Enterovirussurveillance zur Überwachung der Poliofreiheit in Deutschland Dr. med. Sabine Diedrich Nationales Referenzzentrum für Poliomyelitis und Enteroviren
Was Sie heute hören werden Globale Polioeradikationsinitiative (GPEI) der WHO Überwachung der Poliofreiheit in DEU (Enterovirussurveillance, EVSurv) Ergebnisse Beispiel für wissenschaftliche Fragestellungen (molekulare Surveillance EV-A71) Untersuchungen von Asylbewerbern (Stuhlsurveillance, Antikörperprävalenz) Ägyptische Stele ca. 1400 v. Chr. Rathaus Wernigerode ca. 1830 Polio-Erkrankter, Pakistan 2007 2
Die Schrecken der Polio die Eiserne Lunge (1929) 1916: erster Ausbruch in N.Y. (27.000 Fälle, 9.000 Tote) 1952: Größte Polio-Epidemie in USA (57.628 Fälle) 1952: Ausbruch in Deutschland (9.500 Fälle, 745 Tote) Bei Befall der Atemmuskulatur war ein Überleben nur in der eisernen Lunge möglich (letzte Patientin starb 2009 nach 60 Jahren) Quelle: Catawba County Historical Association, 1944 3 Quelle: CDC, WHO
Die Hoffnung. der Impfstoff Jonas Salk Totimpfstoff (IPV) 1955 Albert Sabin Lebendimpfstoff (OPV) 1960 Quelle: DVV Quelle: PAHO 4
Grundlagen der Polioeradikation Was macht es möglich? Was macht es schwierig? Mensch ist der einzige Wirt Häufig symptomlose Infektion Kein Vektor Andere Krankheiten haben Wirksame Impfstoffe ähnliche Symptome Lebenslange Immunität Keine langandauernde Ausscheidung Kurzes Überleben der Viren in der Umwelt Und... Was braucht man noch? Starker politischer Wille Kompetente und engagierte Partner Viele Mitstreiter und Freiwillige 5
Fortschritte der Polioeradikation 1988-2016 350.000 Fälle 125 Länder Reduktion: über 99,9 % 2016 Jahr Poliofälle n Endemieländer 2012 223 5 (ANG, IND, NIG, PAK, AFG) 2014 359 3 (NIG, PAK, AFG) 2015 2016 (Stand 25.10.) 74 27 2 (PAK, AFG) 3 (NIG, PAK, AFG) 6
Erfolge der Polioeradikation 2014-2016 Nur zwei (drei) Endemieländer verblieben -PAK, AFG(NIG) Eradikation von Poliowildviren (WPV) Typ 2 erklärt (letzter Nachweis 1999) kein Nachweis von WPV3 seit Nov. 2012 4 von 6 WHO- Regionen poliofrei Amerika 1994 Westpazifik 2000 Europa 2002 Südostasien 2014 (Indien!) 80% der Weltbevölkerung Ziel: Eradikation bis 2018/2019 (neuer WHO Strategieplan 2013-2018) bopv1+3 -Einführung im April 2016 Mind.1x IPV (Verhinderung von VAPP, P2 Immunität) Containment begonnen (Sicherheitslagerung von WPV2, später alle PV) 7
Europa ist seit 2002 poliofrei Gefahr der Wiedereinschleppung ist real gegeben Polioausbruch in Tadschikistan 2010 460 Fälle (Import u.a. nach Moskau) zwei Poliofälle in der Ukraine 2015 (cvdpv); Impfquoten 2014: < 50% Butler D., Nature 2013 Oct31;502(7473):601-2. 8
Auch poliofreie Länder müssen durch geeignete Surveillance die Poliofreiheit belegen Zirkulation Poliowildvirus? AFP-Surveillance Umweltmonitoring Enterovirus (EV)- Surveillance Infektiöse Ursache (Non-Polio) Enteroviren Infantiler Botulismus West-Nil-Virus u.a. Nicht infektiöse Ursache Kompression Entzündung Intoxikation Demyelinisierung usw. GBS AFP häufigste Ursache für AFP jährliche Inzidenz 1,2-2,3/100.000 Polio AFP = Kardinalsymptom <1% der Poliofälle 2-4% asept.meningitis 9
Poliomyelitis in Deutschland Einführung der OPV-Polio-Impfung 1960 (Ost) bzw. 1962 (West) Letzter Fall durch einheimische Poliowildviren 1990 Zwei WPV-Importe 1992 Danach 0-3 vakzine-assoziierte Fälle (VAPP) pro Jahr 1998: Änderung der Impfstrategie (IPV) Polio-Dauerausscheiderin (ivdpv, 2000 bis 2008) 4 3 Anzahl 2 1 0 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 VAPP Wildvirus imported Wildvirus indigen. 10
Polioüberwachung in Deutschland 1. Hohe Impfquoten (Ziel: 95%) Seroprävalenzstudien(KiGGS, DEGS) 2. Meldepflicht (IfSG, 6,7) 3. Surveillance AFP (1997-2009) AFP plus EVSurv(2006-2010) EVSurv (seit 2010) Rationale für Enterovirus-Surveillance (EVSurv) Unzureichende AFP-Surveillance 2-4% Poliovirus-Infizierter mit asept. Meningitis 80% durch Enteroviren Aussagen zur Zirkulation von Polioviren möglich (Genus Enterovirus) 4. Containment Zahl der Meldungen 1 4 0 1 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 A F P -S u r v e illa n c e 2 0 0 0-2 0 0 9 0, 5 2 0, 4 3 0, 5 2 0, 4 1 0, 5 5 Er w a r te te A FP Fä lle G e me ld e te A FP Fä lle A FP Fä lle mit min d. 1 a d ä q u a te n S tu h lp r o b e A FP Fä lle mit 2 a d ä q u a te n S tu h lp r o b e n A F P R a te 0, 5 8 0, 5 7 2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6 2 0 0 7 2 0 0 8 2 0 0 9 * * S ta n d 3 0.1 1.2 0 0 9 Polio: 95% asymptomatisch 2-4% aseptische Meningitis 0,1-1% Paresen 0, 5 5 0, 6 2 0, 4 7 1 0, 9 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 0, 1 0 AFP-Rate 26.10.2016 Kölner Hygienetag 2016 11
Enterovirus Surveillance (EVSurv) - Details Pilotprojekt 2005 gestartet 679 Kliniken kontaktiert (383 Kinderkliniken, 296 neurologische Stationen) 287 Zusagen / ca. 200 Teilnehmer (stabil seit 2006) Non-sentinel Surveillance / Syndromische Surveillance Keine strenge Falldefinition (Einschlusskriterium = aseptische M/E oder AFP) kostenlose Untersuchung für Kliniken Erwartung: 3.000-5.000 Fälle pro Jahr (Daten aus BSeuchG vor 2001) 300 Pädiatrie Neurologie Labor andere 250 Teilnehmer (n) 200 150 100 50 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Jahr 12
Wie funktioniert die EVSurv? Klinik Labornetzwerk (LaNED) Robert Koch Institut 1 Stuhl-/Liquorprobe Hamburg Greifswald Geschäftsstelle der Nationalen Kommission für die Polioeradikation in Deutschland Münster Hannover Berlin Potsdam Dresden Patient mit Verdacht auf 1. aseptische M/E 2.AFP Frankfurt Würzburg Erlangen Stuttgart Pseudonym. Daten Ulm Oberschleißheim Ergebnis Kostenlose EV-Diagnostik PCR Virusanzucht Serologische/Molekulare Typisierung Regelmäßige Ringversuche Geschlecht, Geb.Monat/Jahr 3-stellige PLZ, ErkrDatum, Symptome, Impfstatus Material, Reiseanamnese 13
Ergebnisse der EVSurv 2005-2016 (20.10.2016) ca. 29.000 Proben untersucht (2.500 3.000 pro Jahr) ca. 30% EV PCR positiv Maximum imjuli September 43% derproben im Jahr; 62 % der EV-Nachweise 40 % PCR Positivrate 85 % der Proben von Kindern <15 Jahren 16 % der Patienten<1 Jahr Höchste Positivrate bei 5-9 Jährigen(40%) Jahr n Gesamt % PCR pos. 2005 323 25,4 2006 1856 34,8 2007 2135 30,8 2008 3207 35,5 2009 2526 19,8 2010 2804 27,5 2011 2992 24,7 2012 2859 23,4 2013 3413 36,3 2014 2461 20,6 2015 2158 19,4 2016 1918 21,7 alle 28 653 27,3 EV-PCR pos EV-PCR neg %PCRpositiv_gesamt EV-PCR pos EV-PCR neg %PCRpositiv_gesamt Anzahl Proben 5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Meldemonat 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 EV-PCR-Positivrate Anzahl Proben 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 00..00 01..04 05..09 10..14 15..19 20..39 40..59 60+ Altersgruppe (Jahre) 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 EV-PCR-Positivrate 14
EVSurv- Serotypen 2005 2016 (Stand: 20.10.2016) > 80 % der pos. EV Nachweise mit Typisierung fast 6000 Typisierungen (52 Serotypen) Jährliche Änderung prädominanter Serotypen Keine Polioviren Echo 25 Coxsackie B4 Coxsackie A9 Echo 9 Echo 18 Coxsackie B5 Echo 11 EV 71 Echo 6 Echo 30 Häufigste Serotypen 2005-2016 (ca 80%) 0 500 1000 1500 2000 Echo 30 EV 71 Echo6 Echo 11 Echo 30 Cox B5 Echo 6 15
Enterovirus 71 (EV-A71) Symptome: Exantheme (z. B. HFMK), Herpangina, ZNS-Erkrankungen des (M/E, AFP) große Epidemien in Südostasien mit fatalen Verläufen Impfstoff verfügbar seit 2015 (Asien) Jahr Land Fälle Todesfälle 2010 China 1,8 Mio > 800 2011 Vietnam 150.000 163 2012 China 2,2 Mio. > 560 2013 China 1,9 Mio in Deutschland vor 2007 selten nachgewiesen Anstieg in 2010, 2013(zweithäufigster Serotyp bei Patienten mit M/E) 2016: bisher am häufigsten nachgewieser Serotyp (Stand Oktober) 30 25 20 15 10 5 EV- A71 Nachweise(EVSurv) 2014 China 2,7 Mio 384 2015 China 2,0 Mio 124 0 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 01 03 05 07 09 11 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 16
Molekulare Surveillance EV-A71 Hintergrund weltweit zirkulieren verschiedene Sub-Genotypen C4 -Genogruppe mitschweren Verläufe in Asien Ergebnisse (Erregerwechsel) Dominanz GenogrupeC2 bis 2015 Neues C1-Cluster in 2015 (+ Rekombination) C1 in 2016 2016 2015 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 EV-A71 Genotypen not classified B5 C1 C2 C4 not sequenced 0 20 40 60 80 100 Anzahl Untersuchungen am NRZ PE (Stand: Okt. 2016) 0,05 81 92 98 88 99 71 83 99 99 98 75 79 99 93 95 99 99 C1 EV-A71 strains Germany KF906428 India 2011 KF906430 India 2011 FN649264 Germany 2008 KJ645796 Azerbaijan 2011 AB575938 Netherlands 2010 KU641487 Germany 2011 KU641488 Germany 2013 99 99 99 KU641489 Germany 2013 FN598749 France 2006 FN598766 France 2007 AB524182 Netherlands 2007 AM939587 UK 2004 FN649250 Germany 2003 AB524169 Netherlands 2005 Europe (2001-2007) AM939581 UK 2002 AM939584 UK 2001 DQ341361 Australia 2000 DQ452074 Norway 2003 AM939600 UK 2006 AM939603 UK 2005 Malaysia, Singapur (1998-2003) UK, France, NL, Germany (1999-2001) USA, Canada, Australia (1991-1998) Netherlands (1991-1997) USA, Canada (1988-1991) C3 99 C5 99 C2 C4 ETU22521/EV-A71/BrCr E F B G D CAU05876/Cox A16 G-10 C1 Böttcher et al., EID 2016 17
Stuhl-Surveillance bei syrischen Kleinkindern Hintergrund Polioausbruch in Syrien (10/2013 1/2014), 36 laborbestätigte Fälle steigende Asylbewerberzahlen in Deutschland RKI-Empfehlung: Stuhl-Surveillance zur Einschätzung des Risikos eines WPV-Importes November 2013 -April 2014 629 Proben von > 100 Einsendern aus allen BL EV/PV-Diagnostik: NRZ PE + drei LaNED-Labore Ergebnisse kein Nachweis von WPV 93 EV-positive Proben (14,8 %) 12 Proben Polio-Impfvirusnachweis 81 NPEV (EV-A, B, C) EpiBull 43,45/13; 6,17/14 Böttcher et al. IJMM 305 (2015) 601 606 18
Polio-Antikörperprävalenz bei Asylsuchenden 2015 Hintergrund Pilotstudie zur Immunitätslage bei Asylsuchenden aus Polio-Risikogebieten (587 Seren, Alter der Personen: 12-68 Jahre überwiegend junge Männer -83%) Ergebnisse sehr hohe Seroprävalenzen(Polio 1: 96,8%, Polio 2: 99,5%, Polio 3: 91,5%) unabhängig vom Herkunftsland und Alter vergleichbare Daten wie bei deutschen Erwachsenen (DEGS 2011) 100% 80% 60% 40% Polio 1 Polio 2 Polio 3 Anzahl 400 350 300 250 200 150 100 50 0 A00-A17 A18-A29 A30-A39 A40-20% Altersgruppen 0% A00-A17 A18-A29 A30-A39 A40+ Gesamt Altersgruppen Fazit: Kein generelles Screening empfohlen impfen! 19
Hintergrund Laborcontainment = sichere Nutzung und Lagerung von Polioviren im Labor Mit Fortschritt der GPEI muss das Risiko einer unbeabsichtigten/ absichtlichen Freisetzung von Polioviren aus Laborbeständen minimiert werden (einzige potenzielle Infektionsquelle) WHO fordert von Mitgliedsstaaten die Vernichtung oder nachweislich sichere Lagerung von Polioviren poliovirus-infiziertem oder potenziell infektiösem Material Deutschland ist 1997 der GPEI beigetreten und hat sich verpflichtet, alle WHO-Ziele /Maßnahmen zu unterstützen 20
Anzahl der Labore, die weiterhin gezielt mit Polioviren arbeiten muss sinnvoll begrenzt werden Weltweit ca. 20 Labore = polioessential facilities (PEFs) Funktionen : Impfstoffherstellung und Vakzine-Qualitätssicherung Herstellung von diagnostischen Reagenzien die Eradikationunterstützende Poliovirus-Forschung Genehmigung durch nationalen Behörde, WHO -Akkreditierung Anforderungen im WHO Global Action Plan III (GAPIII) festgelegt Seit Januar2016 keine Labortätigkeiten mit WPV2 Seit August 2016 gilt für OPV2 (Wegfall in Ringversuchen, NT ect) Ab voraussichtlich 2019 Ausweitung des Containments auf Polio 1 und 3 21
Zusammenfassung: Nutzen der EVSurv Patient Enterovirus-Diagnostik in zertifizierten Laboren Klinik Unentgeltliche Abklärung aseptischer Meningitis/Enzephalitis Global Verlässliches Überwachungssystem zum Nachweis der Poliofreiheit als Beitrag zur globalen Polioeradikation ÖGD Erkennung von Ausbrüchen als Beitrag zum Infektionsschutz 22
Take home message Polioeradikation Erfolge sind beachtlich (4/6 WHO-Regionen poliofrei) Auch poliofreie Regionen müssen Überwachung aufrecht erhalten In DEU wird im Rahmen der EVSurv eine kostenlose EV Diagnostik bei Patienten mit M/E und APF angeboten Containment 2016 ff. wird uns noch intensiv beschäftigen Gezielte Tätigkeiten mit Poliovirus Typ 2 in DEU unzulässig Nachweis von Polioviren möglich, wenn Poliovirusenthaltendes Material nach Abschluss der Primärdiagnostik vernichtet wird. Polioeradikation ist ohne das Laborcontainment nicht erreichbar Kein Selbstläufer 23
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Weitere Informationen Polio-Diagnostik: NRZ Poliomyelitis und Enteroviren am RKI Email: polio@rki.de Containment: Geschäftsstelle der Poliokommission am RKI Email: EVSurv@rki.de 24
EVSurv: Stuhl vs. Liquor Stuhlproben (65% der untersuchten Proben) sind sehr gut geeignet zum Nachweis von EV/PV Höhere EV-PCR Positivrate: Stuhl 33,4 % vs. Liquor 19,8 % Längeres Nachweisintervall (geringe Viruslast im Liquor 2 Tage nach Symptombeginn) Nicht-invasive Materialgewinnung Stand: 26.9.2014 25