Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Entyvio (Vedolizumab) 1 Jahr klinische Erfahrung mit der darmselektiven Therapie bei mittelschweren bis schweren aktiven Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Berlin (17. Juli 2015) Seit einem Jahr steht Entyvio (Vedolizumab) mit seinem darmselektiven Wirkmechanismus für die Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) zur Verfügung. Aus diesem Anlass berichteten Experten auf der Entyvio -Jubiläums-Pressekonferenz von Takeda über ihre klinischen Erfahrungen und Behandlungserfolge mit dem Integrin-Antagonisten. Zudem stellten sie die neuesten Studiendaten aus dem GEMINI-Studienprogramm vor. Entyvio ist zugelassen für mittelschwere bis schwere aktive Formen von CU und MC nach konventioneller oder Anti-TNFα-Therapie.1 Seit 15. Juli 2015 gilt der gegenüber dem Marteinführungspreis um 31% gesenkte Erstattungsbetrag für Entyvio. Die Verordnung von Entyvio ist hinsichtlich der Einhaltung des Wirtschaftlichkeitsgebots ( 12 SGB V) mit Infliximab-Biosimilars vergleichbar.* Zur Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) kommen derzeit die Wirkstoffgruppen Aminosalicylate (5-ASA und SASP), Kortikosteroide, Immunsuppressiva (u.a. Azathioprin, 1 / 16

Methotrexat) sowie Biologika (TNFα-Antagonisten) zum Einsatz, erläuterte Prof. Dr. Eduard Stange, Stuttgart. Ziele der Therapie sind die schnelle Abheilung der entzündeten Darmabschnitte, die Reduktion der Notwendigkeit chirurgischer Interventionen sowie eine kortikosteroidfreie Langzeitremission. Es sprechen jedoch nicht alle Patienten gleichermaßen auf die medikamentöse Behandlung an. Im Laufe der Therapien kommt es zudem häufiger zu Überbehandlung bzw. Abhängigkeit von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder Biologika, so Stange.2 Darüber hinaus spricht ein Teil der CED-Patienten nicht auf TNFα-Antagonisten an oder verliert das initiale Ansprechen im Verlauf der Behandlung.3-6 Entyvio (Vedolizumab) seit einem Jahr darmselektive Therapieoption bei CU und MC Viel diskutiert wird bei mittelschweren bis schweren CED-Verläufen eine kombinierte Immunsuppression aus Azathioprin und einem TNFα-Antagonisten. Einige Studien konnten die Überlegenheit der Kombination gegenüber der Monotherapie mit Azathioprin sowohl bei CU als auch bei MC zeigen.7,8 Die Kombinationsbehandlung ist aber mit einem signifikant erhöhten Infektionsrisiko assoziiert, gab Stange zu 2 / 16

bedenken.9 Der Gastroenterologe fordert daher einen individualisierten Therapieansatz, bei dem das Konzept und die eingesetzten Wirkstoffe an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten unter Abwägung von Risiken und Nebenwirkungen angepasst werden. Dennoch müssten viele Patienten operiert werden oder die Therapie müsse aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden. Glücklicherweise steht nun seit einem Jahr für Patienten, bei denen konventionelle Therapien und TNFα-Antagonisten nicht zum Ziel geführt haben, mit dem Wirkstoff Vedolizumab eine Therapiealternative mit einem darmselektiven Wirkmechanismus zur Verfügung, betonte Stange. Keine nachgewiesene systemische Immunsuppression aufgrund des darmselektiven Wirkmechanismus von Entyvio (Vedolizumab)1,12,13 Die Wirkung der bisher zur Therapie von CED verfügbaren Biologika (TNFα-Antagonisten) basiert auf einer systemischen Immunsuppression. Vedolizumab greift im Gegensatz zu den TNFα-Blockern selektiv an der Darmmukosa an und führt so zu einer Entzündungshemmung am Ort der Erkrankung, betonte Prof. Dr. Axel Dignaß, Frankfurt. Das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7-integrin 3 / 16

vermittelt die selektive Einwanderung pro-inflammatorischer Lymphozyten in die Darmwand und spielt somit eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des Entzündungsprozesses bei CU und MC.10,11 Durch Bindung von α4β7-integrin an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1) auf Endothelzellen kommt es zur Infiltration des Gastrointestinaltrakts durch dorthin einwandernde pathogene Lymphozyten.11 MAdCAM-1 wird bevorzugt im Darmgewebe exprimiert und an Orten chronischer Entzündung hochreguliert.12 Dignaß erklärte den Wirkmechanismus von Vedolizumab folgendermaßen: Vedolizumab blockiert durch die selektive Bindung an α4β7-integrin auf den pro-inflammatorischen Lymphozyten deren Interaktion mit MAdCAM-1, wodurch die Migration in das entzündete Darmgewebe eingeschränkt wird. Durch Vedolizumab wird die Adhäsion der Lymphozyten am Gefäßendothel und die Einwanderung von Lymphozyten in die Schleimhaut verhindert. Die Entzündung kann auf diese Weise eingedämmt werden.1 Vedolizumab bindet dabei jedoch nicht an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), das eine ausschlaggebende Rolle bei der Rekrutierung von Lymphozyten für das zentrale Nervensystem spielt, betonte Dignaß. Vedolizumab hat damit keinen Einfluss auf die Immunkompetenz im ZNS. 1,12,13 4 / 16

Langzeit-Studiendaten bestätigen eindrucksvoll Wirksamkeit von Entyvio (Vedolizumab) Das Studienprogramm GEMINI mit drei zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab nachweisen, erklärte Dignaß.14-16 GEMINI ist mit insgesamt 2.426 Patienten bis dato das größte klinische Phase-III-Studienprogramm, bei dem sowohl Patienten mit Colitis ulcerosa als auch mit Morbus Crohn untersucht wurden. GEMINI I14,17 Colitis ulcerosa In GEMINI I wurden 895 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eingeschlossen, die zuvor mit 5 / 16

konventioneller oder einer Anti-TNFα-Therapie behandelt worden waren und nicht oder nur unzureichend darauf angesprochen oder sie nicht vertragen hatten. Laut Dignaß kam es am Ende der Induktionsphase in Woche 6 unter Vedolizumab signifikant häufiger zu klinischem Ansprechen (47,1% vs. 25,5%, p < 0,001) sowie zu klinischer Remission (16,9% vs. 5,4%, p = 0,001) als unter Placebo. Der primäre Endpunkt der Erhaltungsphase in Woche 52 (8-wöchige Gabe), eine klinische Remission, wurde signifikant häufiger von Vedolizumab-Patienten erreicht als von Patienten der Placebo-Gruppe (Vedolizumab 8-wöchig 41,8% vs. Placebo 15,9%, p < 0,001). Die Subgruppe Anti-TNFα-naiver Patienten erreichten in Woche 52 noch bessere Ergebnisse bei der klinischen Remission (45,8% vs. 19,0% Placebo).14,17 Die Langzeit-Wirksamkeit von Vedolizumab bei Colitis ulcerosa im Sinne der klinischen Remission wurde nun in der Open-Label-Extensionsstudie Gemini I/LTS für Woche 80 und Woche 104 der Behandlung bestätigt, so Dignaß.18 GEMINI II15,19 Morbus Crohn In GEMINI II wurden 1.115 erwachsene Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn untersucht. Das Studiendesign 6 / 16

entsprach GEMINI I. Bei 58% der Patienten war ein Versagen auf mindestens eine Anti-TNFα-Therapie vorausgegangen, bei 36% auf mindestens zwei Anti-TNFα-Therapien.15 Dignaß berichtete, dass unter Vedolizumab-Therapie der primäre Endpunkt klinische Remission in Woche 52 signifikant häufiger erreicht wurde als unter Placebo (Vedolizumab 8-wöchig 39,0% vs. Placebo 21,6%, p < 0,001). In der Subgruppe der Anti-TNFα-naiven Patienten zeigte sich bei den Vedolizumab-Patienten mit 51,5% vs. 26,8% ebenfalls ein signifikant besseres Ergebnis für eine klinische Remission in Woche 52. Die Anti-TNFα-naiven Patienten erzielten somit bessere Werte bei der klinischen Remission als die Gruppe der Anti-TNFα-Versager.15,19 Die Open-Label-Extension GEMINI II/LTS konnte auch die Langzeit-Wirksamkeit von Vedolizumab (Woche 80 und Woche 104) bei Morbus Crohn zeigen.20 Behandlungserfolge im Praxisalltag bestätigen GEMINI-Studienergebnisse 7 / 16

Wir setzen seit einem Jahr Vedolizumab in der Praxis ein. Die Behandlungserfolge, die wir bisher bei der Therapie von Colitis ulcerosa- und Morbus Crohn-Patienten erzielen konnten, decken sich mit den GEMINI-Studienergebnissen, berichtete Dr. Thomas Krause, Kassel. Er stellte die Auswertung seiner eigenen Praxiskohorte mit 42 CU- und MC-Patienten vor, die mit insgesamt 271 Vedolizumab-Infusionen behandelt wurden. Die Evaluation des klinischen Ansprechens erfolgte anhand des Partial Mayo Score (CU) bzw. des Harvey Bradshaw Index (MC), zudem wurden Calprotectin und Creaktives Protein (CRP) als Basismonitoring gemessen, erläuterte Krause. In der CU-Kohorte zeigte sich in Woche 10 bei 80% ein klinisches Ansprechen, nach Woche 26 konnte bei 61,5% eine anhaltende kortikosteroidfreie Remission verzeichnet werden. Auch die Calprotectin-Werte im Stuhl waren deutlich gesunken. Bei 80% der Patienten, die in 8-Wochen-Intervallen die Vedolizumab-Therapie erhalten hatten, bestand zuvor ein sekundärer Wirkverlust von TNFα-Antagonisten aufgrund neutralisierender Antikörperbildung. Bei ihnen konnte in allen Fällen eine Normalisierung des Calprotectinwertes bereits nach zwei Monaten beobachtet werden, so Krause. Als Prädiktoren für einen günstigen Verlauf unter Vedolizumab-Therapie bei CU konnte Krause ein vorheriges Anti-TNFα-Versagen aufgrund neutralisierender Antikörper, einen raschen Calprotectin-Abfall nach zwei Monaten sowie einen frühen Zeitpunkt der kortikosteroidfreien Remission ausmachen. Bei den MC-Patienten kam es bei 80% in Woche 10 zu einem klinischen Ansprechen, nach Woche 26 fand sich bei 93% ein 8 / 16

verbessertes klinisches Ansprechen, so Krause weiter. Nach Woche 26 zeigte sich bei 36% eine klinische und bei 29% eine kortikosteroidfreie Remission. Das Calprotectin war stark gesunken. Zudem berichtete Krause, dass es bei überdurchschnittlich starkem Calprotectin-Abfall teilweise auch zu einem Rückgang der Fistelaktivität gekommen sei jedoch ohne Korrelation zur Höhe des Calprotectin-Abfalls. Die Erfahrungen in seiner Praxis mit Vedolizumab zeigen, so Krause, dass die Auswahl der Patienten von großer Bedeutung sei. Insbesondere TNFα-Versager aufgrund von Antikörperbildung würden besonders gut von einer Vedolizumab-Therapie profitieren. Bei Patienten mit perianalen Fisteln sei bei fallenden Calprotectin-Werten möglicherweise eine endgültige Therapieevaluation nach sechsmonatiger Behandlung sinnvoll, berichtete Krause. Sehr positiv sei aus seiner Sicht auch, dass es bislang bei keinem seiner Patienten zu einer Infusionsreaktion gekommen sei. Dies bedeutet eine hohe Akzeptanz der Entyvio -Therapie bei den Patienten, so Krause abschließend. Verordnung von Entyvio ist durch Preissenkung um 31% pro Packung jetzt mit Infliximab-Biosimilars vergleichbar* 9 / 16

Die Erstattungsbetragsverhandlungen zu Entyvio (Vedolizumab) mit dem Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-SV) seien jetzt abgeschlossen, berichtete Dr. Lena Fanter, Spezialist Nutzendossier, Market Access, bei Takeda: Ab 15. Juli 2015 gilt der verhandelte Erstattungsbetrag für Entyvio nach 130b SGB V, der einem Abschlag von 31% pro Packung gegenüber dem Preis bei Markteinführung entspricht, so Fanter weiter. Mit dem vereinbarten Erstattungsbetrag ist die Verordnung von Entyvio zulasten der GKV ab dem 15. Juli 2015 hinsichtlich der Einhaltung des Wirtschaftlichkeitsgebots ( 12 SGB V) mit Infliximab-Biosimilars vergleichbar.* Als in Deutschland zugelassenes, apothekenpflichtiges Arzneimittel ist Entyvio uneingeschränkt im Rahmen der zugelassenen Indikationen erstattungsfähig, betonte Fanter. Anmerkung 10 / 16

- * Gemäß 130b Abs. 3 Satz 2 SGB V führt der Erstattungsbetrag nicht zu höheren Jahrestherapiekosten als die wirtschaftlichste Alternative. Quellen 1. Entyvio Fachinformation, Stand Mai 2014 2. D Haens et al. Lancet 2008; 371(9613): 660 667 3. Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005; 353: 2462 2476 4. Sandborn W et al. Gastroenterology 2012; 142: 257 265 5. Hanauer S et al. Lancet 2002; 359: 1541 1549 6. Colombel JF et al. Gastroenterology 2007; 132: 52 65 7. Panaccione R et al. Gastroenterology 2014; 146(2): 392 400 8. Colombel JF et al. N Engl J Med 2010; 362(15): 1383 1395 9. Toruner M et al. Gastroenterology 2008; 134(4): 929 936 10. Soler D et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330(3): 864 875 11. Gledhill T, Bodger K. Biologics: targets and therapy 2013; 7: 123 130 12. Briskin M et al. Am J Pathol 1997; 151(1): 97 110 13. Allavena R et al. Am J Pathol 2010; 176(2): 556 562 14. Feagan B et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 699 710 15. Sandborn W et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 711 721 16. Sands BE et al. European Crohn s and Colitis Organization (ECCO), Congress 2013. Abstract 11 17. Feagan B et al. Abstr. Nr. 1522, ACG Ann Sci Meet Oct 2012, Las Vegas, USA 18. Feagan B et al. Oral Presentation, UEGW, Wien, 18. 22.10. 2 11 / 16

014, Abstract Nr. OP206 19. Hanauer S et al. Abstr. Nr. 1542, ACG Ann Sci Meet Oct 2012, Las Vegas, USA 20. Hanauer S et al. Oral Presentation, UEGW, Wien, 18. 22.10. 2014, Abstract Nr. OP205 Entyvio 300 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Vedolizumab Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab; nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab. Sonstige Bestandteile: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-Arginin-Hydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80. 12 / 16

Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.b. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4 Fachinformation). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgie; Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Parästhesie, Hypertonie, oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten, anale Abszesse, Analfissur, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, Hautausschlag, Juckreiz, Ekzem, Erythem, Nachtschweiß, Akne, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Fieber; Gelegentlich: Infektion der Atemwege, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Follikulitis, Reizungen an der Infusionsstelle (einschl.: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), infusionsbedingte Reaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl. Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der 2. Infusion 13 / 16

ein schwerwiegendes unerwünschtes IR-Ereignis berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzewallungen, Hautausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Infektionen: In kontroll. Studien und der Open-Label-Fortsetzungsstudie mit Vedolizumab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. Malignität: Bisherige Ergebnisse aus dem klinischen Programm lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen schließen, jedoch war das Auftreten von Krebserkrankungen gering und die langfristige Exposition war begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an. Wechselwirkungen sowie weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. EU-Zulassungsinhaber: Takeda Pharma A/S, Taastrup, Dänemark Kontaktadresse d. Pharm. Unternehmens in Deutschland: Takeda GmbH, Byk-Gulden-Straße 2, 78467 Konstanz, Tel.: 0800 825 3325, medinfo@takeda.de Stand: 05/2014 14 / 16

Über Takeda Takeda ist ein forschungsgetriebenes globales Unternehmen mit Schwerpunkt im pharmazeutischen Bereich. Als größter Arzneimittelhersteller in Japan und als eines der global führenden Unternehmen seiner Branche engagiert sich Takeda für eine bessere Gesundheitsversorgung der Patienten weltweit durch Innovationen in der Medizin. Das Unternehmen ist in rund 70 Ländern vertreten und ist tätig in den Feldern Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, Onkologie, Urologie, Gynäkologie, Atemwegserkrankungen, immunologische Erkrankungen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Allgemeinmedizin, Gastroenterologie und Impfstoffe. Durch Integration von Millennium Pharmaceuticals und Nycomed konnte Takeda neue Therapiefelder erschließen und sich geographisch ausdehnen. Seit 2012 steuert Takeda von Berlin aus die Aktivitäten für den deutschen Markt, ergänzt durch weitere administrative Funktionen in Konstanz. Als Teil eines globalen Produktionsnetzwerkes betreibt Takeda in Deutschland Produktionsstätten im brandenburgischen Oranienburg sowie in Singen. Insgesamt sind rund 1.700 Mitarbeiter für Takeda in Deutschland tätig. 15 / 16

- Zusätzliche Informationen unter www.takeda.de Quelle: Takeda Pharma, 17.07.2015 (tb). 16 / 16