Das enge Zeitfenster in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis = chronische Polyarthrits Frühe Erkennung und Therapie der rheumatoiden Arthritis ist vordringlich Dr. Dr. Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling
Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis nach Genth, Aachen Milde verlaufend/ Krankheitsstillstand oft ohne Behandlung ca. 10-20% Hausarzt/Orthopäde Rheumatoide Arthritis Geringes Fortschreiten ca. 20-30% Chronisch fortschreitend ca. 80-90% Hausarzt/Orthopäde in Zusammenarbeit mit dem Rheumatologe Deutliches Fortschreiten ca. 50-60%
Eine frühe und nachhaltige medikamentöse Behandlung mit sogenannten Basistherapien bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist zwingend geboten 2.5 fach erhöhte Sterblichkeitsrate 75% der RA-Patienten entwickeln Erosionen innerhalb der ersten 2 Krankheitsjahre erste Symptome früh etabliert spät Lindqvist E et al. Arthritis Rheum Dis 2003;62(7):611-6
Start der Symptome Das Schicksal der RA-Patienten ist eng mit Beginn einer wirksamen Basistherapie verknüpft Beginn der Basistherapie Vorstellung b.rheumatologen Vorstellung b. Rheumatologen Beginn der Knochenzerstörung sehr spät behandelt Natürlicher unbehandelter Verlauf spät behandelt sofort behandelt Zeit Fortschreitende Knochezerstörung
Rheumatoide Arthritis (RA) Krankheitsaktivität (DAS28) bei früher Therapie mit Basistherapeutica Nell et al Rheumatology 2004; 43:906-914 VERA: very early RA n = 20, Krankheitsdauer < 3 months LERA: late early RA n = 20, Krankheitsdauer < 12 months * P < 0.05 Das Window of opportunity = Zeitfenster Für eine erfolgreiche Behandlung der rheumatoiden Arthritis liegt innerhalb der ersten 3 Monate Bei frühem Beginn der Basistherapie (innerhalb von 3 Monaten) ist der Therapieerfolg auch noch 1 ½ Jahre später anhaltend besser als bei späterem Beginn ( 3 12 Monate)
Noch früherer Beginn der Basistherapie bei der RA verbessert ebenfalls den therapeutischen Erfolg Verzögerte Behandlung (im Median nach 4 Monaten; n = 109) Frühe Behandlung (im Median nach 2 Wochen; n = 97) 14 Medianer Sharp Score = Knochen/ Knorpelzerstörung 12 10 8 6 4 2 0 4 Monate 2 Wochen 0 6 12 18 24 Zeitraum [Monate] * *P<0,05 Lard LR, et al. Am J Med 2001;111:446-451.
...ein früher Therapiebeginn (Basistherapie) ist zwingend geboten, jedoch zeigt eine bundesweite Datenerhebung:...Patienten kommen zu spät zum Rheumatologen im Mittel 1,1 Jahre bei der RA* im Mittel 5,4 Jahre beim Morbus Bechterew 50 % der stationären Behandlungen wegen einer entzündlichen Rheumaform erfolgen in Akutkliniken ohne rheumatologische Kompetenz * Zink et al. Kerndokumentation des Jahres 2005... Aber in der Regel nicht im Landkreis Rosenheim im Mittel 4 6 Wo bei der RA beim M. Bechterew besteht eine Verzögerung jedoch < 5 Jahre Akutklinik mit rheumatologischer Kompetenz (Kl.Rosenheim)
Bundesweite Erhebung des Institutes f. Gesundheitsökonomie, Hannover, Prof. von der Schulenburg, i. J 2004 zu den Wartezeiten Zeitraum einen Termin zur Erstvorstellung zu erhalten int. rheum. Praxen int. rheum. Ambulanzen < 2 Wochen 10.6 % 21.0 % < 4 Wochen 35.1 % 31.0 % < 3 Monate 36.2 % 36.8 % < 6 Monate 17.0 % 10.5 % > 6 Monate 1.1 % 0.7 %
Symptome die auf eine Arthritis = entzündliches Gelenkrheuma hinweisen... Schmerzhafte weiche bis prallelastische Gelenkschwellung Schmerzen in Ruhe, nachts, und frühmorgens Besserung der Schmerzen bei Bewegung Morgensteifigkeit von > 30 min
Zusätzliche Symptome und Befunde die auf eine rheumatoide Arthritis hinweisen... Schmerzen, Gelenkschwellung der Hand-, Fingergrund-, Fingermittelgelenke, Zehengrundgelenke Kompressionsschmerz der Fingergrundund/ oder der Zehengrundgelenke Symmetrischer/ Seitengleicher Gelenkbefall
Späte rheumatoide Arthritis
Chondrocalcinose bei primärem Hyperparathyreoidismus = Pseudogicht
Pseudogicht (Chondrocalcinose) und Gicht mit Handbefall Polymyalgia rheumatica (= entzündliches Weichteilrheuma im Alter) Fibromyalgie = Weichteilrheuma von der rheumatoiden Arthritis sind abzugrenzen... Kollagenosen: - systemischer Lupus erythematodes - Sjögren-Syndrom - Mischkollagenose - Polymyositis - M. Wegener reaktive Arthritiden ( Erregerbezogenes Gelenkrheuma) - nach Chlamydien-, - Yersinien-, - Salmonellen-, - Streptokokkeninfektion etc. z.b. als Reiter-Syndrom mit Trias Arthritis, Konjunctivits, Urethritis Psoriasisarthritis vom RA-Typ (= Schuppenflechtenrheuma) Lyme Arthritis (Zeckenbissvermittelte Arthritis) Parvo-virus induzierte Arthritis ( bei jungen Frauen mit kleinen Kindern) aktivierte Fingerpolyarthrose
Blande Polyarthritis bei Dermatomyositis Bouchardarthrose Heberdenarthorse
Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans
Chronische Gichtarthropathie
Schwellung im Strahl D2 bei Psoriasisarthritis = Schuppenflechtenrheuma
Ausgeprägte Nagelpsoriasis =Schuppenflechte der Fingernägel
blande Psoriasis palmaris =Schuppenflechte i. Handbereich
Mögliche Organkomplikationen bei der RA Augen (Sicca-Symptomatik, Keratokonjunktivitis Haut (Vaskulitis, bes. im Bereich der Finger- und Zehenkuppen Herz (Perikarditis, Perikarderguß, Myokarditis) Leber (Hepatomegalie, unspezif. Hepatitis) Lunge (Pleuritis, Pleuraerguss, Fibrose) Lymphadenopathie, Splenomegalie Magen-Darm-Trakt (bes. Medikamenten-nebenwirkung, Ulkus) Nervensystem (Mononeuritis multiplex)
die Diagnose der rheumatoiden Arthritis ist ein Mosaik aus... Anamnese ( diagnoseweisende Symptome) klinischem Befund (Gelenkschwellung, Gelenkbefallmuster) Laborbefunden ( bei der frühen RA häufig- ca. 50 % - nicht diagnoseweisend, negativ) Befunden der bildgebenden Verfahren - Gelenksonographie (Synovitis) - Röntgen ( bei der sehr frühen RA in der Regel o.b.) - Kernspintomographie (Erosionen, Knochenmarksödeme) Ggf. Gelenkpunktion (Synoviaanalyse)
Gelenkbefall bei rheumatoider Arthritis Häufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent nach 1-3 J. Krankheitsdauer nach Keitel 1993 nach 10-12 J. Krankheitsdauer
Labordiagnostik bei V.a. Arthritis... Allgemeinlabor (BB, Crea, j-gt, GPT,HNS) BKS C-reaktives Protein (CRP) Rheumafaktor (RF)quantitativ aber: RF erhöht bei ca. 7% der Bevölkerung, und nur bei ca. 50 % der Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) erhöht (Prävalenz der RA ca. 1 %) Anti- CCP-Antikörper (oder der bessere Rheumafaktor)
Anti-CCP-Antikörper Hochspezifisch für RA (ca.95 % - RF ca. 80 %) d.h. bei erhöhten Anti- CCP-Antikörpern ist die Wahrscheinlichkeit einer RA bei 95 %! Aber: nicht alle Patienten mit rheumatoider Arthritis haben erhöhte Anti-CCP- Antikörper ( im Durchschnitt nur 70 %) in Verbindung mit pos. RF (99% spezifisch) fast sichere Diagnose möglich Sehr selten bei anderen entzündlichen Rheumaformen Können vor Manifestation der RA bestehen Weisen auf einen eher schwierigeren Krankheitsverlauf mit Gefahr der Knochenzerstörung hin Charakterisiert besondere Entität der RA: Rauchen als Risikofaktor für Entwicklung einer RA trifft nur zu bei pos. Anti-CCP-Ak zu
Sonographie Kniegelenk suprapatellar Erguss Synoviaproliferation
Erosion Fingergrundgelenkköpfchen 2 Erosion
MRT eine bisher wenig genutzte Möglichkeit zur Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis Erosion MCK 3 in 45 % bereits nach 4 Monaten Erosionen im MRT McQueen, 1998
Erosionen MCP 2 5 im Niederfeld-MRT (0.2 Tesla) und Hochfeld-MRT (1.0 Tesla) Ejbjerg, BJ et al. Ann Rheum Dis Vol 64, (9), 2005; 1280-7
Mit der neuen Laboruntersuchung Anti-CCP-Antikörper mit dem hochauflösenden Ultraschall sowie der Kernspintomographie (Hand/Vorfuß) ist eine sehr frühe Diagnosestellung der rheumatoiden Arthritis möglich
Bei Verdachtsdiagnose rheumatoide Arthritis und bei Möglichst umgehende Klärung der Diagnose und entsprechende Therapieeinleitung D.h. im Einzelfall Einleitung einer Basistherapie auch ohne definitive Diagnosestellung Nur so kann das window of opportunity, das enge Zeitfenster für eine möglichst wirksame Behandlung genutzt werden
RA - Wandel der Therapieziele 1900 1930-1940 1950 1985 1995 2000 2006/07 Aspirin Gold DPN SSZ u.a. Corticoide MTX Kombi TNF-Blocker Leflunomid Rituximab Abatacept Therapieziel Symptombekämpfung Therapieziel Verlaufsbeeinflussung Therapieziel Remission = Stillstand nach K.Krüger
Medikamentöse Therapie der RA - Übersicht Analgetisch Antiphlogistisch Krankheits- Remissionsmodifizierend auslösend Analgetika + Ø Ø Ø Paracetamol, Tilidin etc. Antirheumatica + ++ Ø Ø Diclofenac, Ibuprofen etc. Cortison Ø ++ + Ø Basistherapeutika Ø Ø ++ + Biologika TNF-alpha-Blocker Rituximab/ Abatacept Ø (+) ++ ++
Basistherapeutika - die Substanzen Methotrexat Sulfasalazin Leflunomid Antimalaria Cyclosporin A Goldstandard - weltweit meist angewendetes Basistherapeutikum bei gering aktiver Erkrankung; gute Kombinationssubstanz mit Mtx Erstrangige Mono-Alternative, falls Mtx nicht einsetzbar ist; gute Kombinationssubstanz mit Mtx Alternative zu SSZ bei sehr geringer Krankheitsaktivität - auch in Kombinationen verwendet (Mtx+Sulf+Hydroxychloroquin) selten eingesetzte Reservesubstanz Parenterales Gold bundesweit kaum noch verwendet Azathioprin besondere Indikationen Niereninsuff. / Vaskulitis Cyclophosphamid besondere Indikation - Vaskulitis n. Prof. Krüger
Erosionen entwickeln sich bei konventioneller Therapie früh und schreiten im Frühverlauf rasch fort % des 80 jeweils maximal erreichbaren Scores 60 Sharp-Score 40 Erosionen 20 0 0 Gelenkspaltverschmälerung 1 2 3 4 5 6 7 8 Krankheitsdauer in Jahren Plant et al, J Rheumatol 1998; 25: 417-26.
.. aktueller Standard der medikamentösen Therapie bei aktiver rheumatoider Arthritis Schmerzbehandlung mit z.b. Diclofenac oder einem Coxib möglichst nur bedarfsweise. Dauerbehandlung vermeiden! möglichst frühzeitiger Beginn der Basistherapie innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Erkrankung in der Regel Beginn mit Methotrexat (MTX) rasche Dosiserhöhung von MTX oder Kombinationsbasistherapie mit z.b. Leflunomid wenn unzureichende Wirkung bei unzureichender Wirkung innerhalb von 3 6 Monaten Beginn mit einer Behandlung mit einem TNF-alpha-Blocker
Infliximab Rituximab S S S S S S S S C H 3 C H 2 Fc Region des humanen IgG1 Etanercept SS SS SS Extrazelluläre Domäne des humanen p75 TNF Rezeptors Adalimumab Neutralisation des Zytokins Zytokin monoklonaler Antikörper Löslicher Rezeptor kein Signal
TNF-alpha-Hemmstoffe: Übersicht Biological Aufbau T 1/2 Dosis Applikation Indikation Infliximab (Remicade ) 9.8 Tage 3-5 mg/kg RA: alle 4-8 Wo. 3-7 mg/kg per infus. mit MTX SpA/A.ps. 5 mg/kg i.v. Aktive rheumat. Arthritis Morbus Crohn Spondylitis ankylosans Arthritis psoriatica Psoriasis vulgaris Etanercept (Enbrel ) 4.8 Tage 25 mg 50mg 2x25mg/Wo s.c. 1x50mg/ Wo s.c. Aktive rheumat. Arthritis Juvenile idiop. Arthritis mono oder in Kombination mit MTX/ andere Basistherapien Arthritis psoriatica Psoriasis vulgaris Spondylitis ankylosans Adalimumab (Humira ) 14 Tage 40 mg alle 2 Wochen s.c. mono oder in Kombination mit MTX / andere Basistherapien Aktive rheumat. Arthritis Arthritis psoriatica Spondylitis ankylosans Psoriasia vulgaris Morbus Crohn
TNF-alpha-Hemmstoffe bei RA - je früher die Intervention, desto besser das Ansprechen! Anteil Responder 70 60 50 40 30 20 10 Frühe RA Späte RA Remicade bei a) früher RA Krh.dauer 0.6 Jr. (ASPIRE-Studie) b) später RA Krh.dauer 10.5 Jr. (ATTRACT-Studie) Therapiedauer 1 Jahr 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70
Therapieziel Remission - mit TNF-Alpha-Inhibitoren häufiger erreichbar! Head-to-head-Vergleich Mtx vs. Mtx+TNF-Inhibitor ACR 70-Response % Responder 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ASPIRE TEMPO PREMIER Infliximab Etanercept Adalimumab Mtx Mtx+TNF-Inh. 54 Wochen Mtx + INF ETA ADA
PREMIER Adalimumab bei früher RA Veränderung des TS vom Ausgangswert 12 10 8 6 4 2 0 Hemmung der radiologischen Progression (2 Jahresdaten) Adalimumab + MTX Adalimumab MTX 3,5 2,1 0,8 * p<0,001 für Adalimumab + MTX vs. MTX- und Adalimumab-Monotherapie ** p<0,001 für Adalimumab-Monotherapie vs. MTX-Monotherapie ** 0 26 52 78 104 TSS = modifizierter Total Sharp Score * ** * 5,7 3 1,3 Behandlungszeitraum [Wochen] Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(Suppl): L5/520 ** * 10,4 5,5 1,9
TEMPO Etanercept bei früher RA Veränderung des Total Sharp Score über 3 Jahre 1,2 8 Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± SD) 6 4 2 0-2 * 1. Jahr 2. Jahr * * 3. Jahr MTX (n=210) Etanercept (n=211) Etanercept + MTX (n=217) *p < 0,05 Etanercept vs. MTX p < 0,05 Kombination vs. MTX p < 0,05 Kombination vs. Etanercept 1 Data on file, Wyeth. 22 November 2005. 2 van der Heijde D. et al. Abstract präsentiert bei: 2005 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting; 12.-17. November 2005; San Diego, Calif.
ASPIRE Infliximab bei früher RA Hemmung der radiologischen Progression Veränderung des vdh Sharp Scores (modifiziert):baseline bis Wo54 Sharp Score (gesamt) Veränderung des vdh Scores (Mittelwerte) Woche MTX alleine Infliximab 3mg/kg+MTX Infliximab 6mg/kg+MTX
Rituximabinfusionen nach TNF-Alpha-Versagen ACR-Verlauf nach 6 Monaten REFLEX 60 50 P < 0.0001 51 % patients 40 30 20 10 0 18 5 1 Placebo + MTX (n=201) P < 0.0001 27 P < 0.0001 12 Rituximab 2x1000mg + MTX (n=298) ACR20 ACR50 ACR70
Nebenwirkungen der Biologika TNF-Alpha-Blocker: - opportunistische Infektionen ( z.b. Pilzinfektionen, Listeriose etc.) - Reaktivierung einer latenten Tuberkulose (Screening!!!) - ca. 2-4 % schwere Infektionen (Pneumonien etc.) - schwere Infusionsreaktionen bei Infliximab ( 2-4 %) - harmlose reversible Injektionsreaktionen bei Etanercept (ca. 30 %) und Adalimumab (ca. 10 %) - etwas gehäuft obere Atemwegsinfekte v.a. Etanercept - selten Leukopenien, Transaminasen-Anstiege - selten Entwicklung e. medikamenten-induzierten Lupus erythematodes Rituximab: für die rheumatologische Indikation noch keine Langzeitdaten - vermehrt untere Atemwegsinfektionen i. Vergleich zu Placebo - insgesamt keine erhöhten Infektionsraten - (bei 2 SLE-Patienten Entwicklung einer zerebralen Leukodystrophie) Abatacept: noch keine Langzeitdaten - Tb-Reaktivierung unklar - ca- 2 4 % schwere Infektionen
Anhaltende Remissionsraten bei früher RA auch nach Aussschleichen der Basistherapie mit Infliximab Best-Studie van der Kooij et al. 2006 Patientenzahl 120 100 80 60 40 20 0 3 Jahre nach MTX und Infliximab Beginn mit MTX+IFX nur mit MTX in Remission ohne Basistherapie in Remission Therapieversager MTX+IFX Infliximab mit MTX erreicht in ca. 60 % einen Krankheitsstillstand und kann dann abgesetzt werden! Mittlere Remissionsdauer ohne Infliximab 26 Monate
Voraussetzungen für das Erreichen einer Remission bei der rheumatoiden Arthritis Frühe Verdachtsdiagnose durch Hausarzt/Orthopäden Max. 3 Mo Schnelle Diagnosestellung - ggf. mit MRT (Wochen bis max. drei Monate) Umgehender Beginn einer Basistherapie Adäquate Therapieintensität für den individuellen Patienten Intensive Überwachung und ggf. rasche Therapieänderung Therapieorientierung an Zielgrößen (z.b. DAS) Kooperative Therapie (umfassender Informationsfluß und enge Zusammenarbeit zwischen HA/ Orth - Rheumatologen) Gute Zusammenarbeit mit dem Patienten/in Gemeinsam können wir am meisten erreichen!
... am Ende steht die neue Erkenntnis Rheuma ist behandelbar Rheuma ist behandelbar Rheuma ist behandelbar