Reslizumab (Cinqaero ) Monoklonale Antikörper sind in der Asthmatherapie nichts Neues. Mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Reslizumab (Cinqaero ) ist nun bereits der dritte Antikörper in Deutschland zugelassen und bei schwerem, durch konventionelle Asthmatherapeutika nicht ausreichend kontrollierbarem Asthma verfügbar. Eine Übersicht und ein Vergleich der drei Antikörper mit Zulassung in Deutschland, Omalizumab, Mepolizumab und Reslizumab ist in Tabelle 1 gegeben. Arzneistoff FAM Omalizumab (Xolair ) Art des Antikörpers humanisierter IgG1 -MAB Dissoziations- Konstanten (K D) Anti-IgE 2,7nM 1,2 7,7nM 2 Arzneiform Injektionslösung In einer Fertigspritze Wirkungsmechanismus Applikationsart subkutan Indikation Asthma Zusatztherapie bei schwerem Asthma (positiver Hauttest oder in vitro-reaktivität gegen ein Aeroallergen); ab 12 Jahren Dosierung, Applikationsintervall Nach IgE-Wert und Körpergewicht (Maximaldosis 600 alle 2 Wochen); Alle 2 oder 4 Wochen Mepolizumab (Nucala ) humanisierter IgG1 -MAB Anti-IL-5 100pM 3 Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung subkutan Zusatztherapie bei schwerem eosinophilem Asthma; nur Erwachsene 100mg (1 Durchstechflasche nach Rekonstitution alle 4 Wochen Reslizumab (Cinqaero ) humanisierter IgG4 -MAB Anti-IL-5 20pM 4,5 81pM 6 Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung intravenös Zusatztherapie bei schwerem eosinophilem Asthma; nur Erwachsene 3mg/kg KG alle 4 Wochen Tabelle 1: Übersicht und Vergleich der drei bei Asthma zugelassenen Antikörper ( 1 Meno-Tetang und Lowe 2005; 2 Arm et al. 2014; 3 Nixon et al. 2017; 4 Egan et al. 1999; 5 Wechsler et al. 2012; 6 Walsh 2013) Anti-IgE-Antikörper Omalizumab 2005 In 2005 wurde erstmalig ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung des allergischen Asthmas. Omalizumab (Xolair ) ist ein humanisierter monoklonaler IgG1 -Antikörper, der selektiv an den Fc-Teil und damit des humanen Immunglobulins E (IgE) bindet. Die Dissoziationskonstante für das Omalizumab liegt im niedrigen nanomolaren Bereich (K D = 2,7nM (Meno-Tetang und Lowe 2005); K D = 7,7nM (Arm et al. 2014). Damit wird die Bindung des IgE an den hoch-affinen IgE- Rezeptor (FcƐRI) und den niedrig-affinen IgE-Rezeptor (FcƐRII) auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen verhindert, da Omalizumab selbst die Bindungsstelle am IgE für den IgE-Rezeptor blockiert. Infolgedessen unterbleibt auch die Freisetzung der Mediatoren, wie z.b. des Histamins oder der Leukotriene. Zusätzlich wird auch die IgE-Rezeptordichte deutlich bis zu ca. 90 runtergefahren. Eine Therapie mit Omalizumab ist somit auch nur dann angezeigt, wenn ein IgEvermitteltes Asthma vorliegt. Er ist allerdings wie alle Antikörper nur indiziert als letzte Option und als Add-on-Therapeutikum bei schwerem persistierendem allergischem Asthma, wenn trotz der Gabe hochdosierter inhalativer Kortikosteroide und lang wirksamer β 2 -Sympathomimetika mehrfach schwere Asthma-Exzerbationen auftreten. Voraussetzung für den Einsatz des Omalizumabs ist außerdem ein positiver Hauttest bzw. in vitro-test eines ganzjährig auftretenden Aeroallergens, also z.b. Haare, Schuppen oder Urin von Tieren, Hausstaubmilben,etc.. Obalizumab kann bei allergischem Asthma ab einem Alter von 6 Jahren eingesetzt werden. Eigentlich ist Omalizumab durch die spezifische Besetzung der Bindungsstelle an 1 Christian Asche 25.1.2017
den IgEs für den IgE-Rezeptor für die Therapie praktisch aller IgE-vermittelten Allergien einsetzbar. Eine zusätzliche Indikation des Omalizumabs ist die chronische spontane Urticaria. Hier wird er als Zusatztherapeutikum ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt, wenn ein ungenügendes Ansprechen auf eine Therapie mit H 1 - Antihistaminika vorliegt ( 1 D Amato et al. 2007, 2 D Amato et al. 2007, Dingermann, Mahler, Winckler, Zündorf 2011, Canonica et al. 2016, Fachinformation Xolair 2016). Das Fertigarzneimittel Xolair ist eine Injektionslösung, die in Form einer Fertigspritze ausschließlich subkutan verabreicht wird. Beim allergischen Asthma erfolgt die Dosierung anhand des vor Therapiebeginn ermittelten IgE-Wertes sowie des Körpergewichtes des Patienten. Omalizumab wird alle zwei oder vier Wochen subkutan appliziert, die Maximaldosis beträgt 600mg Omalizumab alle 2 Wochen (Fachinformation Xolair 2016). Ein weiterer humanisierter Antikörper, Ligelizumab (QGE031B), der an den hochaffinen IgE-Rezeptor (FcƐRI) bindet und damit in seinem Wirkmechanismus dem Obalizumab gleicht, befindet sich in der klinischen Prüfung (Menzella et al. 2015). Seine Wirksamkeit beim allergischen IgE-vermittelten Asthma scheint größer zu sein als die des Omalizumabs (Gauvreau et al. 2016), was auf die höhere IgE- Bindungsaffinität des Ligelizumabs gegenüber dem Omalizumab zurückgeführt wird (K D (Ligelizumab) = 130pM vs. K D (Omalizumab) = 6,8nM) ( 1 Menzella et al. 2015). Anti-IL-5-Antikörper Als weiteres bedeutendes Target beim Asthma neben dem IgE wurde das Zytokin Interleukin-5 (IL-5) ausgemacht, das beim eosinophilen Asthma eine Schlüsselposition einnimmt. Beim eosinophilen Asthma ist die Anzahl an Eosinophilen erhöht. Ursächlich für die Eosinophilie sind keine klassischen Lymphozyten sondern dem angeborenen Immunsystem zuzuordnende lymphoide Zellen, die auf allergene oder nichtallergene Stimuli v.a. IL-5 produzieren und freisetzen. IL-5 ist das wichtigste menschliche Eosinophilopoeitin, das die Produktion, Mobilisierung, Differenzierung und Aktivierung eosinophiler Granulozyten steuert. Bei etwa der Hälfte der Asthmatiker ist die Eosinophilen-Zahl im Blut und in den Schleimhäuten der Atemwege deutlich erhöht. Konventionelle Therapiestrategien mit inhalativen Korticosteroiden reduzieren im Normalfall die Eosinophilen-Zahl in den Atemwegen. Allerdings zeigt sich bei einem kleinen Teil der Patienten, dass die Eosinophilen gegenüber einer Kortisontherapie refraktär sind. Gerade für diese Patienten mit einem schwer kontrollierbaren, Kortison-refraktären eosinophilen Asthma stellt die Blockade des IL-5 eine echte Therapieoption dar mit einer Verringerung der Eosinophilie und damit auch der Abnahme der Häufigkeit schwerer Exazerbationen(s. auch Neue Arzneistoffe 2016: Mepolizumab) (Abonia und Putnam 2011, Wechsler et al. 2012, Patterson et al. 2015). Das Glykoprotein Interleukin-5 vereinigt sich mit einem weiteren IL-5-Molekül zu einem Homodimer über zwei Disulfidbrücken. Erst das Homodimer ist die biologisch aktive Wirkform. Der Rezeptor für IL-5 (IL-5R) ist ein Heterodimer, das aus zwei Polypeptid-Ketten besteht, einer α- und einer β-kette (s. Abbildung 1). Die α-kette vermittelt die Ligandenspezifität, d.h. nur die α-einheit bindet IL-5. Die β-kette, die auch bei anderen hämatopoeitischen Rezeptoren vorkommt (z.b. GM.SCF, IL-3) hat selber keine Bindungsstelle für IL-5, erhöht aber die Rezeptoraffinität für IL-5 an der α-kette. Monomere IL-5-Rezeptoren α (IL-5Rα) besitzen nur eine geringe Affinität für IL-5, wohingegen die Heterodimerisierung des IL-5Rα mit der β-kette zu einem hochaffinen Rezeptor für IL-5 führt. Zusätzlich enthält die β-kette die Domänen, die 2 Christian Asche 25.1.2017
für die Signalweiterleitung ins Zllinnere verantwortlich sind (Tavernier et al. 1991, Takatsu 2011). Abbildung 1: (A) IL-5 bindet an seinen Rezeptor IL-5Rα, die β-untereinheit des heterodimeren Rezeptors erhöht die Affinität des IL-5Rα für IL-5, sorgt aber auch nach IL- 5-Bindung für eine Signalweiterleitung ins Zellinnere des Eosinophilen. (B) Wirkmechanismus der beiden IL-5-Antikörper Mepolizumab und Reslizumab: beide Antikörper binden spezifisch und mit hoher Affinität IL-5. Dadurch ist die Bindungsstelle des IL-5 für seinen Rezeptor IL-5Rα blockiert, und eine Aktivierung des Rezeptors und eine Signalweiterleitung über die β-untereinheit bleibt aus. 3 Christian Asche 25.1.2017
Mepolizumab Mepolizumab (Nucala ) war der erste Anti-IL-5-Antikörper, der nach mehr als zehnjähriger klinischer Entwicklung bei verschiedenen hypereosinophilen Erkrankungen, wie z.b. dem eosinophilen Asthma oder der atopischen Dermatitis, und nach einigen widersprüchlichen Studienresultaten mit teilweise durchaus begründeten Zweifeln an dessen Wirksamkeit, Anfang 2016 in Deutschland auf den Markt kam (Hart et al. 2001, Gnanakumaran und Babu 2003, 2 Menzella et al. 2015). Mittlerweile weiß man, dass zuallererst eine Phänotypisierung des Asthmas zu erfolgen hat, bevor die individuell optimale Therapie für einen Asthmatiker festgelegt wird. Einen Anti-IL-5-Antikörper wie Mepolizumab kann man halt nur gewinnbringend bei eosinophilem Asthma einsetzen. Liegt kein eosinophiles Asthma vor, braucht man auch keinen Anti-IL-5-Antikörper in das Therapieregime zu integrieren. Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, bei dem die Framework- Regionen von einem humanen IgG1 -Antikörper stammen (s. Omalizumab) und lediglich die hypervariablen CD-Regionen, für die Spezifität für IL-5 wichtig sind, von einem murinen Anti-IL-5-Antikörper stammen. Mepolizumab bindet spezifisch an die α-kette des IL-5, dadurch wird die Bindungsstelle für den IL-5Rα blockiert und die Bindung des IL-5 an IL-5Rα unterbunden, womit eine Aktivierung des Rezeptors und eine Signalweiterleitung über die β-kette des heterodimeren Rezeptors ausbleibt (s. Abbildung 1) (Zia-Amirhosseini et al. 1999, Abonia und Putnam 2011, Smith et al. 2011). Mepolizumab ist als Fertigarzneimittel Nucala in Form eines Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung im Handel. Der Anti-IL-5-Antikörper ist nur für Erwachsene zugelassen und indiziert bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma als Zusatzbehandlung. Die Injektionslösung wird wie beim Omalizumab ausschließlich subkutan appliziert. Mepolizumab ist für die Langzeitbehandlung mit einer jährlichen Überprüfung der Notwendigkeit einer Mepolizumab-Gabe vorgesehen. Die Dosierung beträgt 100mg Mepolizumab (entsprechend einer Durchstechflasche nach Rekonstitution) alle vier Wochen (Fachinformation Nucala 2016). Reslizumab Der nun neu zugelassene Antikörper Reslizumab (SCH-55700) besitzt denselben Wirkmechanismus wie Mepolizumab. Als neutralisierender Anti-IL-5-Antikörper bindet Reslizumab mit hoher Affinität spezifisch an IL-5, fängt es also ab und verhindert die Bindung von IL-5 an seinen Rezeptor IL-5Rα (s. Abbildung 1). Reslizumab ist ein humanisierter IgG4 -Antikörper. Ausgangspunkt für die Entwicklung des Reslizumabs war ein monoklonaler Anti-IL-5-Antikörper der Ratte (39D10) mit einer K D von 53pM. Die Humanisierung von 39D10 zum Reslizumab, d.h. alle Sequenzen außer den CDRs (complementary determining regions) wurden durch humane Sequenzen ersetzt, erfolgte unter Beibehaltung der vollen Affinität für IL-5 (s. Abbildung 2), was darauf hindeutet, dass die Konformation der Epitopbindenden Region durch den Humanisierungsprozess nicht beeinträchtigt wird (Walsh 2013, Pelaia et al. 2016, Nixon et al. 2017). Dissoziationskonstanten für Reslizumab werden in der Literatur mit K D = 20pM (Egan et al. 1999, Wechsler et al. 2012) bzw. K D = 81pM (Walsh 2013) angegeben und liegen damit im Bereich des Mepolizumabs (K D = 100pM). Die Bindung des Reslizumabs erfolgt dabei an ein Epitop innerhalb des IL-5, das die Aminosäuren 89-92 (Glu89-Arg90-Arg91-Arg92) umfasst und essentiell für die Bindung des IL-5 an IL5Rα ist (Zhang et al. 1999). Reslizumab ist indiziert als Zusatztherapie zu einem hochdosierten inhalativen Kortikosteroid plus einem weiteren Arzneimittel in der Erhaltungstherapie bei 4 Christian Asche 25.1.2017
Patienten mit schwerem und nur unzureichend kontrollierbarem eosinophilem Asthma. Genauso wie Mepolizumab ist Reslizumab bisher nicht für Kinder zugelassen (Fachinformation Cinqaero 2016). Abbildung 2: Entwicklung und Aufbau des Reslizumbs Reslizumab ist in Form des Fertigarzneimittels Cinqaero als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Handel. Im Gegensatz zum Omalizumab und zum Mepolizumab erfolgt die Applikation nicht subkutan sondern intravenös. Die Dosierung beträgt 3mg/kg Körpergewicht einmal alle vier Wochen, wobei Reslizumab als Langzeittherapie vorgesehen ist und eine Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie mit Reslizumab mindestens einmal jährlich erfolgen sollte (Fachinformation Cinqaero 2016). Aktivitätsunterschiede, die in klinischen Studien zwischen Mepolizumab und Reslizumab beobachtet wurden, sind wahrscheinlich nicht auf Unterschiede in den pharmakologischen Eigenschaften zurückzuführen, da diese sehr ähnlich sind. Beide Anti-IL-5-Antikörper besitzen eine hohe spezifische Affinität für IL-5 mit Dissoziationskonstanten im picomolaren Bereich sowie in Zellmodellen eine inhibitorische Potenz auf die IL-5-Aktivität im niedrigen picomolaren Bereich (Nixon et al. 2017). Eine Hemmung der IL-5-Wirkung ist nicht nur durch eine Bindung an IL-5 sondern auch durch Bindung und Blockade des IL-5-Rezeptors IL-5Rα auf den Eosinophilen möglich. Benralizumab (MEDI-563) ist ein in der klinischen Entwicklung weit 5 Christian Asche 25.1.2017
vorangeschrittener monoklonaler humaniserter Antikörper vom IgG1 -Subtyp, der mit hoher Affinität an die α-kette des IL-5-Rezeptors bindet und so die Bindung von IL-5 verhindert. Benralizumab ist außerdem ein afucosylierter Antikörper, d.h. Benralizumab enthält in der CH2-Region seiner Fc-Domäne keine Fucose. Durch die Afucosylierung wird die Bindungsaffinität für den Fcγ-Rezeptor IIIa (CD16) auf Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) gesteigert und die Eosinophile durch ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) schnell zerstört (Nixon et al. 2017). Literatur: Abonia, J.P. und Putnam, P.E. Expert Rev Clin Immunol 2011, 7, 411 Arm, J.P. et al. Clin Exp Allergy 2014, 44, 1371 Canonica, G.W. et al. World Allergy Organ J 2016, 9, 40 1 D Amato, G. et al. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2007, 1, 225 2 D Amato, G. et al. Ther Clin Risk Manag 2007, 3, 613 Dingermann, T., Mahler, H.C., Winckler, T. und Zündorf, I. In: Gentechnik Biotechnik 2011, 2.Aufl., WVG Stuttgart Egan, R.W. et al. Arzneimittelforschung 1999, 49, 779 Fachinformation Cinqaero 2016, Teva Pharmaceuticals Limited Fachinformation Nucala 2016, GlaxoSmithKline Trading Services Limited Fachinformation Xolair 2016, Novartis Europharm Limited Gauvreau, G.M. et al. J Allergy Clin Immunol 2016, 138, 1051 Gnanakumaran, G. und Babu, K.S. Curr Opin Mol Ther 2003, 5, 321 Hart, T.K. et al. J Allergy Clin Immunol 2001, 108, 250 Meo-Tetang, G.M. und Lowe, P.J. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005, 96, 182 1 Menzella, F. et al. Multidiscip Respir Med 2015, 16, 10 2 Menzella, F. et al. J Asthma Allergy 2015, 8, 105 Nixon, J. et al. Pharmacol Ther 2017, 169, 57 Patterson, M.F. et al. J Asthma Allergy 2015, 8, 125 Pelaia, G. et al. Ther Clin Risk Manag 2016, 12, 1075 Smith, D.A. et al. Clin Pharmacokinet 2011, 50, 215 Takatsu, K. Proc Jpn Acad, Ser B 2011, 87, 463 Tavernier, J. et al. Cell 1991, 66, 1175 Walsh, G.M. Biologics 2013, 7,7 Wechsler, M.E. et al. J Allergy Clin Immunol 2012, 130, 563 Zhang, J. et al. Int Immunol 1999, 11, 1935 Zia-Amirhosseini, P. et al. J Pharmacol Exp Ther 1999, 291, 1060 6 Christian Asche 25.1.2017