ACCELERATED DISSOCIATION OF IgE:FcεRI COMPLEXES

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1 Berner Immunologie - Tag ACCELERATED DISSOCIATION OF :FcεRI COMPLEXES Neue pathogenecsch riencerte Therapieansätze BY DISRUPTIVE oinhibitors ENHANCES DESENSITISATION OF ALLERGIC EFFECTOR CELLS bei allergischen Erkrankungen Alexander Eggel, PhD Ikelos GmbH

2 Allergische Erkrankungen (I) Pathophysiologische Mechanismen (II) Mögliche Behandlungsstrategieen (LimitaConen) (III) Neuer Mechanismus und BehandlungsalternaCven (IV) ImplikaConen für andere Erkrankungen

3 Allergische Erkrankungen nehmen zu Prävalenz steigt seit 50 Jahren Geschätzte 30% leiden an einer Allergie Allergische RhiniCs: > 400 Millionen Allergisches Asthma : > 300 Millionen Pawankar et al., White Book on Allergy Latvala et al., BMJ, 2005

4 Allergische ReakGon 1er Allergen Kontakt AnGgen Aufnahme durch APC MHC PräsentaGon über MHC Polarisierung der T Zellen zu Th2 Allergen- speziefische B Zellen Isotype switching zu Allergen- speziefisches Effektor Zell SensiGsierung 2er Allergen Kontakt Mast Zell DegranulaGon Allergische ReakGon

5 Allergische ReakGon Basophile (Blut) & Mast Zellen (Gewebe) 1 st exposure to allergen 1 er Allergen Kontakt Allergen capture KD 1 x by 10 APC - 10 M AnGgen Aufnahme durch APC MHC presentagon of allergen MHC PräsentaGon über MHC DifferenGaGon of T cell into Th2 Polarisierung der T Zellen zu Th2 AcGvaGon of allergen specific B cell Allergen- speziefische B Zellen Isotype switching to Isotype switching zu Allergen specific secregon FcεRI Allergen- speziefisches Mast cell sensigzagon Effektor Zell SensiGsierung 2 nd exposure to allergen Mast cell degranulagon Allergic inflammagon ITAMs

6 Etablierte Therapien 1. Post DegranulaGons Therapie 1 CorGcosteroide Histamine Rezeptor Antagonist B2- Adrenozeptor Agonist

7 Allergen vermeiden als Therapieansatz 2 1. Post DegranulaGons Therapie 2. Allergen vermeiden 1

8 Allergen speziefische Toleranz IndukGon Post DegranulaGons Therapie 2. Allergen vermeiden 3. Speziefische Immuntherapie Th2 Polarisierung IgG IL- 12 IFN- γ Th1 Treg IL- 4 IL Th2

9 Allergen speziefische Toleranz IndukGon 2 1. Post DegranulaGons Therapie 2. Allergen vermeiden 3. Speziefische Immuntherapie 1 Th1 Polarisierung IL- 4 IL- 13 IgG IL- 12 IFN- γ 3 Th1 Th2 Treg

10 AnG- Therapie Post DegranulaGons Therapie 2. Allergen vermeiden 3. Speziefische Immuntherapie 4. Zytokin Immuntherapie 4 3

11 AnG- Therapie Post DegranulaGons Therapie 2. Allergen vermeiden 3. Speziefische Immuntherapie 4. Zytokin Immuntherapie 5. AnG- Therapie 5 4 3

12 TherapeuGsche AnG- AnGkörper FcεRI ang- angbody (e.g. Omalizumab)

13 Wirkmechanismus von Omalizumab Omalizumab (Xolair ) free FcεRI DegranulaGon InflammaGon Symptoms ang- FcεRI B MC Mediator Release Allergic InflammaGon Adapted from Holgate et al., JACI, 2005

14 Omalizumab reduziert Levels Korn et al., Respir Med, 2012

15 LimitaGonen der Omalizumab Therapie 1. Nur zugelassen für schwere (kortikosteroid resistente) Asthma Patienten 2. Nur für Patienten < bestimmten Werten und < einem bestimmten Körpergewicht 3. Anaphylaxie Risiko (~ 0.1%)

16 AlternaGven zur Behandlung allergischer ReakGonen DARPins FcεRI ang- molecule ang- angbody (e.g. Omalizumab) Designed Ankyrin Repeat Proteins

17 DARPins = künstliche AnGkörper AnGbody CDRs DARPin surface Binz et al., JMB, 2003

18 AnG- DARPin ist ähnlich effizient wie Omalizumab Control DARPin DARPin E2_79 Omalizumab 1.8 FcεRI ang- molecule Binding to FcεRIα [Absorbance OD 450 ] IC50 Omalizumab K D = 3 x M DARPin E2_79 K D = 5 x 10-9 M Inhibitor concentration [nm] Baumann et al., Immunol Lett, 2010

19 DisrupGve InhibiGon als alternagve Strategie FcεRI ang- molecule Kim & Eggel et al., Nature, 2012

20 Neuer Mechanismus Facilitated dissociagon Molekulare Ebene FcεRI disruptive inhibitor Zelluläre Ebene Gewebe Ebene

21 Nicht klassische InhibiGon als Schlüssel- Mechanismus DARPin E2_79 DARPin E2_79 FcεRIα Site 1 Site 2 - Fc - Fc Kim & Eggel et al., Nature, 2012

22 Geringfügige Überlappung der Bindungsstellen FcεRIα DARPin E2_79 DARPin E2_79 - Fc Kim & Eggel et al., Nature, 2012

23 Facilitated DissociaGon Erleichterte DissoziaGon - Fc FcεRIα Seite 1 + DARPin E2_79

24 Facilitated DissociaGon Erleichterte DissoziaGon - Fc FcεRIα Seite 2 + DARPin E2_79

25 Facilitated DissociaGon Erleichterte DissoziaGon - Fc FcεRIα Seite 1 + DARPin E2_79

26 Facilitated DissociaGon Erleichterte DissoziaGon DissoziaCon - Fc FcεRIα + DARPin E2_79

27 Omalizumab induziert DissoziaGon Omalizumab FcεRI ang- Omalizumab molecule Eggel et al., JACI, 2014

28 Das DARPin Molekül ist effizienter als Omalizumab Eggel et al., JACI, 2014

29 Auch ang- Nanobodies induzieren DissoziaGon

30 Neuer Mechanismus Facilitated DissociaGon Molekulare Ebene FcεRI disruptive inhibitor Zelluläre Ebene Gewebe Ebene

31 Humanen Basophile werden akgv desensigsiert inhibitor E3_58 Omalizumab E2_79 FcεRIα Treatment: with 50 µm inhibitor, indicated time

32 Humane Basophile verlieren FcεRIα inhibitor FcεRIα FcεRIα

33 AkGve DesensiGsierung verhindert Degranulierung Le27 Anti- desensitization LTC4 [ng/mio basophils] CD63 FcεRIα 0 15 no stimulis Le ng/ml Le ng/ml Le27 30 ng/ml Le27 10 ng/ml no s Le LTC4 [ng/mio basophils] 10 5 ng/ml 0 u no stimulis Le ng/ml Le ng/ml Le27 30 ng/ml Le27 10 ng/ml

34 Neuer Mechanismus Facilitated DissociaGon Molekulare Ebene FcεRI disruptive inhibitor Zelluläre Ebene Gewebe Ebene

35 Inhibition passiver Haut Anaphylaxie i.d. 24h Präparat i.d. Allergen + blaue Farbe i.v. 6h 30min Quantifizierung blauer Farbe time

36 Zusammenfassung (I) Disruptive Inhibitoren weisen grosses therapeutisches und diagnostisches Potential auf neutralisieren freies beschleunigen :FcεRIα Dissoziation beschleunigen den Verlust von FcεRIα verhindern -abhängige Zell Aktivierung (II) Omalizumab hat einen zusätzlichen Wirkmechanismus neutralisieret freies beschleuniget :FcεRIα Dissoziation beschleuniget den Verlust von FcεRI

37 Omalizumab Therapie für chronische UrGkaria

38 PublikaGonen zu Omalizumab und UrGkaria 40 Anzahl Publikationen Quelle:

39 Omalizumab wirkt schnell und effizient Metz et al., J Derm Sci, 2014

40 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Dr. Patrick Buschor Dr. Daniel Brigger Christoph Josi Gabriel Hobi Maya Langenegger Fabian Zellweger Dr. Monique Vogel Elsbeth Keller- Gautschi Marc Fellmann Marianne Zwicker Silvan Röthlisberger Dr. Michaela Fux Andrea Odermax Björn Hagmann Lionel Rohner Prof. Em. C. A. Dahinden Prof. Em. B. M. Stadler Prof. Theodore Jardetzky Dr. Beomkyu Kim Dr. Beth Wurzburg Prof. Jeoung- Sook Shin Dr. Günther Baravalle Prof. Jean- Pierre Kinet Dr. Patrick Amstutz Dr. Patrik Forrer Dr. Daniel Steiner Dr. ChrisGan Zahnd Prof. Dr. Armin Braun Dr. Sascha Knauf Judy Wichmann Christoph Curths