GCP Good Clinical Practice Dr. Hans Ulrich Gally Partner GxP GmbH Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 1
Inhalt der Vorlesung Stellenwert der klinischen Versuche: Was heisst Good Clinical Practice? Regulierungen Durchführung von klinischen Versuchen Ethik und Ethikkommissionen Umgang mit Studienresultaten Verfassungsartikel Versuche am Menschen Rückblick: Gesundheit und Gerechtigkeit Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 2
Commen Technical Document (CTD) Module 1 Regional Administrative Information Module 2 Quality Overall Summary 2.3 Nonclinical Overview Nonclinical Summary Clinical Overview Clinical Summary Module 3 Module 4 Module 5 Quality Nonclinical Study Reports Clinical Study Reports Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 3
Zulassung: Aufwand für Pharma start patent protection research development market screening preclinical clinical authorization introduction selection SPoC* phase I II III IV 2-4 years 4-7 years 20 years end patent protection chances of success 12% 67% 100% substances 10 000 - >100 000 6-8 1.5 1 costs ca. 1/3 ca. 2/3 > 1 bn USD * SPoC = Selection Proof of Concept Grafik: www.sgci.ch Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 4
Stufen der Arzneimittel-Entwicklung Klinische Studien: Phase I: Kurzeitstudien, gesunde Probanden Phase II: an wenigen Patienten, Dosisfindung Phase III: Langzeitstudien mit vielen Patienten; Wirksamkeit und unerwünschte Arzneimittel- Wirkungen/Toxizität Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 5
Richtlinien der ICH Efficacy Guidelines (Ausschnitt) Link: www.ich.org Good Clinical Practice E6(R1) Good Clinical Practice Clinical Trials E7 E8 E9 E10 E11 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics General Consideration of Clinical Trials Statistical Principles for Clinical Trials Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population www.ich.org / Quality Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 6
GCP-Richtlinien der ICH Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible. Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible. www.ich.org / Quality Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 7
Declaration of Helsinki Introduction It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this mission. Basic Principles 1. Biomedical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles and should be based on adequately performed laboratory and animal experimentation and on a thorough knowledge of the scientific literature. 2. The design and performance of each experimental procedure involving human subjects should be clearly formulated in an experimental protocol which should be transmitted to a specially appointed independent committee for consideration, comment and guidance. 3. Biomedical research involving human subjects should be conducted only by scientifically qualified persons and under the supervision of a clinically competent medical person. The responsibility for the human subject must always rest with a medically qualified person and never rest on the subject of the research, even though the subject has given his or her consent. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 8
Declaration of Helsinki 4. Biomedical research involving human subjects cannot legitimately be carried out unless the importance of the objective is in proportion to the inherent risk to the subject. 5. Every biomedical research project involving human subjects should be preceded by careful assessment of predictable risks in comparison with foreseeable benefits to the subject or to others. Concern for the interests of the subject must always prevail over the interests of science and society. 6. The right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be respected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the subject and to minimize the impact of the study on the subject's physical and mental integrity and on the personality of the subject. 7. Physicians should abstain from engaging in research projects involving human subjects unless they are satisfied that the hazards involved are believed to be predictable. Physicians should cease any investigation if the hazards are found to outweigh the potential benefits. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 9
Declaration of Helsinki 8. In publication of the results of his or her research, the physician is obliged to preserve the accuracy of the results. Reports of experimentation not in accordance with the principles laid down in this Declaration should not be accepted for publication. 9. In any research on human beings, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, anticipated benefits and potential hazards of the study and the discomfort it may entail. He or she should be informed that he or she is at liberty to abstain from participation in the study and that he or she is free to withdraw visor her consent to participation at any time. The physician should then obtain the subject's freely given informed consent, preferably inheriting. 10. When obtaining informed consent for the research project the physician should be particularly cautious if the subject is in dependent relationship to him or her or may consent under duress. In that case the informed consent should be obtained by a physician who isn't engaged in the investigation and who is completely independent of this official relationship. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 10
Declaration of Helsinki 11. In case of legal incompetence, informed consent should be obtained from the legal guardian in accordance with national legislation. Where physical or mental incapacity makes it impossible to obtain informed consent, or when the subject is a minor, permission from the responsible relative replaces that of the subject in accordance with national legislation. Whenever the minor child is in fact able to give a consent, the minor's consent must be obtained in addition to the consent of the minor's legal guardian. 12. The research protocol should always contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate that the principles enunciated in the present declaration are complied with. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 11
Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln (VKlin) Der Schweizerische Bundesrat, gestützt auf die Artikel 53 57 und 82 des Heilmittelgesetzes vom 15. Dezember 20001 (Heilmittelgesetz, HMG), verordnet: 1.Abschnitt: Allgemeine Bestimmungen Art. 1 Zweck Diese Verordnung soll den Schutz der Personen gewährleisten, die an klinischen Versuchen mit Heilmitteln teilnehmen, und die Qualität der klinischen Versuche sicherstellen. Art. 2 Geltungsbereich2 1 Diese Verordnung gilt für klinische Versuche mit Heilmitteln und für klinische Versuche der somatischen Gentherapie. 1bis Sie gilt sinngemäss auch für klinische Versuche mit Transplantatprodukten.. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 12
Heilmittelgesetz 2. Abschnitt: Klinische Versuche Art. 53 Grundsatz 1 Jeder klinische Versuch mit Heilmitteln am Menschen muss nach den anerkannten Regeln der Guten Praxis der klinischen Versuche durchgeführt werden. 2 Der Bundesrat umschreibt die anerkannten Regeln der Guten Praxis der klinischen Versuche näher. Er regelt dabei insbesondere die Pflichten der Prüferin oder des Prüfers sowie die des Sponsors und erlässt Vorschriften über das Kontrollverfahren. Er berücksichtigt dabei international anerkannte Richtlinien und Normen.. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 13
Fallen bei klinischen Versuchen «Alle, die von diesem Heilmittel trinken, genesen innerhalb kurzer Zeit diejenigen ausgenommen, bei denen es nicht hilft, und die alle sterben. Es ist daher offensichtlich, dass dieses Heilmittel nur in unheilbaren Fällen versagt.» Galenos von Pergamon (Galen), 2. Jh. n. Chr. «Subgroup analyses in clinical trials fun to look at, but don t believe them.» Professor Peter Sleight, Oxford, 20. Jh. n. Chr. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 14
Heilmittelgesetz Art. 57 Ethikkommissionen für klinische Versuche 1 Die Ethikkommissionen für klinische Versuche (Ethikkommissionen) müssen anhand der anerkannten Regeln der Guten Praxis der klinischen Versuche den Schutz der Versuchspersonen gewährleisten. Insbesondere beurteilen sie die klinischen Versuche von einem ethischen Standpunkt aus und überprüfen deren wissenschaftliche Qualität unter Berücksichtigung der örtlichen Voraussetzungen. 2 Sie müssen unabhängig sein und die Erfahrung und die Fachkenntnis haben, um die ihr vorgelegten Versuche zu beurteilen... Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 15
Bundesverfassung: Artikel 118a 1 Der Bund erlässt Vorschriften über die Forschung am Menschen, soweit der Schutz seiner Würde und Persönlichkeit es erfordert. Er wahrt dabei die Forschungsfreiheit und trägt der Bedeutung der Forschung für Gesundheit und Gesellschaft Rechnung. 2 Er beachtet folgende Grundsätze: a. Jedes Forschungsvorhaben setzt voraus, dass die betroffenen Personen nach hinreichender Aufklärung ihre Einwilligung erteilt haben. Das Gesetz kann Ausnahmen vorsehen; eine Ablehnung ist in jedem Fall verbindlich. b. Die Risiken und Belastungen für die teilnehmenden Personen dürfen nichtin einem Missverhältnis zum Nutzen des Forschungsvorhabens stehen. c. Mit urteilsunfähigen Personen darf ein Forschungsvorhaben nurdurchgeführt werden, wenn gleichwertige Erkenntnisse nicht mit urteilsfähigen Personen gewonnen werden können. Lässt das Forschungsvorhaben keinen unmittelbaren Nutzen für die urteilsunfähigen Personen erwarten, so dürfen die Risiken und Belastungen nur minimal sein. d. Eine unabhängige Überprüfung des Forschungsvorhabens muss ergeben haben, dass der Schutz der teilnehmenden Personen gewährleistet ist. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 16
Bundesverfassung Forschung bedarf der informierten Zustimmung der Beteiligten die Notwendigkeit der Wissenschaftlichkeit klinischer Versuche (Stichwort: Placebo) führt zu eigenen moralischen Problemen Forschung an Nicht-Einwilligungsfähigen sollte immer den Betroffenen (bzw. zumindest der Patientengruppe) zu Gute kommen fremdnützige Forschung an Nicht-Einwilligungsfähigen ist äusserst umstritten Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 17
Heilmittelgesetz Art. 57 Ethikkommissionen für klinische Versuche 1 Die Ethikkommissionen für klinische Versuche (Ethikkommissionen) müssen anhand der anerkannten Regeln der Guten Praxis der klinischen Versuche den Schutz der Versuchspersonen gewährleisten. Insbesondere beurteilen sie die klinischen Versuche von einem ethischen Standpunkt aus und überprüfen deren wissenschaftliche Qualität unter Berücksichtigung der örtlichen Voraussetzungen. 2 Sie müssen unabhängig sein und die Erfahrung und die Fachkenntnis haben, um die ihr vorgelegten Versuche zu beurteilen... Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 18
Gesundheit und Gerechtigkeit Sowohl bei expliziten als auch impliziten Leistungsbegrenzungen stellt sich die Frage, wie die Grenzen der Gesundheitsversorgung auf eine gerechte Art und Weise gezogen werden können: Welche Maßnahmen sollen im Grundleistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung enthalten sein? Welche Verteilungskriterien sollen den Versorgungsstandards bei der expliziten Leistungsbegrenzung zugrunde liegen? An welchen ethischen Prinzipien können sich Ärzte bei impliziten Leistungsbegrenzungen im Einzelfall orientieren? Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 19
Gesundheit und Gerechtigkeit Formal Kriterien: faires Verhalten Transparenz Patienten und Versicherte sollten über Leistungsbegrenzungen und die zugrunde liegenden Kriterien informiert sein. Konsistenz Grundsätzlich sollten bei allen Patienten die gleichen Zuteilungsregeln und - kriterien angewendet werden, sodass Patienten in vergleichbaren medizinischen Situationen auch die gleiche Behandlung erhalten, sofern dem nicht individuelle Patientenpräferenzen entgegenstehen. Legitimität Verteilungsentscheidungen sollten durch demokratisch legitimierte Institutionen erfolgen. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 20
Gesundheit und Gerechtigkeit Formal Kriterien: faires Verhalten Begründung Jede Leistungsbegrenzung sollte auf einer nachvollziehbaren, relevanten Begründung beruhen, die den betroffenen Patienten und Versicherten zugänglich ist. Evidenzbasierung Jedes Allokationsschema sollte die verfügbare Evidenz hinsichtlich des gesundheitlichen Nutzens und der zu erwartenden Kosten berücksichtigen. Partizipationsmöglichkeiten Da sich Leistungsbegrenzungen nicht hinreichend konkret aus einer ethischen Theorie ableiten lassen, sollten für Bürger und Patienten Möglichkeiten zur Partizipation am Entscheidungsprozess zur Verfügung stehen. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 21
Gesundheit und Gerechtigkeit Formal Kriterien: faires Verhalten Minimierung von Interessenkonflikten Allokationsentscheidungen unter Knappheitsbedingungen sollten so geregelt sein, dass sie Interessenkonflikte möglichst vermeiden. Problematisch sind in dieser Hinsicht vor allem finanzielle Anreize für die Leistungserbringer. Widerspruchsmöglichkeiten Im Einzelfall sollten Patienten, denen der Zugang zu einer von ihnen gewünschten Leistung verwehrt wird, Widerspruchsmöglichkeiten offenstehen. Regulierung Durch eine freiwillige oder staatliche Regulierung sollte sichergestellt sein, dass die formalen Bedingungen einer gerechten Verteilung auch tatsächlich eingehalten werden. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 22
Gesundheit und Gerechtigkeit Materielle Kriterien: ethische Massstäbe Medizinische Bedürftigkeit Erste Priorität sollten diejenigen Patienten genießen, die am meisten der medizinischen Hilfe bedürfen, gemessen an der Dringlichkeit der Behandlung und dem Schweregrad ihrer Erkrankung. Erwarteter medizinischer Nutzen Darüber hinaus ist aber auch der zu erwartende medizinische Nutzen zu berücksichtigen. Wenn Leistungsbegrenzungen vorgenommen werden müssen, sollten diese zunächst bei denjenigen Maßnahmen und Indikationen ansetzen, die für den Patienten nur einen geringen Nettonutzen bieten. Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 23
Gesundheit und Gerechtigkeit Materielle Kriterien: ethische Massstäbe Kosten-Nutzen-Verhältnis Unter Knappheitsbedingungen ist auch das Verhältnis von Ressourcenaufwand zu erwartetem medizinischem Nutzen für die Allokation hinzuzuziehen, um mit den verfügbaren Mitteln insgesamt einen möglichst großen gesundheitlichen Effekt, gemessen am Zugewinn an Lebensqualität und Lebenszeit, erzielen zu können. Fazit Der verantwortungsvolle Umgang mit knappen Gesundheitsressourcen wird uns als medizinische, ethische und ökonomische Herausforderung auf absehbare Zeit erhalten bleiben. Die primäre Verpflichtung besteht ohne Zweifel darin, trotz methodischer Schwierigkeiten und akutem Kostendruck noch vorhandene Wirtschaftlichkeitsreserven so konsequent wie irgend möglich auszuschöpfen G. Marckmann im Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 8 2008 893 Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 24
Basler Münster, Gallus-Pforte Gleichnis von den klugen und den törichten Jungfrauen Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 25
www.gg-stiftung.ch Dispensaire Aina Vao, Madagaskar Lugala Hospital, Tansania Calcutta Projekt, Indien Arzneimittel / Lektion 6 / Gally / 2010 Seite 26