werden die Abstände zwischen den Pulsen in der Lutealphase länger, die Amplituden jedoch höher. (18) Die Konzentration des LH steigt während der Follikelphase zunächst langsam an, kurz vor der Ovulation erhöht sich der Wert jedoch rasch. Das FSH hat am Beginn des Zyklus bereits einen raschen Anstieg, fällt danach wieder ab und steigt bis zur Ovulation wieder an. Nach dem Eisprung sinken die Spiegel der beiden Hormone wieder auf Werte wie vor der Ovulation. (20)(21) Der Anstieg des LH zur Zyklusmitte hin bewirkt zudem den Eisprung und den Umbau der Follikelreste zum Corpus Luteum. LH und FSH wirken auf die Ovarien und sind gemeinsam für die Follikelreifung verantwortlich. (20) Anfangs geschieht das Follikelwachstum noch unabhängig von Gonadotropinen. Von den etwa 300 Follikeln, die pro Zyklus heranwachsen, können bis zu 30 gonadotropinabhängig werden und unter dem Einfluss dieser Hormone weiterwachsen. Am Ende bleibt meist nur ein sogenannter dominanter Follikel übrig, der zur Ovulation gebracht wird. Im Verlauf des Follikelwachstums erlangen die sich entwickelnden Granulosa- und Thekazellen die Fähigkeit Hormone zu produzieren. (16)(20) Die Thekazellen produzieren Androgene, welche von den Granulosazellen in Östrogene, vor allem Östradiol umgewandelt werden. (14) Diese Hormonproduktion findet vor allem im dominanten Follikel statt. Die Östrogene wirken über negative Rückkoppelung auf den Hypothalamus und bremsen die GnRH Ausschüttung, was zur Folge hat, dass die Gonadotropine auf einem niedrigen Level bleiben. Dies führt wiederum dazu, dass die übrigen Follikel ihr Wachstum einstellen. (16) Der Anstieg der Gonadotropine zur Zyklusmitte hin lässt sich dadurch erklären, dass bei höheren Östrogenkonzentrationen aus der negativen Rückkoppelung an Hypothalamus und Hypophyse eine Positive wird. Ab einem Schwellenwert von mindestens 200 pg/ml Plasma für 48 Stunden kommt es zu einem schnellen Anstieg von LH und FSH. Durch die hohen Hormonkonzentrationen vor allem des LH werden weitere Vorgänge im Ovar aktiviert. Die Gefäßpermeabilität sinkt und es werden verschiedene Enzyme aktiviert, was zu weiterem Wachstum des Follikels und schließlich zu dessen Ruptur führt. Das Ei tritt aus und wird von der Tube aufgenommen, wo die Befruchtung stattfinden kann. (20) Aufgrund der hohen Gonadotropinkonzentration kommt es zu einer 6

reduzierten Sensibilität der Thekazellen, was die Östrogenproduktion herabsetzt. Dies führt wiederum zur ursprünglichen negativen Rückkoppelung im Hypothalamus und zu abfallenden Werten von LH und FSH. Es folgt ein Verlust der FSH Rezeptoren auf den Granulosazellen bei einer gleichzeitigen Vermehrung der LH Rezeptoren, was schließlich zur Bildung des Corpus Luteum führt. Es bilden sich Gefäße zwischen Granulosa und Thekazellen aus, welche sich in kleine und große Lutealzellen umwandeln. Die genannten Zellen sind in dieser Phase des Zyklus hauptverantwortlich für die Östrogen- und Gestagenproduktion. Bleibt eine Schwangerschaft aus so ist der LH-Spiegel unverändert niedrig, was zur Rückbildung des Corpus Luteum führt. Der Östrogenspiegel sinkt, die negative Rückkoppelung am Hypothalamus ist beendet und der resultierende Anstieg des FSH führt zum Wachstum einer Gruppe neuer Follikel. (16)(17)(21) 2.2.3 Biosynthese von Östrogenen und Gestagenen Die Synthese von Östrogenen und Gestagenen findet wie bereits erwähnt in den Eierstöcken statt. Ausgangsstoff ist wie auch bei allen anderen Steroidhormonen das Cholesterin, das in den Granulosazellen zunächst in Pregnenolon und anschließend in Progesteron, den wichtigsten Vertreter der Gestagene, umgewandelt wird. In den Granulosazellen kann das Progesteron nicht mehr weiterreagieren, da die nötigen Enzyme nicht vorhanden sind. Es diffundiert daher in die Theca-interna-Zellen, wo es zu 17-α- Hydroxyprogesteron und dann zum Androstendion umgewandelt wird. In den Granulosazellen kann das Androstendion durch das Enzym Aromatase in Östron umgewandelt werden oder es kann auch zu Testosteron reagieren, welches wiederum von der Aromatase in Östradiol umgewandelt wird. Aus Östron kann Östriol entstehen, der dritte wichtige Vertreter der Östrogene, der jedoch eine geringere biologische Aktivität besitzt als die beiden anderen Hormone. (3)(22) Es kann auch außerhalb der Ovarien zur Aromatisierung von Androstendion und Testosteron zu Östrogenen kommen, da auch in anderen Geweben die nötigen Enzyme vorkommen. Dies kann in Fettgewebe, Haut und Muskulatur geschehen. Im Körper von Übergewichtigen findet vermehrt periphere Aromatisierung statt. Nach der Menopause werden die Östrogene hauptsächlich extragonadal gebildet. (3) 7

Abbildung 1: Biosynthese der Steroidhormone nach Richfield und Häggström (23) 2.2.4 Wirkungen von Östrogenen und Gestagenen Neben der Aufgabe der Zykluskontrolle erfüllen die Sexualhormone noch andere wichtige Aufgaben im weiblichen Organismus. (20) Sie wirken auf die sekundären Geschlechtsorgane der Frau, nämlich Mammae, Tuben, Uterus, Vagina, Vulva und außerdem auf Urethra und Harnblase, da der Urogenitaltrakt entwicklungsgeschichtlich zusammengehört. Neben den Wirkungen auf die Geschlechtsorgane haben Sexualhormone noch zahlreiche systemische Wirkungen. (3) 2.2.4.1 Uterus: Östrogene bewirken eine Hypertrophie und Hyperplasie der Muskelzellen, was zu einem Wachstum und zur Zunahme des kontraktilen Potentials des Myometriums führt. Die Masse der Gebärmutter nimmt im Laufe der Entwicklung auf etwa 50g zu. (3)(20) Das Endometrium verändert sich während dem Zyklus durch die Wirkung von Östrogenen und Gestagenen. Man kann dabei histologisch drei Phasen unterscheiden: Proliferation, Sekretion und Desquamation. In der Proliferationsphase überwiegt die Östrogenwirkung. 8

Nach der Menstruation kommt es zur Bildung von neuem Epithel, Stromazellen und Drüsenzellen proliferieren und die Anzahl der Östrogenrezeptoren nimmt zu. (14)(20) In der Sekretionsphase kommt es unter der Wirkung des Gestagens Progesteron zu einer Umwandlung des Epithels. Die Drüsenzellen sezernieren Proteine und Glykogen, was im Falle einer Schwangerschaft der Ernährung der Frucht dient. Bleibt diese jedoch aus, führt der resultierende Östrogen- und Progesteronentzug zu einer Schrumpfung des Endometriums und zur Abstoßung von Teilen davon. Diese Phase nennt man Desquamationsphase. (20)(24) 2.2.4.2 Zervix Östrogene bewirken eine Proliferation des zervikalen Zylinderepithels und fördern zur Zeit des Eisprungs die Produktion von zellarmen, hellem Schleim, der für Spermien gut durchlässig ist. Der Muttermund wird weiter. Gestagene haben den gegenteiligen Effekt. Der Muttermund wird enger, die Proliferation des Epithels und die Produktion des Cervikalschleims werden gehemmt. Dieser wird zäher und zellreicher. (3)(20) 2.2.4.3 Vulva Unter Östrogenwirkung kommt es zum Wachstum der kleinen Labien, zu einer verbesserten Gefäßversorgung und zur Proliferation des Epithels der Vulva. Zudem steigert die Hormongruppe die Aktivität der Glandulae vestibulares majores und hemmt die Sekretion aus den Talgdrüsen. Die Verhornung der Oberflächenzellen der Epidermis wird von Östrogenen gefördert und von Gestagenen gehemmt. (20) 2.2.4.4 Vagina Östrogene bewirken eine Proliferation des Scheidenepithels und führen zu einer erkennbaren Schichtbildung. In der Pubertät und Postmenopause ist es folglich, aufgrund des niedrigen Östrogenspiegels, dünn. In Peri- und Postmenopause kommt es durch das Östrogendefizit zu einer Abnahme der Vaskularisierung der Vaginalwand, was wiederum eine Atrophie des Vaginalepithels und des angrenzenden Stromas zur Folge hat. Diese Veränderungen der Epithelien können Dyspareunie und Juckreiz verursachen. Gestagene hingegen führen zu regressiven Veränderungen des Epithels.(3)(18)(20) 2.2.4.5 Mammae In der weiblichen Brust bewirken Östrogene die Entwicklung der Alveolen und der Milchgänge. Gestagene erhöhen die Mitoserate im Brustgewebe und tragen so zur Ausbildung des Gangsystems bei. Des Weiteren fördern auch Gestagene die Entwicklung 9

der Alveolen. Etwa 72 Stunden nachdem die Östrogen- und Gestagenwirkung endet, kommt es zum Einsetzen der Apoptose. (3)(20) 2.2.4.6 Blase und Urethra Da der Urogenitaltrakt entwicklungsgeschichtlich zusammengehört, beeinflussen die Sexualsteroide auch Blase und Harnröhre. Östrogene bewirken eine Vermehrung der Epithelzellen in Blase und Urethra und verbessern die Durchblutung in diesen Geweben. Gemeinsam mit den Androgenen führen Östrogene zu einem erhöhten Verschlussdruck der Harnröhre und die beiden Hormongruppen bewirken außerdem eine Verstärkung der Harnblasenmuskulatur. (20) Im Klimakterium kommt es durch den sich entwickelnden Östrogenmangel zu einer Verminderung der Vaskularisierung von Blase und Urethra. Dadurch nimmt die Epitheldicke ab und es können sich Pollakisurie, Dysurie und Dranginkontinenz entwickeln. Durch das veränderte Milieu in der Vagina werden Harnwegsinfekte begünstigt. (3) 2.2.4.7 Systemische Wirkungen Wie bereits beschrieben steuern Östrogene und Gestagene den weiblichen Zyklus. Zudem haben die Hormone einen Einfluss auf den Gemütszustand. Während Östrogene stimmungshebend wirken, schreibt man den Gestagenen eher eine depressive zu. Unter der Wirkung von Östrogenen proliferieren die Zellen von Epidermis und von allen Schleimhäuten. Die Sexualhormone wirken auch auf das Gefäßsystem: Östrogene bewirken eine Vasodilatation der Arterien und Gestagene eine Vasodilatation der Venen und bei höheren Konzentrationen eine Kontraktion der Arterien. Dies beeinflusst wiederum den Blutdruck. Zudem bewirken Östrogene eine Wachstumsförderung des Gefäßendothels und eine Wachstumshemmung der glatten Muskulatur der Gefäßwand. Über diese Regulation der peripheren Gefäße beeinflussen die beiden Hormongruppen auch die Körpertemperatur. Östrogene erhöhen durch ihre vasodilatative Wirkung die Wärmestrahlung, was die Körperkerntemperatur senkt. Gestagene haben die gegenteilige Wirkung und erhöhen die Kerntemperatur, was optimale Bedingungen für die Frucht gewährleistet. Östrogene haben auch einen Einfluss auf den Fettstoffwechsel. Sie senken die Serumspiegel von Cholesterin und LDL und erhöhen die Serumtriglyceridkonzentration und das HDL. Gestagene haben einen gegenteiligen Effekt auf den Lipidstoffwechsel. Sie führen zu einer erhöhten Aktivität der Proteinlipase und fördern die Speicherung von Fett. Auch das Gerinnungssystem wird von den Sexualhormonen beeinflusst. Unter der Wirkung von Östrogenen kommt es zu einer 10

vermehrten Bereitstellung von Fibrinogen und den Gerinnungsfaktoren VII, VIII, X und XII, während die Spiegel von gerinnungshemmenden Substanzen wie Protein C, Protein S und Antithrombin III sinken. Dies führt insgesamt zu einer erhöhten Gerinnungsneigung des Blutes. (3)(20) Eine weitere systemische Wirkung von Östrogenen, die von großer klinischer Relevanz ist, ist der Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Im menschlichen Körper findet ein ständiger Auf- und Abbau von Knochenmasse statt. Verantwortlich dafür sind 2 Arten von Zellen: Die Osteoblasten, welche für den Aufbau und die Osteoklasten, die für den Abbau der Knochensubstanz verantwortlich sind. Östrogene wirken auf beide. Sie steuern die Osteoblasten und wirken hemmend auf die Osteoklasten. Außerdem beeinflussen die Östrogene den Knochenstoffwechsel noch über einige andere Mechanismen, wie beispielsweise die Steuerung der Synthese von Kollagen Typ I von der alkalischen Phosphatase und von einigen für den Knochenbau wichtigen Proteinen. Als Folge der sinkenden Östrogenspiegel in den Wechseljahren kommt es zu einer erhöhten Resorption und daraus folgend zu einer geringeren Knochendichte. Diese Veränderungen führen zu einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche. (3)(18)(25) 2.3 Klimakterium 2.3.1 Definitionen Der Begriff Klimakterium bezeichnet bei der Frau den Zeitraum des Übergangs von der vollen Geschlechtsreife bis zur hormonellen Ruhe der Ovarien. Diese Änderungen finden meist zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr statt. Beim Erlöschen der Ovarfunktion vor dem 40. Lebensjahr spricht man von Klimakterium praecox. Der Beginn des Klimakteriums ist von unregelmäßig werdenden Zyklen gekennzeichnet, das Ende ist definitionsgemäß 12 Monate nach der letzten Regelblutung. (1)(26) Unter Menopause versteht man die letzte spontane Menstruation. Der Zeitpunkt dieser kann erst rückwirkend nach 12-monatiger Amenorrhoe bestimmt werden. Die Perimenopause ist die Zeit um die letzte Regelblutung. Die Prämenopause ist die oft von regelmäßigen aber verkürzten Zyklen gekennzeichnete Phase davor und die Postmenopause der Zeitraum nach der letzten Blutung. (3)(26) 2.3.2 Ätiologie Bereits im 4. Lebensjahrzehnt kommt es bei Frauen zu Veränderungen an den Ovarien. Die Zahl der Follikel nimmt ab, es kommt zur Sklerosierung von Gefäßen und Gewicht und Größe der Ovarien nehmen insgesamt ab. Es kann zu Lutealinsuffizienzen kommen, was 11

bereits in dieser Phase eine geringere Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft zur Folge haben kann. Auch anovulatorische Zyklen können in der Prämenopause schon häufiger auftreten. Die Östrogenproduktion ist jedoch zu dieser Zeit in der Regel noch normal, während die Gestagenwirkungen bei Lutealinsuffizienz wegfallen. Dies ist der Grund für das gehäufte Auftreten von Endometriumhyperplasien während der Wechseljahre. Die geringer werdende Ovarfunktion im Verlauf des Klimakteriums hat schließlich auch Auswirkungen auf das Hormonsystem. Diese Veränderungen sind hauptverantwortlich für die spezifischen Symptome, die während der Wechseljahre auftreten. (1)(11) 2.3.3 Endokrine Veränderungen im Klimakterium Wie bereits erwähnt ist die Ursache für die Menopause im Ovar zu finden, dessen Funktion immer mehr zum Erliegen kommt. Grund dafür ist das Zu-Ende-Gehen der Primordialfollikel in den Eierstöcken. In der Menopause sind von den einstigen 300.000 Oozyten, welche zum Zeitpunkt der Menarche vorhanden waren, nur noch etwa 1000 übrig. Der dadurch entstehende Mangel an hormonbildenden Strukturen führt dazu, dass weniger Östradiol und Inhibin produziert werden, was wiederum Auswirkungen auf die Hypothalamus-Hypophysen- Ovar-Achse hat. (3)(20)(26) Es kommt zu einem Anstieg der Gonadotropine vor allem von FSH, da die hemmende Wirkung des Inhibin wegfällt. Der stärkere Anstieg des FSH im Vergleich zum LH während der Prä- und Postmenopause bewirkt eine Verschiebung des LH/FSH- Quotienten. Diese Verschiebung kann als diagnostisches Merkmal herangezogen werden, ob sich eine Frau im Klimakterium befindet. Die hormonellen Veränderungen sind dafür verantwortlich, dass in der Prämenopause die Zyklen zwar regelmäßig und meist auch ovulatorisch sind, jedoch eine verkürzte Follikelphase haben. Wegen des zunehmenden Mangels an Follikeln werden die Zyklen im Verlauf des Klimakteriums oft unregelmäßig und es kommt häufiger zu Korpus luteum Insuffizienz und Anovulationen, was sich durch Zusatz- oder Dauerblutungen bemerkbar machen kann. Aufgrund der niedrigen Östrogen- und Gestagenspiegel nach der Menopause steigen die Gonadotropinspiegel weiter an und erreichen den Gipfel etwa fünf Jahre nach der letzten Regelblutung. Die Werte bleiben zunächst einige Zeit stabil, ehe sie wieder etwas absinken. (20)(26)(27) Auf die Hormonproduktion in Nebenniere und Schilddrüse hat das Klimakterium keinen Einfluss. Es werden auch weiterhin Testosteron und Androstendion in der Nebenniere produziert. Die Aromatisierung dieser beiden Steroidhormone zu Östrogenen findet nach der Menopause fast ausschließlich extragonadal statt. (20) 12

2.3.4 Klimakterische Symptome und ihre Ursachen Während der Wechseljahre kann eine Reihe von Beschwerden auftreten, die unter dem Begriff klimakterisches Syndrom zusammengefasst werden können. (3) Dazu gehören neben den beiden Kardinalssymptomen Hitzewallungen und Schweißausbrüche noch Schwindel, Schlaflosigkeit, vulvovaginale Atrophie, Durchblutungsstörungen, depressive Verstimmungen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, und Angstzustände. (3)(20)(28) Außerdem kann es durch die oben beschriebenen hormonellen Veränderungen zu weiteren Beschwerden kommen. Dazu gehören zum Beispiel atrophische Veränderungen im Harntrakt, Degeneration der Haut und Schleimhäute, Veränderungen am Knorpelgewebe, Verlust der Knochenstruktur und auch Beeinträchtigungen der Sexualität aufgrund der atrophischen Veränderung am Genitale. (26) Symptome Hitzewallungen Schwitzen Schwindel Schlaflosigkeit Durchblutungsstörungen depressive Verstimmung Spannungsgefu hl Kopfschmerzen Ängste vulvovaginale Atrophie Prä- % 36 28 14 53 8 25 44 41 33 4 Peri- % 69 58 33 56 20 72 40 31 44 21 Postmenopause 1-3 >3 Jahre % % Tabelle 1: Häufigkeit der verschiedenen Beschwerden in den unterschiedlichen Abschnitten des Klimakteriums in Prozent. Modifiziert nach Grötzlehner et al. (20)(29) 74 67 41 63 28 76 33 24 26 42 31 25 41 11 58 25 19 12 47 2.3.4.1 Vasomotorische Symptome Die für das Klimakterium typischen Hitzewallungen und Schweißausbrüche können unter dem Begriff vasomotorische Symptome (VMS) zusammengefasst werden. Man versteht darunter plötzlich auftretende Episoden intensiver Hitze, begleitet von Schweißausbrüchen und Hautrötungen, die meist im Bereich von Gesicht und Brust beginnen und sich auf den gesamten Körper ausbreiten können. Sie dauern in der Regel etwa zwischen einer und fünf Minuten. (30) Sie werden bei den betroffenen Frauen durch eine geringfügige Erhöhung der Körperkerntemperatur in Kombination mit einer reduzierten thermoneutralen Zone ausgelöst. Die thermoneutrale Zone bezeichnet den Bereich zwischen oberem (Schwitzen) 13

und unterem (Zittern) Temperaturgrenzwert innerhalb dem keine thermoregulatorischen Reaktionen auftreten. (31) Bei Hitzewallungen kommt es zu einer peripheren Vasodilatation, die wiederum zu einer vermehrten Durchblutung der Haut führt. Diese bewirkt einen Anstieg der Hauttemperatur im Bereich von Gesicht, Brust, Bauch, Rücken, sowie der Finger, Arme und Beine. (31)(32) Der genaue Pathomechanismus der VMS ist noch nicht endgültig geklärt, aber es ist klar, dass Hormone bei der Ätiologie eine entscheidende Rolle spielen. (28) Dies wird durch die Tatsache gezeigt, dass eine Östrogentherapie praktisch alle Hitzewallungen beseitigt. Allerdings kann die Östrogenreduktion allein nicht das Auftreten von vasomotorischen Symptomen erklären, weil keine Unterschiede zwischen den Plasmaöstrogenspiegeln von Frauen mit und ohne Hitzewallungen festgestellt werden konnten. Zusätzlich reduziert der Alpha2-adrenozeptor Agonist Clonidin die Frequenz der VMS, ohne dabei die Östrogenspiegel zu beeinflussen. Außerdem haben präpubertäre Mädchen niedrige Östrogenspiegel, aber keine Hitzewallungen. (28)(31) Untersuchungen haben gezeigt, dass erhöhte Noradrenalinkonzentrationen im Gehirn eine Verminderung der Breite der thermoneutralen Zone bewirken. Umgekehrt bewirkt Clonidin eine Verbreiterung der thermoneutralen Zone, indem es die Noradrenalinfreisetzung vermindert. Auch die Gabe von Östrogenen bei menopausalen Frauen mit Hitzewallungen hat einen ähnlichen Effekt, indem es den oberen Temperaturgrenzwert für das Schwitzen erhöht. Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. (31) Es wird vermutet, dass nicht der absolute Östrogenmangel, sondern die Schwankungen der Plasma- und Gewebsöstrogene im Tagesverlauf die Hitzewallungen auslösen. (20) Zwischen 60% und 80% der Frauen geben an, zu irgendeinem Zeitpunkt während der Menopause unter Vasomotorischen Symptomen zu leiden. Dabei bestehen große ethnische Unterschiede in Prävalenz, Häufigkeit und Intensität der Beschwerden. (33) Afroamerikanische Frauen berichten am häufigsten von VMS und empfinden diese auch als sehr beeinträchtigend (34), während Frauen asiatischer Herkunft (japanischamerikanisch und chinesisch-amerikanisch) am seltensten von Hitzewallungen und Schweißausbrüchen berichten und sie auch als weniger störend empfinden. (33)(34) Laut Study of Women s Health Across the Nation (SWAN) bestehen diese Unterschiede unabhängig von Einflussfaktoren wie Body Mass Index, Östradiolspiegel, Rauchen, Bildungsgrad und wirtschaftlicher Belastung. (33) Fettleibigkeit hat sich als ein wichtiger Risikofaktor für VMS während der Perimenopause herausgestellt. In der Postmenopause besteht kein Unterschied. (35) Auch bei Raucherinnen treten vermehrt Hitzewallungen auf. Frauen, die unter prämenstruellen Beschwerden leiden, haben auch ein höheres Risiko für 14

VMS während der Wechseljahre. (33) Untersuchungen haben gezeigt, dass einige menopausale Beschwerden bei körperlich aktiven Frauen seltener und weniger ausgeprägt auftreten als bei Frauen, die nicht regelmäßig Sport betreiben. In Bezug auf Hitzewallungen konnte aber kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. (9) Studien haben ergeben, dass der Zeitraum, in dem vasomotorischen Symptome auftreten, im Durchschnitt fünf bis zehn Jahre beträgt. (36) 2.3.4.2 Vulvovaginale Atrophie Vulvovaginale Atrophie ist häufig mit Beschwerden wie vaginaler Trockenheit, Juckreiz und Schmerzen beim Geschlechtsverkehr verbunden. Sie ist auf den Östrogenmangel zurückzuführen. (28) Die weiblichen Genitalorgane sind sexualhormonabhängig. In der Prämenopause kommt es durch eine Östrogendominanz häufig zu Endometriumhyperplasien. In der perimenopausalen Übergangsphase bis hin zur Postmenopause entsteht dann ein Östrogendefizit welches wiederum zu einer Abnahme der Vaskularisierung der Vaginalwand führt. Anschließend kommt es zu einer Atrophie des Vaginalepithels und des angrenzenden Stromas. Aufgrund von steigender Apoptosezahl und der reperativen Vorgänge nimmt die Leukozytenzahl in diesen Geweben zu. Die Glykogenkonzentration des Scheidenepithels nimmt ab und dadurch wird auch weniger Milchsäure produziert, was zu einem Anstieg des ph-wertes führt. Durch das veränderte Milieu können gehäuft Infektionen auftreten. Der beschriebene Umbau der Epithelien kann für Dyspareunie und Juckreiz verantwortlich sein. (3) Ähnlich wie VMS ist vulvovaginale Atrophie in der Peri- und Postmenopause weit verbreitet. Eine Studie zeigte eine Prävalenzrate von 45% bei einer großen Gruppe von Frauen über 45 Jahren, fortschreitend von 4% prämenopausal, über 32% in der Perimenopause, bis hin zu 47% drei Jahre nach der letzten Regelblutung. (29) 2.3.4.3 Schlafstörungen Die Schlafqualität nimmt zwar allgemein mit dem Alter ab, aber die Menopause scheint bei Frauen zu dieser Verschlechterung beizutragen. Praktisch alle Merkmale der subjektiven Schlafqualität scheinen durch den Prozess der Menopause beeinträchtigt zu werden. (37) Dazu zählen die Bewertung der Schlaflatenz und der Dauer des Schlafens und Wachseins. (38) 38% der 12.603 Frauen, die an der Study of Women s Health Across the Nation teilnahmen, berichteten, dass sich der Schlaf während der Wechseljahre verschlechterte. Daten aus der SWAN-Studie zeigen außerdem, dass die 15

Schlafschwierigkeiten im Zusammenhang mit der Menopause unabhängig vom Alter sind, was darauf hinweist, dass das Alter nicht die primäre Determinante für den schlechten Schlaf ist. Eine Subgruppenanalyse von Frauen ohne vasomotorische Symptome ergab, dass auch von diesen viele unter schlechter Schlafqualität leiden, was wiederum zeigt, dass die Schlafstörungen nicht vollständig durch VMS erklärt werden können. Es wurde festgestellt, dass Hitzewallungen, die in der ersten Hälfte der Nacht auftreten, häufiger zum Erwachen führen als solche die in der zweiten Hälfte auftreten. Schlafstörungen können nicht nur zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen, sondern erhöhen auch das Risiko für andere Krankheiten wie Depressionen oder kardiovaskuläre Erkrankungen. (37)(39) 2.3.4.4 Depressive Verstimmungen und Ängste Frauen sind insgesamt anfälliger für Depressionen als Männer. Es wird vermutet, dass endokrine Einflüsse bei der Entstehung von Depressionen eine Rolle spielen. Unterschiede in der Stressbewältigung können auch zur Geschlechterdifferenz in der Prävalenz depressiver Störungen beitragen. (40) Im Klimakterium treten gehäuft depressive Verstimmungen und Angstgefühle auf. Diese Beschwerden sind aber von affektiven Störungen abzugrenzen. (3) Bis jetzt wurde keine direkte Verbindung zwischen psychischen Symptomen und hormonellen Veränderungen, wie Östrogenabfall, gefunden. (40) Eine Theorie, betreffend Zusammenhang zwischen Menopause und depressiven Verstimmungen und Ängsten, basiert auf einem möglichen Einfluss von Östrogenen auf das serotoninerge System. Serotonin hat eine positive Wirkung auf die Stimmung. Für Angstgefühle und depressive Verstimmungen kann hingegen ein Mangel an Serotonin verantwortlich sein. (3)(40) Ein weiteres Indiz für den direkten Zusammenhang ist die Tatsache, dass andere klimakterische Symptome wie VMS, vaginale Trockenheit und Dyspareunie häufig gemeinsam mit Angst und depressiven Symptomen vorkommen. (41) Eine Studie zeigt, dass Frauen mit mittelgradigen bis schweren depressiven Symptomen fast doppelt so häufig von Hitzewallungen und Schweißausbrüchen berichten wie Frauen ohne oder mit leichten depressiven Symptomen. (42) Es kann also sein, dass einerseits depressive Symptome die Wahrscheinlichkeit für Wechseljahrsbeschwerden erhöhen, oder aber andererseits die vasomotorischen Symptome die psychischen Beschwerden verschlimmern. Auch Schlafstörungen, die in der Menopause gehäuft vorkommen, haben einen Einfluss auf die Psyche. (40) 16