Aus dem Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart (Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Tübingen) Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe Chefarzt Professor Dr. W. E. Simon Langzeit-follow-up Datenbanken bei Mammakarzinom unter besonderer Berücksichtigung der Therapiewahl Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Eberhard KarlsUniversität zu Tübingen vorgelegt von Marcus Nicolai aus Groß-Gerau 2011 Bibliografische Informationen http://d-nb.info/1014187532 digitalisiert durch
Inhaltsverzeichnis Einleitung 1.1 Definition des Mammakarzinoms 1 1.2 Epidemiologie des Mammakarzinoms 1 1.3 Biologie und Risikofaktoren des Mammakarzinoms 2 1.4 Prognosefaktoren unter besonderer Berücksichtigung des 5 c-erbb2 Onkogens und der histologischen Subtypisierung nach WHO 1.4.1 Die Tumordifferenzierung (=Grading) 5 1.4.2 Die Tumorgröße 6 1.4.3 Der axillare Lymphknotenstatus 6 1.4.4 Die Lymphangiosis carcinomatosa 6 1.4.5 Der upa/pai-1 Status 6 1.4.6 Isolierter Tumorzellen 7 1.4.7 Der Nottingham Prognostic Index (NPI) 7 1.4.8 Die Ausbreitung des Tumors (ptnm-status) 8 1.4.9 Der Hormonrezeptorstatus 9 1.4.10 Das Onkogen c-erbb2, auch HER2/neu oder c-neu 11 genannt
1.4.11 Der histologische Typ 12 1.4.11.1 Lobuläre Neoplasien (LN) 12 1.4.11.2 Duktales Carcinoma in situ (DCIS) 12 1.4.11.3 Invasive Karzinome 14 1.5 Prädiktoren des Therapieansprechens unter besonderer Berück- 15 sichtigung des c-erbb2 Onkogens und der histologischen Subtypisierung nach WHO 1.5.1 Steroidrezeptoren (östrogenrezeptor und Progesteron- 17 rezeptor) 1.5.2 c-erbb2 18 1.6 Fragestellungen der Doktorarbeit 21 2. Material und Methoden 22 2.1 Patienten 22 2.2 Histologische Befundung 22 2.2.1 Konventionelle histologische Befundung 22 2.2.2 Immunhistochemischer Nachweis der Steroidrezeptoren 28 2.2.3 C-erbB2 Erhebung 29 2.2.4 Histologische Subtypen 30 2.2.5 Beschreibung der Therapieformen 32 2.2.6 Therapieziel adjuvant bzw palliativ 35 2.2.7 Mediakamtöse Therapieformen 35 2.3 Datenbanken und praktisches Vorgehen der Datenermittlung 37
2.4 Statistische Auswertung 41 Ergebnisse 42 3.1 Beschreibung des Patientenkollektivs 42 3.1.1. Jährliches Tumoraufkommen 42 3.1.2. Seitenlokalisation der Mammakarzinome und ihre 45 Lokalisation im Brustdrüsenkörper 3.1.3. Altersverteilung der Mammakarzinome 48 3.1.4. Todesursachen und Statuserhebung 49 3.1.5. Stadieneinteilung der Studienpatienten 50 3.1.6. Einteilung nach Tumorgröße (pt) 51 3.1.7 Einteilung der Studienpatienten nach Metastasierungstatus 52 3.1.8. Nodaler Status der Studienpatienten 52 3.1.9. Grading der Studienpatienten 53 3.1.10 Histologische Einteilung 54 3.1.11 Eingesetzte Chemotherapien 57 3.1.12 Eingesetzte Hormontherapien 58 3.1.13 Expression des Östrogenrezeptors 60 3.1.14 Expression des Progesteronrezeptors 61 3.1.15 CerbB2 Expression der untersuchten Mammakarzinome 62 4. Auswertung der Daten 63 4.1 OVS und EFS für die Gesamtpopulation 63 4.2 Tumorlokalisationen in der Mamma als Prognosefaktor 65 4.3 Überleben und Expression des Östrogenrezeptors 67 4.4 Überleben und Expression des Progesteronrezeptors 68
4.5 CerbB2 Expression der untersuchten Mammakarzinome und 70 seine prognostische Bedeutung 4.6 Lobulär/duktal als Prognosefaktor 74 4.7 Histologische Sonderformen als Prognosefaktoren 76 4.8 Steroidrezeptoren als Therapieprädiktoren in den einzelnen 78 Chemotherapieuntergruppen 4.9 CerbB2 als Therapieprädiktor 80 4.10 Ist die histologische Einordnung als lobuläres oder duktales 82 Mammakarzinom ein Therapieprädiktor 4.11 Histologische Sonderformen als Therapieprädiktoren 83 4.12 Cox Modelle für Prognosefaktoren 83 4.13 Logistische Regressionsmodelle für die Vorhersage der Prognose 85 4.14 OVS und EFS bei unterschiedlichen Therapien 87 4.14.1 Keine Chemotherapie mit Aromatasehemmer versus 87 keine Chemotherapie mit Tamoxifen 4.14.2 Vergleich der Überlebenswahrscheinlichkeit aller Patienten 88 In Abhängigkeit von einer begleitenden Hormontherapie 4.14.3 Vergleich anthracyclinhaltige Chemotherapie mit und ohne 89 Berücksichtigung der Hormontherapie 4.14.4 Vergleich CMF versus EC-Therapie 91 4.14.5 Multivariante Analyse der Prognosefaktoren bei CMF 92 Therapie 4.14.6 Multivariante Analyse der Prognosefaktoren bei 93
anthracyclinhaltigen Chemotherapien Diskussion 94 5.1 Liegt ein erkennbarer Bias zwischen unserem Kollektiv und 94 anderen Kollektiven vor 5.1.1 Altersverteilung 94 5.1.2 Histologischer Typ 95 5.1.3 pt Einteilung 96 5.1.4 Stadieneinteilung (UICC) 97 5.1.5 Metastasenstatus und Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt 99 der Diagnose des Mammakarzinoms 5.1.6 Grading 100 5.2 Kurzzusammenfassung 101 5.3 Ausführliche Diskussion der Ergebnisse 103 5.3.1 Abhängigkeit der Prognose von der Lokalisation des Tumors 103 5.3.2 Steroidrezeptoren als Prognosefaktoren 103 5.3.3 c-erbb2 als Prognosefaktor 104 5.3.4 Lobulär/duktal als Prognosefaktor 104 5.3.5 Histologische Sonderformen als Prognosefaktoren 105 5.3.6 Steroidrezeptoren als Therapieprädiktoren in den einzelnen 105 Chemotherapieuntergruppen 5.3.7 C-erbB2 als Therapieprädiktor 106 5.3.8 Lobulär/duktal als Therapieprädiktor 106 5.3.9 Histologische Sonderformen als Therapieprädiktoren 106 5.3.10 Cox Modelle sowie logistische Regressionsmodelle für die 107 Prognosefaktoren 5.3.11 OVS und EFS bei unterschiedlichen Therapien 107
5.3.11.1 Liegt ein Vorteil von Tamoxifen gegenüber 107 Aromataseinhibitoren vor? 5.3.11.2 Vergleich der Überlebenswahrscheinlichkeit aller 108 Patienten in Abhängigkeit von einer begleitenden Hormontherapie. 5.3.11.3 Univariante Analyse der Überlebenszeit bei 109 anthracyclin-haltigen Therapien mit und ohne ergänzende Tamoxifentherapie 5.3.11.4 Vergleich von CMF versus anthracyclin-haltige 110 Chemotherapie 5.3.11.5 Multivariante Analyse welche Prognosefaktoren 110 bei einer CMF und anthracyclin-haltigen Therapie von Bedeutung erscheinen 5.4 Einschränkungen retrospektiver Analysen 111 5.5 Empfehlungen für weitere Arbeiten 111 6. Zusammenfassung 112 Anhang 1 : Verschlüsselung der Chemotherapie 115 Anhang 2: Verschlüsselung Hormontherapie 115 Anhang 3: Verschlüsselung Therapieziel 116 Anhang 4: Verschlüsselung Radiatio 116 Anhang 5: Abkürzungen 116 Literatur 117