FORUM online. Der Stufenplanbeauftragte/die QPPV ein Update. 10. Oktober 2012

FORUM online Der Stufenplanbeauftragte/die QPPV ein Update 10. Oktober 2012 Dr. Harald Tietz Director, Global Patient Safety & Regulatory Affairs - Germany Lilly Deutschland GmbH

Inhalt Anforderungen und Aufgaben der QPPV Rolle von QPPV/StuBa im Vertragsmanagement Innenverhältnis QPPV/StuBa Neue Transparenzregeln der EMA PASS, insbes. Umgang mit non-serious Fällen Zusätzliche Überwachung FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 2

Rolle der QPPV (GVP-Modul I PV-System ) As part of the pharmacovigilance system, the marketing authorisation holder shall have permanently and continuously at its disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance in the EU (QPPV) 3 Fragen: Was bedeutet a person? permanently and continuously? appropriately qualified? FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 3

a person Each pharmacovigilance system can have only one QPPV. A QPPV may be employed by more than one marketing authorisation holder, for a shared or for separate pharmacovigilance systems or may fulfil the role of QPPV for more than one pharmacovigilance system of the same marketing authorisation holder, provided that the QPPV is able to fulfil all obligations. Eine Person kann für mehrere PV-System verantwortlich sein. Wenn eine Firma mehrere getrennte PV-Systeme betreibt (z.b. chem. Moleküle, Vaccine, OTC), kann sie auch getrennte QPPVs haben. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 4

permanently and continuously Back-up procedures in the case of absence of the QPPV shall be in place and should be accessible through the QPPV s contact details. The QPPV should ensure that the back-up person has all necessary information to fulfil the role. The QPPV may delegate specific tasks, under supervision, to appropriately qualified and trained individuals, for example, acting as safety experts for certain products, provided that the QPPV maintains system oversight and overview of the safety profiles of all products. Such delegation should be documented. 365 d/24 h ist unmöglich. Vertretungsregelung möglich; sogar erwünscht bzw. notwendig Vertreter benötigt die gleichen Qualifikationen und hat die gleichen Rechte wie die QPPV in deren Abwesenheit. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 5

appropriately qualified The MAH shall ensure that the QPPV has acquired adequate theoretical and practical knowledge for the performance of pharmacovigilance activities. The QPPV should have skills for the management of pharmacovigilance systems as well as expertise or access to expertise in relevant areas such as medicine, pharmaceutical sciences as well as epidemiology and biostatistics. Where the QPPV has not completed basic medical training, the MAH shall ensure that the QPPV is assisted by a medically trained person and this assistance shall be duly documented. Sehr weit gefächerte Kenntnisse benötigt: Team von Spezialisten unter Führung der QPPV benötigt. Verteilung von Aufgaben dokumentieren FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 6

appropriately qualified (2) The expectation is that the MAH will assess the qualification of the QPPV prior to appointment by, for example, reviewing university qualifications, knowledge of EU pharmacovigilance requirements and experience in pharmacovigilance. Anforderungen ähnlich wie früher 15 AMG ( Sachkenntnis als Arzt, Apotheker, Humanbiologe ) The QPPV is a natural person, appointed by the MAH. The QPPV shall reside and operate in the EU or in Norway, Iceland or Liechtenstein. (EEA). Wohnsitz und Arbeitsplatz müssen sich in der EEA befinden! FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 7

Änderung der QPPV Information relating to the QPPV shall be included in the PSMF. Changes to this information should be submitted in accordance with Regulation (EC) No 1234/2008 on variations to the terms of marketing authorisation. Change in the QPPV Change in the contact details of the QPPV Change of the back-up procedure of the QPPV Typ IA IN Variation* *Communication from the Commission - Guideline on the Details of the Various Categories of Variations to the Terms of Marketing Authorisations for Medicinal Products for Human Use and Veterinary Medicinal Products (2010/C 17/01) vom 22.1.2010; http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c17_1/c17_1_en.pdf FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 8

Stellung der QPPV The duties of the QPPV shall be defined in a job description. The hierarchical relationship of the QPPV shall be defined in an organisational chart together with those of other managerial and supervisory staff. Konkrete Aufgaben gemäß Modul I.C.1.3 aufführen. Unabhängigkeit von Marketing & Sales Mitspracherechte (z.b. bei Labelling Entscheidungen) bzw. Mitgliedschaft in Entscheidungsgremien dokumentieren. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 9

Rolle der QPPV The MAH shall ensure that the QPPV has sufficient authority to influence the performance of the quality system and the pharmacovigilance activities of the MAH. The MAH should therefore ensure that the QPPV has access to the PSMF as well as authority over it and is notified of any changes to it in accordance with Module II. The authority over the pharmacovigilance system and the PSMF should allow the QPPV to implement changes to the system and to provide input into risk management plans (see Module V) as well as into the preparation of regulatory action in response to emerging safety concerns (see Module XII). Verknüpfung aller Aufgaben, die in dem Netzwerk der GVP-Module geregelt sind. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 10

Rolle der QPPV The QPPV can access all information considered relevant, in particular : emerging safety concerns and benefit-risk evaluations; ongoing or completed clinical trials and other studies; information from sources, e.g. from those with whom the MAH has contractual arrangements; SOPs relevant to PV in order to ensure consistency and compliance across the organisation. Volle Informationsfreiheit Vollständige Verantwortung für alle PV-Bereiche auch außerhalb der eigentlichen Abteilung PV. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 11

Rolle der QPPV Compliance information should be provided to the QPPV on a periodic basis. Such information may also be used to provide assurance to the QPPV that commitments in the framework of risk management plans and post-authorisation safety systems are being adhered to. Überblick anhand von Metrics Überwachung der Erfüllung von PV post-marketing commitments The managerial staff should also inform the QPPV of scheduled pharmacovigilance audits. The QPPV should be able to trigger an audit where appropriate. The managerial staff should provide the QPPV with a copy of the corrective and preventive action plan following each audit, so that the QPPV can assure that appropriate corrective actions are implemented. Überblick notwendig über die Performance aller Filialen und CAPA. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 12

Weitere wichtige konkrete Aufgaben involved in review and sign-off of protocols of PASS in the EU; ensuring a full and prompt response to any request from authorities; providing any other information relevant to the benefit-risk evaluation; input into the preparation of regulatory action in response to emerging safety concerns (e.g. variations, USR, DHCP letters); acting as a contact point for PV inspections. oversight over the functioning of the quality system SOPs contractual arrangements, database operations, incl. validation status of the database, compliance data regarding completeness and timeliness of expedited reporting and submission of periodic update reports, training of personnel in relation to PV). informed of significant changes that are made to the database (e.g. changes that could have an impact on PV activities). FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 13

Eigener Datenbankzugriff nötig? In particular with regard to its adverse reaction database, the MAH should implement a procedure to ensure that the QPPV is able to obtain information from the database, for example, to respond to urgent requests for information from the competent authorities or the Agency, at any time. If this procedure requires the involvement of other personnel, for example database specialists, then this should be taken into account in the arrangements made by the MAH for supporting the QPPV outside of normal working hours. KEIN eigener Datenbankzugriff nötig Zuarbeit möglich, aber auf 24 h Unterstützung achten SOP für Informationszugang sinnvoll FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 14

Rolle von QPPV / StuBa im Vertragsmanagement When a MAH intends to expand its product portfolio, for example, by acquisition of another company or by purchasing individual products from another MAH, the QPPV should be notified as early as possible in the due diligence process in order that the potential impact on the PV system can be assessed and the system be adapted accordingly. In this situation, the QPPV should be made aware of the sections of the contractual arrangements that relate to responsibilities for PV activities and safety data exchange and have the authority to request amendments. When a MAH intends to establish a partnership with another organisation that has a direct or indirect impact on the PV system, the QPPV should be informed early enough and be involved in the preparation of the contractual arrangements... Merger, aquisitions Outsourcing von PV Aktivitäten (z.b. 24 h MedInfo-Telefon) Andere Vertragswerke mit PV-Inhalten, z.b. MaFo, PSP QPPV oder StuBa je nach Zuständigkeitsbereich FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 15

Innenverhältnis QPPV/StuBa GVP-Modul I: In addition to the QPPV, competent authorities in Member States are legally provided with the option to request the nomination of a pharmacovigilance contact person at national level reporting to the QPPV. Reporting in this context relates to pharmacovigilance tasks and responsibilities and not necessarily to line management. A contact person at national level may also be nominated as the QPPV. Benennung im PSMF FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 16

QPPV/StuBa EU-QPPV hat keine Verantwortung für reine Qualitätsmängel (fallen EU-QP zu). Verantwortung StuBa für alle Risiken (außer bei Aufteilung in Medizin/Pharmazie) Ansprechpartner für lokale Aufsichtbehörde StuBa formal nicht für CAP verantwortlich (außer wenn gleichzeitig QPPV). StuBa: Koordination risikominimierender Maßnahmen QPPV & StuBa erforderliche Sachkenntnis ; StuBa Zuverlässigkeit EU-QPPV und StuBa verantwortlich für Errichtung des PV- Systems Abgrenzung in schriftlicher Form oder SOP. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

Transparenz, Art. 26 Reg. 1235/2010 Namen der Experten in Ausschüssen Liste der Produkte gem. Art 23 Reg.1235/2010 Liste der Orte, an denen PSMF geführt wird Kontaktdaten für Pharmakovigilanz-Anfragen RMP Zusammenfassung Protokolle und Zusammenfassung von PASS Dringliche Sicherheitsverfahren Art. 107i-107k Bewertungen, Empfehlungen der Ausschüsse Übersetzungen nötig FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 18

Nationale Web-Portale Art. 102 Directive 2010/84/EU: Die Mitgliedstaaten d) stellen sicher, dass wichtige Informationen über Bedenken aus dem Bereich der Pharmakovigilanz, die die Anwendung eines Arzneimittels betreffen, der Öffentlichkeit zeitnah zur Verfügung stehen, indem sie nach Bedarf auf dem Internetportal und erforderlichenfalls auch auf andere Weise veröffentlicht werden. Fristen und Abläufe national? FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

NW-Datenbank für CAP* http://www.adrreports.eu/de/index.html FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

Testphase von BfArM & PEI Bisher nicht bei BfArM FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

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Aufbau* Startseite Hinweise zur Meldung eines Verdachtsfalls einer Nebenwirkung Datenschutz Allgemeine Hinweise, häufig gestellte Fragen, Rückmeldung Verdachtsmeldung einer unerwünschten Arzneimittelreaktion *https://verbraucher-uaw.pei.de/fmi/iwp/cgi?-db=verbraucher-uaw&-loadframes FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

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Erste Kommentare Die Patienten bekommen nach der Meldung eine Eingangsbestätigung, die ausgedruckt oder abgespeichert werden kann. Die Behörden sagen, dass sie gegebenenfalls den Patienten per E-Mail kontaktieren, wenn weitere Informationen benötigt werden. Danach werden die Adressangaben gelöscht. Wenn wir die Fälle auf der BfArM/PEI-Website erhalten, ist für UNS kein FU mehr möglich. Wirklich patientenfreundliche Sprache (die zur Meldung ermuntert) wird nicht gerade verwendet. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

Neudefinition Nebenwirkung 4 (13) Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. Off-label Use Überdosierung Medication Error Berufliche Exposition Immer Sammlen Nur meldepflichtig, wenn mit (z.z. serious) Adverse Event verbunden Auswertung und ggf. eigenverantwortliche Maßnahmen FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 26

Melderegeln gemäß AMG-Novelle 2012 63c Inland: alle schwerwiegenden NW - 15 Tage Non-EU: alle schwerwiegenden NW - 15 Tage EU: gar keine Meldungen (auch wenn DE=RMS) Nicht-schwerwiegende NW: nur wenn BOB es für notwendig hält - 90 Tage Fußnote: DE 1 : Only for non-serious cases related to vaccines reportable to the PEI. Reporting requirements of ICSRs applicable to MAHs during the interim period, EMA/321386/2012 Rev. 3, 11.09.2012 www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/regulatory_and_procedural_guideline/2012/05/wc500127657.pdf FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 27

Post-authorisation Safety Study (PASS) RICHTLINIE 2010/84/EU vom 15. Dezember 2010 Artikel 1 der Richtlinie 2001/83/EG und umgesetzt in 4 Abs. 34 AMG ( 16. Novelle ): Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. Ich möchte hinzufügen: Abhängig vom Ziel der Untersuchung kann diese eine interventionelle oder nicht-interventionelle Prüfung sein." Hinweis: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, BfArM/PEI, Ausgabe 3, Sep. 2012 www.bfarm.de/shareddocs/1_downloads/de/bfarm/publ/bulletin/2012/3-2012.pdf? blob=publicationfile FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 28

PASS: Freiwillig oder als Auflage PASS initiated, managed or financed by MAH voluntarily studies required in the RMP any other PASS. 63 f AMG ( f = freiwillig) PASS initiated, managed or financed by MAH pursuant to an obligation imposed by a CA studies imposed as an obligation in accordance with REG Art 10 and Art 10a and with DIR Art 21a and Art 22a; studies imposed as an obligation as part of a marketing authorisation granted under exceptional circumstances; 63 g AMG ( g = gezwungenermaßen) FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 29

67 AMG - Allgemeine Anzeigepflicht Stand 15. AMG-Novelle (6) Der pharmazeutische Unternehmer hat Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, den Spitzenverbänden der Krankenkassen sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit und Ziel der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie die beteiligten Ärzte namentlich zu benennen. Dies ist die einzige Verwendung des Wortes Anwendungsbeobachtung im AMG. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 30

67 AMG - Allgemeine Anzeigepflicht Stand 16. AMG-Novelle Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der privaten Krankenversicherung unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben. Ausweitung der Anzeigepflicht über pharm. Unternehmer hinaus auch auf universitäre AWBs, Register etc. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 31

Post-Authorisation Study 1. Wirksamkeitsstudie a. vom MAH gewählt: klin. Studie oder NIS b. als Auflage: klin. Studie (NIS die Ausnahme) 2. Unbedenklichkeitsstudie als CT: 40-42 AMG/GCP-V 3. Unbedenklichkeitsstudie als NIS a. Vom MAH gewählt: NIS-PASS gemäß 63 f AMG - Anzeige nach 67 AMG - Abschlussbericht innerhalb eines Jahres - angemessene Vergütung - kein Anreiz für bevorzugte Verschreibung b. Als Auflage: NIS-PASS gemäß Verfahren 63g AMG FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 32

4 Abs. 23 AMG: Definition NIS Nicht-interventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung. Trotzdem: Detaillierter Studienplan ist Voraussetzung für eine zielgerichtete nichtinterventionelle Studie. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

Objectives of PASS to quantify potential or identified risks, e.g. to characterise the incidence rate, estimate the rate ratio in comparison to a nonexposed population or a population exposed to another drug or class of drugs, and investigate risk factors and effect modifiers; to evaluate risks of a medicinal product used in patient populations for which safety information is limited or missing (e.g. pregnant women, specific age groups, patients with renal or hepatic impairment); to provide evidence about the absence of risks; to assess patterns of drug utilisation that add knowledge on the safety of the medicinal product (e.g. indication, dosage, comedication, medication errors); to measure the effectiveness of a risk minimisation activity. Verschiedene Studienarten je nach Fragestellung und Zweck FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 34

Vertrag mit teilnehmendem Arzt rights and obligations of the investigator(s) and MAH; clear assignment of tasks and responsibilities; procedure for achieving agreement on the study protocol; provisions for meeting the MAH s pharmacovigilance obligations, including the reporting of adverse reactions by investigators; intellectual property rights and access to study data; storage and availability of analytical dataset and statistical programmes for audit and inspection; communication and publication strategy of interim and final results. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

Grundsätze PASS, die einen Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung geben, sind unzulässig. Bei angeordneten NIS PASS hat der Zulassungsinhaber vor Beginn der Studie den Entwurf des Studienprotokolls vorzulegen. QPPV sollte in review und sign-off des Protokolls eingebunden sein. Lokaler StuBa soll Kenntnis und Zugang zum Protokoll haben. Für alle PASS (freiwillig und angeordnet) ist innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss der Datenerfassung ein abschließender Studienbericht vorzulegen (Englisch, zumindest Abstract). Studienregistrierung, Abschlussbericht: EMA Register; bis auf weiteres ENCePP Register* (www.encepp.eu/encepp/studiesdatabase.jsp) *Q&A on practical transitional measures for the implementation of the PV legislation Update July 2012 FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

III.B.6.2 ADR Reporting Adverse reactions/adverse events should be reported to competent authorities in accordance with the provisions of Module VI. Procedures for the collection, management (including a review by the marketing authorisation holder if appropriate) and reporting of suspected adverse reactions/adverse events should be put in place and described in the study protocol. For study designs where expedited reporting is not required, this should be stated in the study protocol. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company

Meldeverpflichtungen UAWs Für Verdachtsfälle aus klinischen Studien: 13 GCP-V: Meldeverpflichtungen für SUSARs Für Verdachtsfälle aus nicht-interventionellen Studien 63 c AMG: Meldeverpflichtung für jegliche Verdachtsfälle zugelassener AM Gemeinsame Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen, Bisher: Die gemäß 63b AMG bestehenden Dokumentations- und Meldepflichten gelten uneingeschränkt auch bei der Durchführung von AWB. Jegliche Änderungen des wissenschaftlichen Kenntnisstandes im Sinne von 29 Abs. 1 und 1a AMG müssen angezeigt werden. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 38

6. Bekanntmachung vom 19.01.2010* 3.2 Berichte aus systematisierten Datenerhebungen ( Solicited Reports ) Als Solicited Reports bezeichnet man Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus organisierten Projekten zur Sammlung von Daten, z.b. pharmakoepidemiologischen Studien (einschließlich Anwendungsbeobachtungen), Surveys, Registern, Programmen zur Patientenbetreuung und -versorgung. Diese Berichte werden nicht als Spontanberichte angesehen und bedürfen daher vor ihrer Anzeige einer Kausalitätsbeurteilung durch den Anzeigepflichtigen. Wenn bei Berichten dieser Art über unerwünschte Ereignisse berichtet wird und der Verdacht auf einen Kausalzusammenhang zu den angewendeten Arzneimitteln durch einen Angehörigen eines Gesundheitsberufes, idealerweise mit ärztlicher Qualifikation, explizit geäußert wird oder wenn der Anzeigepflichtige selbst einen Kausalzusammenhang zwischen den Ereignissen und den angewendeten Arzneimitteln vermutet, so sind die Kriterien für einen Verdachtsfall unerwünschter Arzneimittelwirkungen erfüllt und Anzeigepflichten nach den u.a. Kriterien zu erfüllen. Anforderungen des AMG für Spontanfälle gelten (z.z. 63 b; ab Juli 2012 63 c AMG) *6. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach 63b Abs. 1 bis 8 des Arzneimittelgesetzes (AMG) vom 19.01.2010 http://www.bfarm.de/cln_028/shareddocs/bekanntmachungen/de/pharmakovigilanz/bm-phvig-20100119-nebenwirk,templateid=raw,property=publicationfile.pdf/bm-phvig-20100119- nebenwirk.pdfhttp://www.bfarm.de/cln_028/shareddocs/bekanntmachungen/de/pharmakovigilanz/bm-phvig-20100119-nebenwirk,templateid=raw,property=publicationfile.pdf/bmphvig-20100119-nebenwirk.pdf FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 39

6. Bekanntmachung 3.2.1 Studien nach der Zulassung ( Post-Authorisation Study und Post-Authorisation Safety Study ) Berichte über Nebenwirkungen aus einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung fallen dann unter die Regelungen des 63b AMG, wenn diese Studie nicht die Kriterien einer klinischen Prüfung erfüllt. Ebenso unter die Anzeigepflicht nach 63b AMG fallen Berichte aus einer nichtinterventionellen Prüfung Sowohl die Richtlinie 2001/20/EG als auch die Rechtsverordnung nach 42 AMG beziehen die nicht-interventionelle Prüfung ausdrücklich nicht mit ein. Einzelfallanzeige: schwerwiegende Nebenwirkungen Vorlage periodischer Berichte: alle Fallberichte aus systematischen Datenerhebungen, die dem Anzeigepflichtigen zur Kenntnis gebracht worden sind. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 40

Wahrnehmen der Meldeverpflichtungen Meldung aller Verdachtsfälle schwerwiegender UAW per 15-Tage Einzelfallbericht an BOB ( 63 b/ 63c AMG) aus Deutschland und Drittstatten keine Anzeigepflicht aus anderen EU-Ländern, selbst wenn DE = RMS Bis einschl. 15. Novelle: Sammlung aller nicht-schwerwiegenden UAW, Auswertung und Darstellung im AWB-Bericht EU-Pharmapaket: Meldung ALLER nicht-schwerwiegenden UAW als Einzelfall innerhalb von 90 Tagen, sobald Eudravigilance voll funktionsfähig 63 c Abs 2 AMG: Die zuständige Bundesoberbehörde kann vom Inhaber der Zulassung verlangen, auch Verdachtsfälle von nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen, die im Inland aufgetreten sind, zu erfassen und ihr unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 90 Tagen nach Bekanntwerden, elektronisch anzuzeigen. Übergangsregelung?! FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 41

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Zusammenfassung Verpflichtungen NIS Weiterhin alle schwerwiegenden ADRs als Einzelfall Non-serious: Sammlung nur für neue NIS (BfArM); Meldung erst, wenn Eudravigilance funktioniert AWB-Bericht innerhalb max. 1 Jahr mit biometrischer Auswertung und med. Bewertung AWB-Bericht Teil des regelmäßigen aktualisierten Berichts über die Unbedenklichkeit des AM (PSUR) Änderung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes: Anzeige gem. 29 Abs. 1 AMG Empfehlung: Archivierung aller Unterlagen für mind. 10 Jahre (UAW-Berichte: Dauer-Archivierung) FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 43

Modul X (draft) - Zusätzliche Überwachung FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 44

Liste zusätzlich überwachter Produkte Regulation Artikel 23 Die EMEA erstellt und veröffentlicht eine Liste der Humanarzneimittel, die intensiv überwacht werden. Die Liste enthält die Namen und Wirkstoffe von a) AM, die einen neuen Wirkstoff enthalten b) neuen biologischen Arzneimitteln (Biosimilars mit erster Zul. nach1.1.2011) Auf Veranlassung der Kommission / nationaler Behörden und nach Konsultation des PRAC auch AM, die mit Bedingungen zugelassen wurden: PASS, PAES, RMP-Auflagen, sonstige Bedingungen Mindestdauer der Listung: 5 Jahre (Bewertung bei Renewal) Verlängerung möglich bis die Bedingungen erfüllt worden sind. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 45

Communication and transparency X.B.1: Additional monitoring status can be assigned to a medicinal product at the time of granting marketing authorisation or at any time of the product life cycle. X.B.2: Healthcare professionals and patients should be enabled to easily identify those products through their product labelling. The publication of the list together with appropriate communication should encourage healthcare professionals and patients to report all suspected adverse reactions while supervising or receiving treatment with a medicinal product subject to additional monitoring. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 46

Beteiligte EU-Kommission (auf Empfehlung des PRAC) entscheidet welche Produkte auf der Liste wie lange auf der Liste bzw. ob Streichung EMA verwaltet die Liste auf Web-Portal sammelt Informationen von nationalen Behörden Nationale Behörden entscheiden, in Abstimmung mit PRAC über nationale Produkte auf der Liste PRAC berät EMA und nationale Behörden Alle Entscheidungen max. 15 Tage später auf der Liste FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 47

Verpflichtungen Zulassungsinhaber Hinzufügen des Symbols & erläuternden Satzes in FI & GI Status zusätzliche Überwachung in allen Materialien für Fachkreise und Patienten Berichtspflicht bezüglich Auflagen von EU- Kommission und nat. Behörden Einreichen von Variations zum Hinzufügen & Entfernen des Symbols/Satzes in FI & GI FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 48

11 Packungsbeilage, 11a Fachinformation Für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind und sich auf der Liste gemäß Artikel 23 der Verordnung 726/2004 befinden, muss ferner folgende Erklärung aufgenommen werden: Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dieser Erklärung muss ein schwarzes Symbol vorangehen und ein geeigneter standardisierter erläuternder Satz nach Artikel 23 Absatz 5 der Verordnung 726/2004 folgen. Wichtig: Umsetzungsfrist! 2 Jahre nach Zulassungsverlängerung bzw. (wenn Zulassung unbefristet) 2 Jahre nach Festlegung von Symbol/Satz müssen GI/FI angepasst werden; Abverkauf in Handelskette ( 146 i.v.m. Art. 15 Abs. 1). - Symbol: hätte am 2. Jan. 2011 festgelegt sein müssen Neues Datum: 2. Juli 2013 (Plenarsitzung des EP am 11.09.2012) - deutscher Wortlaut des standardisierten Satzes muss von der Kommission veröffentlicht werden (wann verfügbar?) FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 49

X.C.8: Auswirkungen As for all medicinal products, MAHs and competent authorities should continuously monitor any information that becomes available and assess the impact on the risk-benefit profile of the medicinal product. However, in the light of the direct relevance of spontaneous adverse reaction reporting to signal detection activities, the frequency for reviewing the statistical outputs from EudraVigilance for competent authorities should be every 2 weeks for the duration of the additional monitoring. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 50

11a Fachinformation ( 16. AMG-Novelle ) "Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, die Fachinformation auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten, zu dem auch die Schlussfolgerungen aus Bewertungen und die Empfehlungen gehören, die auf dem europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlicht werden. Die Verpflichtung zur Umsetzung von Empfehlungen des PRAC ist problematisch. Ziel: kein Automatismus Empfehlung SmPC-Änderung FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 51

QRD templates DRAFT (April 2012*) Vorschläge zur Umsetzung der neuen europäischen Vorgaben zur Pharmakovigilanz in Fach- und Gebrauchsinformationen hinsichtlich 1. Additional monitoring Schwarzes Symbol schwarzes umgedrehtes Dreieck oder schwarze Lupe Standardisierter erklärender Satz 2. Standardisierter Text zur Aufforderung der Meldung von Nebenwirkungen * 10 April 2012, EMA/204889/2012 FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 52

QRD templates DRAFT (Aug. 2012*) Überarbeitete Vorschläge zum additional monitoring Schwarzes Symbol kein konkreter Vorschlag mehr soll weiterhin von EU-Kommission auf Vorschlag des PRAC bestimmt werden Standardisierter erklärender Satz überarbeitet 2. Standardisierter Text zur Aufforderung der Meldung von Nebenwirkungen im Abschnitt 4.8. *www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/template_or_form/2012/07/wc500130008.pdf FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 53

Template SPC <{Black symbol} This medicinal product is subject to additional monitoring. This is to allow any safety information to be identified rapidly. Healthcare professionals are encouraged to report any suspected adverse reactions. See section 4.8.> 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT [For medicinal products subject to additional monitoring ONLY: The black symbol should only appear preceding the invented name in the section 1] <{Black symbol}>{(invented) name strength pharmaceutical form} FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 54

Template SPC (2) [For ALL medicinal products: The new sub-heading should appear at the end of the section 4.8] Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions is an important way to gather more information to continuously monitor the benefit/risk balance of the medicinal product in the real conditions of use.. Any suspected adverse reactions should be reported via {insert information on the relevant national reporting system details will be defined at national level}. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 55

Template Gebrauchsinformation [For medicinal products subject to additional monitoring ONLY: The black symbol should only appear preceding the invented name in the title] <{Black symbol}> {(Invented) name strength pharmaceutical form} {Active substance(s)} <{Black symbol} This medicine is subject to additional monitoring. This is to allow any safety information on the medicine to be identified rapidly. You can help by reporting any side effects you may get (see section 4).> FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 56

Template Gebrauchsinformation (2) 4. Possible side effects <Additional side effects in children <and adolescents>> [For ALL medicinal products: The new sub-heading should appear at the end of the section 4] Reporting of side effects If you get any side effects, talk to your <doctor> <or> <,> <pharmacist> <or nurse>. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. You can also report any side effects directly to the national reporting system via the internet at {insert link to the relevant national reporting system website - details will be defined at national level}; or you can report via {insert alternative ways of reporting - details will be defined at national level}. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine. FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 57

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit FORUM online, 10. Okt. 2012 Copyright Eli Lilly and Company 58