Pharmazeutische Biologie SS2011. Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 07/12/11

Biologicals Klassen Zytokine Inhibitoren der Signaltransduktion Markierende Wirkstoffe Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Supportive Strategien 2

Alemtuzumab: MabCampath Humanisierter (IgG 1 /κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper. Aus rekombinanten CHO-Zellen. Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen) Das CD52-Epitop (Cambridge pathology antigen 1/ CAMPATH-1) ist ein 12 Aminosäuren langes Glycopeptid auf B- und T- Lymphozyten, das über einen Glycosylphosphatidyl- Inositol-Anker (GPI-Anker) fixiert ist. CD52 fehlt auf Erythrozyten, Thrombozyten und Knochenmarkstammzellen.

Alemtuzumab: MabCampath

Alemtuzumab: MabCampath Humanisierter (IgG 1 /κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper. Aus rekombinanten CHO-Zellen. Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen) Indikation: Zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist.

Alemtuzumab: MabCampath - Behandlung der Multiplen Sklerose Humanisierter (IgG 1 /κ), ursprünglicher Ratten-Antikörper. Aus rekombinanten CHO-Zellen. Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen) ITP als gefährliche UAW: In der Studie wurden insgesamt sechs Patienten mit einer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP), diagnostiziert. Es kommt zu einer Abnahme der Thrombozytenzahl und in der Folge zu einer abnormen Blutungsneigung. ITP ist ein sehr ernst zu nehmender Zustand. Im Allgemeinen ist ITP mit immunmodulatorischen Therapien wie Corticosteroiden behandelbar. Bei Patienten, die darauf nicht ansprechen, kann die Entfernung der Milz notwendig werden.

Catumaxomab: Removab Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/ Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie. Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3. Muriner IgG 2a anti-epcam Antikörper Ratten IgG 2b anti-cd3-antikörper Dosierung: 1. Dosis: 10 µg am Tag 0 2. Dosis: 20 µg am Tag 3 3. Dosis: 50 µg am Tag 7 4. Dosis: 150 µg am Tag 10

Catumaxomab: Removab Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/ Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie. Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) und CD3. Indikation: Zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

Inhibitoren der Nährstoffzufuhr

Prinzip der Angiogenese

Bevacizumab: Avastin Humanisierter Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet neutralisierend an VEGF Verhindert Tumorangiogenese Indikation: 1. In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom. 2. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.

Bevacizumab: Avastin Humanisierter Antikörper (IgG 1 /κ) Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet neutralisierend an VEGF Verhindert Tumorangiogenese Indikation: 3. Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. 4. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line- Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/ oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.

Asparaginase : Asparaginase medac Aus Escherichia coli isoliert Homotetramer mit je 327 AS Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen. Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter sowie bei Non- Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter zugelassen.

Pegasparagase: Oncaspar Aus Escherichia coli isoliert Pegyliert mit 5 kda-ketten Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen. Indikation: Als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf native L-Asparaginasen zugelassen.

Supportive Strategien

Filgrastim: Neupogen In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Symptome bei schwerer kongenitaler Neutropenie

Filgrastim: Biosimilars In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert. Zwei Gruppen: 1. Biograstim, Ratiograstim und Tevagrastim. 2. Filgrastim Hexal und Zarzio. Zu 1: In E. coli K802 hergestellt von der Firma SICOR Biotech UAB in Vilnius, Litauen unter dem Wirkstoff-namen XM02. Zu 2: In E. coli herstellt von Sandoz GmbH in Kundl (A).

Pegfilgrastim: Neulasta In Escherichia coli hergestellt 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 Nicht-glykosyliert Mit 20 kda-kette pegyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).

Lenograstim: Granocyte In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt 174 Aminosäuren lang Glykosyliert. Indikation: Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut.

Palifermin: Kepivance Fragment (Δ 1-23) des humanen Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF). 140 Aminosäuren lang In E. coli hergestellt. Indikation: Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades einer Stomatitis (orale Mucositis) bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die eine myeloablative Radiochemotherapie erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz für schwerwiegende Stomatitis assoziiert ist und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

Rasburicase: Fasturtec Rekombinante Urat-Oxidase aus Aspergillus flavus. In Saccharomyces-cerevisiae hergestellt. Indikation: Zur Behandlung und zur Prophylaxe einer akuten Hyperurikämie nach einer raschen Tumorlyse.

Zusammenfassung Wachstumsinhibitoren: Unterbrechung der Signaltransduktion Unterbrechung der Nährstoffzufuhr Zytotoxische Wirkstoffe: Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems Blutbildendes System Supportive Wirkstoffe

Was kostet eine moderne Therapie? INN Therapiekosten Kosten Human-Insulin pro Jahr ca. 420 Modifizierte Insuline pro Jahr ca. 600 Cetuximab (Erbitux ) pro Monat ca. 5.000 initial, dann ca. 4.500 Trastuzumab (Herceptin ) (metastasierendes Mammapro Monat ca. 3.400 initial, dann ca. 2.800 Bevacizumab CA) (Avastin ) pro Monat ca. 5.300 (Mamma-CA) Bevacizumab (Avastin ) (Colon-CA) pro Monat ca. 2.600

Chemie und Biotechnologie 65 % 96 % 35% 4 %

Was kostet eine moderne Therapie? Präparat INN Anzahl Patienten Therapiek osten Umsatz Cerezyme Imiglucerase 27.000 119.000 3.200 x 10 6 Fabrazyme Agalsidase beta 1.200 182.000 218 x 10 6 Replagal Agalsidase alfa 1.200 189.000 227 x 10 6 Aldurazyme Laronidase 1.100 284.000 312 x 10 6 Myozyme Alglucosidase alfa 4.500 210.000 945 x 10 6 Elaprase Idurosulfatase 1.000 465.000 465 x 10 6 Naglazyme Galsulfase 400 600.300 240 x 10 6

Die neue Relevanz der Diagnostik 1. Zwingend für den Einsatz zielspezifischer Wirkstoffe 2. Change für eine Kosten-Konsolidierung für das Gesundheitssystem

Das Moore sche Gesetz Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche

Ist der medizinische Fortschritt der stille Killer des Systems?

Wann ist eine medizinische Leistung wirtschaftlich? Zusätzliche Kosten Schlechter und teurer Besser und teurer Medizinischer Standard Zusätzliche Gesundheit Billiger und schlechter Besser und billiger 07/12/11 31

Wir brauchen ein neues Paradigma Zusätzliche Kosten Schlechter und teurer Besser und teurer Medizinischer Standard Ökonomisch ermittelte Wirtschaftlichkeit Billiger und schlechter Besser und billiger Rationale Leistungspriorisierung auf der Basis des individuellen Nutzens

Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom!

Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome und es sind erstaunlich wenig: Ca. 1 : 1.000 Buchstaben Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Krankheit Genetische Fehler sind auch für Krankheiten verantwortlich, wobei zu den ererbten Fehlern in aller Regel erworbene Fehler hinzukommen.

Der kranke Patient ererbte Komponente erworbene Komponente

Der kranke Patient Krankheiten resultieren aus der Kombination von ererbten und erworbenen genetischen Fehlern

Der kranke Patient

Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle im Krankheitsfall aus der betroffenen Zelle

Wie sieht denn das alles bei mir aus?

www.23andme.com

Fragen, die man sich stellen kann 1. Wurde hier tatsächlich meine DNA analysiert?

Augenfarbe 56 % 37 % 7 % 72 % 27 % 1 %

Blonde vs. braune Haare Typischerweise blonde Haare Deutlich verringerte Wahrscheinlichkeit für blonde Haare Felix vor ca. 25 Jahren:

Ohrenschmalz fettig/feucht oder trocken/schuppig? fettig/feuchtes Ohrenschmalz Nahezu alle Europäer und Afrikaner haben feuchtes Ohrenschmalz, wohingegen Asiaten zu 80 95 % trocken/schuppiges Ohrenschmalz haben.

Fragen, die man sich stellen kann 2. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die ich immer schon vermutet habe, die ich aber nun schwarz auf weiß demonstriert bekomme?

Lactose-Intoleranz Wahrscheinlich Lactose-tolerant

Schmerzsensitivität Verminderte Schmerzsensitivität

Fragen, die man sich stellen kann 3. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die mich wirklich überraschen?... oder auch nicht?

Übergewicht63,4 % der Europäer, die meine Genausstattung besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren. Durchschnittlich entwickeln 63,9 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.

Übergewicht Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt zwischen 64 84 %

Fragen, die man sich stellen kann 4. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, aus denen ich Konsequenzen ziehen sollte?

Altersdiabetes 43,3 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 20 und 79 Jahren Durchschnittlich entwickeln 23,7 % der Europäer im Alter zwischen 20 und 79 Jahren einen Typ-2-Diabetes. Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei 26 %.

Altersdiabetes und die Konsequenzen 83 25,06 KG 73 BMI: = 22,04 cm X cm 182 X 182 BMI < 25 Normalgewicht BMI < 30 präadipös BMI > 30 adipös

Altersbedingte Maculadegeneration (MD) 13,4 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln im Alter zwischen 43 und 79 Jahren eine AMD. Durchschnittlich entwickeln 7 % der Europäer im Alter zwischen 43 und 79 Jahren eine AMD.

Herzinfarkt 17,5 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, werden einen im Alter zwischen 40 und 79 Jahren einen Herzinfarkt erleiden. Durchschnittlich erleiden 21,2 % der Europäer im Alter zwischen 43 und 79 Jahren einen Herzinfarkt. Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei Frauen bei 38 %, bei Männern bei 57 %. Risikofaktoren sind das Alter, Rauchen und Alkohol, zu hohe Cholesterinwerte und ein zu hoher Blutdruck, Bewegungsarmut, Übergewicht, Diabetes und Stress.

Fragen, die man sich stellen kann 5. Finde ich in meinem Genom Informationen, wie ich mit Arzneimitteln umgehe?

Coffein-Metabolismus Schneller Metabolisierer für Coffein Menschen, die Coffein langsam abbauen, sollten wenig Kaffee und andere Coffein-haltige Getränke trinken, da mit einem erhöhten Coffein- Konsum das Herzinfarktrisiko deutlich steigt. Ferner können solche Menschen auch untypisch auf folgende Medikamente reagieren: Antidepressiva, Östrogen, Theophyllin, Marcumar, verschiedene Mittel gegen zu hohen Blutdruck u.a.

Lumiracoxib und Leberschäden Stark erhöhtes Risiko, bei Einnahme von Lumiracoxib einen Leberschaden davonzutragen. Wegen dieser Gefahr wurde Lumiracoxib aus dem Handel genommen!

Simvastatin und Muskelschäden Deutlich erhöhtes Risiko, bei Einnahme von Simvastatin mit Muskelschmerzen zu reagieren.

Simvastatin und Muskelschäden SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

Simvastatin und Muskelschäden SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein Gen SNP TD IZ SLCO1B1 rs4149056 TC TT ABCG2 rs2231142 CA CC rs1128503 TT TC ABCB1 rs2032582 TT TC rs1045642 TT TC

Tamoxifen Tamoxifen ist nur eine Vorstufe Das Enzym CYP2D6 katalysiert diese Umwandlung der Wirkstoff heißt Endoxifen Patientinnen, die das Enzym CYP2D6 nicht in einer funktionsfähigen Form besitzen, werden praktisch nicht behandelt, obwohl sie jeden Tag ein Medikament einnehmen!

Tamoxifen!

Fragen, die man sich stellen kann 6. Will ich eigentlich alles wissen, was ich heute wissen könnte? 7. Wie steht es mit Datenmissbrauch?

Erhöhte Risiken vs. verminderte Risiken?