Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck

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1 LEITLINIENGERECHTE UND NEBENWIRKUNGSGELEITETE THERAPIE MIT ANTIDEPRESSIVA Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck VNR: Gültigkeit: Einleitung In der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und anderer Fachgesellschaften zur Diagnose und Therapie der Depression (S-3-Leitlinie Depression) werden an die Pharmakotherapie eine Reihe von Forderungen gestellt, die diese möglichst erfüllen sollte. So gelten als Ziele einer therapeutischen Intervention: die Symptome der depressiven Störung zu vermindern und letztlich eine vollständige Remission zu erreichen; die Mortalität, insbesondere durch Suizid, zu verringern; die berufliche und psychosoziale Leistungsfähigkeit wieder herzustellen; das seelische Gleichgewicht wieder zu erreichen sowie die Wahrscheinlichkeit für einen direkten Rückfall oder eine spätere Wiedererkrankung zu reduzieren [DGPPN et al. 2009]. Diese Ziele kreisen demnach von einer Symptomverminderung hin zur Gesundung, wobei implizit ein breites Gesundheitsmodell zugrunde gelegt wird, indem die Wiederherstellung der beruflichen und psychosozialen Leistungsfähigkeit explizit erwähnt wird. Daneben wird auf den Langzeitverlauf verwiesen, da ein Relapse (Rückfall; nach dem Modell von Kupfer 1991) oder eine Recurrence (Wiedererkrankung) zuverlässig vermieden werden sollte. Die Wirksamkeit der heute verfügbaren Antidepressiva wird vor allem bei mittelschweren bis schweren Formen der Depression als im Wesentlichen vergleichbar angesehen. Auch wenn diese Auffassung nicht ganz unumstritten ist (siehe folgendes Kapitel), sollte die Auswahl eines geeigneten Medikamentes daher nebenwirkungsgeleitet erfolgen [Bauer et al. 2005]. Laut Langversion der Leitlinie bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den Substanzklassen bezüglich Toxizität und bezüglich der Nebenwirkungen. Vor allem Letzteres ist dabei von erheblicher klinischer Relevanz, da mehr als die Hälfte der mit Antidepressiva behandelten Patienten über unerwünschte Nebenwirkungen klagen [DGPPN et al. 2009]. Diese doch eher allgemeinen Richtlinien gilt es natürlich mit konkreten Inhalten zu füllen. Daher wird im Folgenden die aktuelle Datenlage, besonders im Hinblick auf Unterschiede zwischen den verschiedenen Antidepressiva, kurz dargestellt. Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN: Symptomreduktion Eine große Zahl von Meta-Analysen hat sich der differentiellen Effektivität der Antidepressiva gewidmet. Die bisher größte Meta-Analyse in dieser Hinsicht wurde für die "modernen Antidepressiva" von Cipriani et al. publiziert. Einschränkend muss in diesem Zusammenhang aber erwähnt werden, dass der verwendete Zielparameter nicht die Remission, sondern das Therapieansprechen (Response; definiert als mindestens 50%ige Reduktion des Baselinewerts der Hamilton Depression Rating Scale [HDRS] oder Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] oder eine gute oder sehr gute Verbesserung auf der Clinical Global Impression Scale [CGI] 8 Wochen nach Therapie beginn) war. Allerdings ist es in der Regel so, dass ein Antidepressivum, das eine hohe Responserate erzielt, auch eine hohe Remissionsrate erreicht. Das Hauptergebnis der Studie (siehe auch Abbildung 1) war, dass Mirtazapin, Escitalopram, Venlafaxin und Sertralin signifikant wirksamer waren als Duloxetin (Odds Ratio [OR] 1,29, 1,33, 1,30 und 1,27), Fluoxetin (OR 1,37, 1,32, 1,28 und 1,25), Fluvoxamin (OR 1,41, 1,35, 1,30 und 1,27), Paroxetin (OR 1,35, 1,30, 1,27 und 1,22) und Reboxetin (OR 2,03, 1,05, 1,89 und 1,85) [Cipriani et al. 2009]. Dieses Ergebnis zeigt, wie die große Mehrheit aller Meta-Analysen, dass es Effektivitätsunterschiede zwischen den Anti depressiva gibt. Diese Ansicht steht im Gegensatz zu der S3-Leitlinie, aber auch zu entsprechenden Aussagen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft [AkdÄ 2006]. 1

2 Abbildung 1: Graphische Darstellung der Odd-Ratios der Wirksamkeit (x-achse) und der Akzeptanz (y-achse). Je weiter rechts die Substanz steht, desto höher war ihre Responserate, je weiter oben die Substanz steht, desto verträglicher war sie (desto weniger Patienten brachen dies Studien wegen Verträglichkeitsproblemen ab) (modifiziert nach Cipriani et al. 2009). Akzeptanz (OR) 1,25 1,2 1,15 1,1 1,05 1 0,95 0,9 Fluoxetin Bupropion Paroxetin Sertralin Citalopram Escitalopram Milnacipran Mirtazapin Venlafaxin 0,85 Reboxetin Duloxetin Fluvoxamin 0,8 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 Wirksamkeit (OR) Wirksamkeit und Akzeptanz in Relation zu Fluoxetin als Referenzpräparat; OR = Odds-Ratio Eine Meta-Analyse zu Venlafaxin von Bauer et al. zeigt ebenfalls Wirksamkeitsunterschiede zwischen Antidepressiva auf. Die Meta-Analyse kam zu dem Ergebnis, dass Venlafaxin im Vergleich zu Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) bessere Ergebnisse bezüglich der Response- und Remissionsrate erzielt. Im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva hingegen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich Therapieansprechen und Remission. Allerdings waren trizyklische Anti depressiva schlechter verträglich und mit höheren Studienabbruchquoten assoziiert als Venlafaxin. Die Autoren schlossen aus den Daten, dass Venlafaxin vermutlich eine höhere Wirksamkeit als SSRI und eine vergleichbare Wirksamkeit wie trizyklische Antidepressiva aufweist [Bauer et al. 2009]. Bei den in dieser Meta-Analyse berücksichtigten SSRI war Escitalopram nicht enthalten. Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN: Verminderung der Suizidalität In den vergangenen 20 Jahren sind in erster Linie die SSRI immer wieder mit einer, besonders am Anfang der Behandlung auftretenden, erhöhten Suizidalität in Zusammenhang gebracht worden. Dies führte auch zu eindeutigen Warnhinweisen in den entsprechenden Fachinformationen. Nach Einführung der Warnung kam es laut einer Studie von Gibbons et al. in den USA zwischen 2003 und 2005 zu einem Rückgang der Verordnungen von SSRI an Kinder und Jugendliche um ca. 20%. Dieser Rückgang ging allerdings mit einer Zunahme (14% Zunahme in 2004 im Vergleich zu 2003) und keiner Abnahme des suizidalen Verhaltens einher, was darauf hindeutet, dass SSRI nicht der kausale Faktor bei Suiziden sind [Gibbons et al. 2007]. Diese Aussage wird auch von einer weiter en Studie zu SSRI und Suizidalität unterstützt. Mithilfe einer Meta-Analyse zeigten Gibbons et al. dass bei jugendlichen Patienten keine erhöhte Suizidalität unter Fluoxetin beobachtet wurde. Sie wurde allerdings, trotz einer Ver besserung der depressiven Symptomatik, auch nicht gemildert [Gibbons et al. 2012]. Die Behandlung mit SSRI bei Kindern und Jugendlichen, welches jedoch teilweise Off-Label-Use entspricht, sollte daher von spezialisierten Fachärzten für Kinder- und Jugendpsychiatrie und psychotherapie durchgeführt werden [DGPPN 2013]. Bei erwachsenen und älteren Patienten hingegen konnte in der Studie gezeigt werden, dass die Suizidalität unter Fluoxetin gesenkt wurde [Gibbons et al. 2012]. Die Behandlung mit SSRI erfordert vom Arzt jedoch trotzdem eine engmaschige Kontrolle von Suizidtendenzen, denn gerade zu Beginn einer Behandlung kann sich eine Antriebssteigerung vor der Besserung der Stimmung einstellen. Eine ärztliche psychotherapeutische Begleitung hilft dabei, das Risiko eines Suizidversuchs zu verringern [DGPPN 2013]. Weitere Studien sind zudem notwendig, um die Datenlage zur Suizidalität unter der Einnahme von Antidepressiva zu erweitern. Im Rahmen kontrollierter, randomisierter klinischer Studien kann allerdings kaum eine Aussage zur differentiellen Wirkung unterschiedlicher Antidepressiva auf die Suizidalität getroffen werden, da Suizidalität von vorneherein ein Ausschlusskriterium darstellt, bzw. sollte diese auftreten nachdem der Patient in eine entsprechende Studie eingeschlossen worden ist, zum Ausschluss des Patienten aus der Studie führt. Eine sehr umfassende Übersicht zu diesem Thema wurde kürzlich von Gründer et al. [2014] publiziert. Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN: Wiederherstellung der beruflichen und psychosozialen Leistungsfähigkeit Die Wiederherstellung des beruflichen und psychosozialen Leistungsniveaus stellt die Behandler vor eine große Herausforderung. Dieses Therapieziel ist gerade angesichts der Tatsache, dass psychische Störungen die Statistik der Erwerbsminderungsrenten anführen, jedoch von enormer Bedeutung. So erfolgten im Jahre % der Berentungen wegen verminderter Erwerbsfähigkeit aufgrund psychischer Störungen. Diese Störungen wirken sich also auch ökonomisch aus und verursachen erhebliche direkte und indirekte 2

3 Kosten [Deutsche Rentenversicherung 2013]. Sehr eng an dieses Therapieziel ist die kognitive Leistungsfähigkeit gebunden. Hier zeigen Patienten mit Depression auch nach einer Remission noch Einschränkungen (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Hauptbefunde zu kognitiven Dysfunktionen bei depressiven Patienten im remittierten Zustand (modifiziert und ergänzt nach Goeldner et al. 2013). Ergebnis Beeinträchtige Gedächtnisfunktion (Effektstärken 0,6 bis 1) Beeinträchtigte(s) Exekutivfunktionen, Immediatgedächtnis und Aufmerksamkeit (Effektstärken um 1) Beeinträchtigtes logisches Denken und non-verbales Gedächtnis Beeinträchtigte Daueraufmerksamkeit und Gedächtnisprozesse (Effektstärke zwischen 0,8 und 1) Neben Querschnittsuntersuchungen sind Längsschnitt untersuchungen von besonderem Interesse. Eine interessante Studie wurde von Reppermund et al. publiziert [Reppermund et al. 2009]. Die Autoren untersuchten eine Gruppe von 53 Patienten mit Depression und 13 Kontrollpersonen zu drei Untersuchungszeitpunkten: nach stationärer Aufnahme zum Entlassungszeitpunkt sechs Monate nach Entlassung In der akuten Depressionsphase zeigten sich bei den Patienten Störungen bezüglich der Informationsverarbeitung, Aufmerksamkeit, den Gedächtnisleistungen und exekutiven Funktionen. Diese kognitiven Störungen verblieben bei einem hohen Anteil der Patienten auch nach der Remission der psychopathologischen Symptome. Das Ergebnis zeigt, dass es keine Unterschiede in der kognitiven Leistungsfähigkeit zwischen remittierten und nicht-remittierten Patienten gibt. Zusätzlich konnte von den Autoren der Studie keine Assoziation zwischen Depressionsschwere und kognitiven Parametern gefunden werden [Reppermund et al. 2009]. Studie [Marcos et al. 1994] [Paradiso et al. 1997] [Tham et al. 1997] [Weiland- Fiedler et al. 2004] Beeinträchtigte exekutive Funktionen [Smith et al. 2006] Konträre Befunde, d.h. keine Unterschiede zu gesunden Kontrollpersonen [Clark et al. 2005, Gualtieri et al. 2006] Die funktionalen Auswirkungen dieser zu mindestens zum Teil persistierenden kognitiven Dysfunktionen sind vielgestaltig: Majer et al. zeigten, dass eine Beziehung zwischen kognitiven Symptomen und Therapieansprechen sowie Rückfall besteht [Majer et al. 2004]. Zudem sind deutliche Auswirkungen auf die Fähigkeit, wieder leistungsfähig zu arbeiten, beschrieben worden. So zählen laut einer Studie an 164 Patienten mit Depression, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen neben Ermüdung, Energielosigkeit, Insomnie, Angst und Gereiztheit zu den Symptomen, die die Fähigkeit zu arbeiten stark beeinträchtigen. So berichteten 39 bzw. 45% der befragten Patienten, dass Gedächtnis- bzw. Konzentrationsstörungen sich negativ auf ihre Berufstätigkeit auswirkten [Lam et al. 2012]. Als Fazit dieser und einer Reihe anderer Untersuchungen kann festgehalten werden: In der Depression hat ein nicht unerheblicher Teil der Patienten objektivierbare kognitive Dysfunktionen, besonders ausgeprägt bei Patienten mit einer psychotischen Depression. Insbesondere Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen sind betroffen. In der Remission hat ein Teil der Patienten nach wie vor kog nitive Dysfunktionen, wohl besonders dann, wenn diese bereits längere Zeit an einer Depression erkrankt sind. Längerfristig vorhandene kognitive Dysfunktionen führen zu einem schlechten funktionalen Outcome. Es wäre wünschenswert, Patienten mit persistierenden kognitiven Dysfunktionen zu identifizieren und speziellen prokognitiven Therapien zuzuführen. Die berufliche Reintegration stellt nach wie vor ein überragendes Therapieziel für die antidepressive Therapie dar. Damit eng in Zusammenhang stehend ist die Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Hier besteht ein eindeutiger Bedarf ( unmet need ) in der antidepressiven Pharmako therapie [Laux und Goemann 2014]. Im Gegensatz zu der überragenden Bedeutung kognitiver Dysfunktionen im Bereich der Depression gibt es nur wenige Studien, die sich hiermit systematisch befassten. Eine Studie von Raskin et al. an älteren depressiven Patienten zeigte, dass der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Duloxetin kognitive Parameter deutlicher besserte als Placebo [Raskin et al. 2007]. Aber auch für das seit Dezember 2013 in der EU zugelassene Antidepressivum Vortioxetin wurden gute Ergebnisse bezüglich der Therapie kognitiver Symptome nachgewiesen. In der randomisierten, doppelblinden Studie von McIntyre et al. wurden erwachsenen Patienten ( 65 Jahre), die an einer Depression litten, entweder mit Placebo (n=196), Vortioxetin 10 mg/tag (n=195) oder Vortioxetin 20 mg/tag (n=207) behandelt und auf ihre kognitiven Funktionen mithilfe verschiedener neuropsychologischer Testverfahren (u.a. Digital Symbol Substitution Test [DSST] und Rey Auditory Verbal Learning Test [RAVLT]) untersucht. Nach 8 Wochen Behandlungszeit konnte gezeigt werden, dass Vortioxetin-behandelte Patienten signifikant bes- 3

4 ser in der Mehrheit der Testverfahren abschnitten. So wurde unter 10 mg/tag bzw. 20 mg/tag Vortioxetin im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung im DSST von 9,03±0,63 bzw. 9,09±0,61 Punkten beobachtet, während unter Placebo der Wert lediglich um 4,83±0,63 Punkte anstieg (p<0,001 für beide Dosen Vortioxetin vs. Placebo) [McIntyre et al. 2014]. Allgemeines Behandlungsziel der DGPPN: Reduzierung des Rückfall- und Wiedererkrankungsrisikos Lange Jahre galt Lithium als der Goldstandard in der Rezidivprophylaxe. In den letzten 20 Jahren wurden jedoch zu nehmend Studien publiziert, die bei monopolaren Verlaufsformen zeigen konnten, dass die Weitergabe des in der Akuttherapie erfolgreichen Antidepressivums in ausreichender Dosis ebenfalls einen guten Effekt auf die Rückfall- und Wiedererkrankungsrate hatte. Dies führte dazu, dass diese Art der Langzeittherapie Lithium als Goldstandard ablöste. Heute verfügen die meisten der neueren Antidepressiva über eine Zulassung in diesem Bereich, die auf gute Studien die meist jedoch nicht getrennt für die Rückfall- bzw. Wiedererkrankungseffektivität durchgeführt wurden beruhen. Zu der vergleichenden Effektivität unterschiedlicher Antidepressiva liegen allerdings kaum Studien vor. Eine Ausnahme stellt hier die PREVENT-Studie zu Venlafaxin und Fluoxetin dar, in der beide Medikamente über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht und verglichen wurden. Nach der 24-monatigen Studienphase betrug die Wahrscheinlichkeit keinen Rückfall zu erleiden in der Venlafaxin-Gruppe 71,9% und in der Fluoxetin-Gruppe 55,8%, der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war jedoch nicht signifikant. Ebenso ergaben sich zwischen den beiden Wirkstoffen keine Unterschiede bezüglich Lebensqualität, Therapieansprechen und Remission. So befanden sich nach 24 Monaten in beiden Gruppen über 70% der Patienten in Remission [Thase et al. 2011]. Diese Studie von Thase et al. ist allerdings eine Ausnahme. Heute wissen wir recht gut, wo die differentiellen Effekte der Antidepressiva in der Akuttherapie liegen, allerdings mit der genannten Ausnahme ist uns dies für die Langzeittherapie meistens nicht bekannt. Angesichts der überragenden Bedeutung gerade der Langzeitbehandlung depressiver Störungen ist dies ein großes Manko. Hier tut sich also eine Lücke in unserem Wissen des Wirkprofils der Antidepressiva auf. Nebenwirkungsspektrum Nebenwirkungen stellen häufig Therapie-limitierende Faktoren dar, auch wenn insgesamt auf diesem Feld in den vergangenen Jahren sehr große Fortschritte erzielt wurden. Insbesondere die SSRI zeigen ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil als eine Reihe anderer Antidepressiva. Eine gute schematische Übersicht, abgeleitet aus der Pharmakodynamik der einzelnen Substanzen, gibt Abbildung 2. Wie hieraus ersichtlich wird, zeichnen sich aber auch die SSRI durch eine Reihe von Nebenwirkungen aus, die nach wie vor problematisch zu beurteilen sind. Dies sind z.b. gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit aber auch sexuelle Funktionsstörungen. Bei der Überlegung welches Antidepressivum bei der Behandlung in Frage kommt, sollte daher neben der Wirksamkeit vor allem auch das Nebenwirkungsspektrum in Betracht gezogen werden. Dem Ansatz einer nebenwirkungsgeleiten Therapie (welche Antidepressiva kommen in Frage, wenn eine bestimmte Nebenwirkung vermieden werden soll) soll nun im Folgenden nachgegangen werden. Qualitativ zusammengefasst sind die Befunde in Tabelle 2 auf Seite 6. Sexuelle Dysfunktionen Sexuelle Dysfunktionen werden vor allem im Rahmen einer starken Serotonin-Wieder-Aufnahme-Hemmung durch die Stimulation postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren ausgelöst. Insofern sind SSRI und SNRI prädestiniert, solche sexuellen Dysfunktionen besonders auszulösen [Reichenpfader et al. 2014]. Auch die trizyklischen Antidepressiva lösen meist sexuelle Dysfunktionen aus. Antidepressiva, die selten sexuelle Dysfunktionen auslösen sind Moclobemid, Reboxetin, Agomelatin, Mirta zapin, Bupropion und Tianeptin. Auch Vortioxetin scheint hier günstig, obwohl der Wirkstoff ebenfalls eine Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme verursacht. Studien konnten jedoch zeigen, dass das Auftreten von sexuellen Dysfunktionen unter Vortioxetin nicht höher war als unter Placebo [Alvarez et al. 2012, Baldwin et al. 2012]. Gewichtszunahme Das Problem der Gewichtszunahme unter Einnahme von Antidepressiva spielt eine große Rolle bei der Behandlung von Patienten mit Depression. Daher sollte in Absprache mit dem Patienten eine individuelle Entscheidung getroffen werden, welches Medikament am besten zum Patienten passt. In einer aktuell veröffentlichten groß angelegten Studie wurde die Gewichtszunahme unter verschiedenen Antidepressiva 4

5 Abbildung 2: Darstellung der Abhängigkeit bestimmter Nebenwirkungen von der Pharmakodynamik der entsprechenden Psychopharmaka (modifiziert nach Richelson 1993). Zum Beispiel hemmen SSRI die Wiederaufnahme von Serotonin, dieses stimuliert vermehrt 5-HT 2 - und 5HT 3 -Rezeptoren (innerer Kreissektor); hierdurch werden regelhaft bestimmte Nebenwirkungen, nämlich sexuelle Dysfunktionen und eine allgemeine Aktivierung (z. B. Unruhe, Ängstlichkeit) hervorgerufen bzw. Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (diese Nebenwirkungen sind auf den jeweils äußeren Kreissektoren dargestellt). SNRI hemmen neben der Wiederaufnahme von Serotonin auch die von Noradrenalin. Die entsprechenden Nebenwirkungen können wiederum auf dem zu diesem Wirkmechanismus hinzugehörigen äußeren Kreissektor abgelesen werden. Sedierung/ Müdigkeit Gewichtszunahme Verschwommensehen Trockener Mund Ach- Obstipation Antagonismus Sinustachykardie Harnverhalt α 1-Antagonismus Gedächtnisstörungen Priapismus H 1-Antagonismus Psychomotorische Aktivierung Psychose DA- Wiederaufnahmehemmung α 2-Antagonismus Orthostatische Hypotonie Schwindel Reflextachykardie Sexuelle Dysfunktion Aktivierende Nebenwirkungen 5-HT 2- Agonismus 5-HT 3- Agonismus Übelkeit, Erbrechen Kopfschmerzen NA- Wiederaufnahme- Harnverhalt hemmung Aktivierende Effekte Tremor Kardiovaskuläre Störung über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Insgesamt wurden unter Verwendung elektronischer Patientendateisysteme die Daten von über erwachsenen Patienten eingeschlossen, von denen Antidepressiva und nicht-psychiatrische Interventionen (z.b. Asthma- oder Adipositas medikamente) erhielten. Insgesamt zeigte sich unter Mirtazapin die größte Gewichtszunahme. Interessanterweise wurde unter Citalopram, welches als gewichtsneutral angesehen wird, ebenfalls eine Gewichtszunahme beobachtet, während Patienten unter Behandlung mit Amitriptylin, Bupropion oder Nortriptylin signifikant weniger Gewicht zunahmen als unter Citalopram [Blumenthal et al. 2014]. Die Ergebnisse zu Amitriptylin stehen allerdings im Gegensatz zu den Ergebnissen vieler anderer Studien. So wurde in einer Meta-Analyse gezeigt, dass Amitriptylin mit einem höheren Risiko für eine Gewichtszunahme assoziiert war [Serretti und Mandelli 2010]. Da eine Gewichtszunahme in der Regel auch mit einer sedierenden Komponente des entsprechenden Antidepressivums einhergeht und Amitriptylin zu den sedierenden Trizyklika zählt, ist eine Gewichtzunahme wahrscheinlicher als eine Gewichtsneutralität und entsprechende Hinweise sind auch in der Fachinformation zu finden. Studien zu Vortioxetin verzeichneten keine Gewichtszunahme unter dem Medikament im Vergleich zu Placebo [Alvarez et al. 2012, Baldwin et al. 2012]. Es gilt daher als gewichtsneutral. 5

6 Tabelle 2: Qualitative, vereinfachende Einteilung der Antidepressiva nach ihren Hauptnebenwirkungen (basierend auf Informationen nach [Rote Liste 2014]) Rezeptorprofil Wirkstoff Handhabung Startdosis (mg) Standarddosis (mg) Sexuelle Dysfunktion Gewichtszunahme Kardiovaskuläre Veränderungen Lebererkrankungen Nierenerkrankungen Überdosierungstoxität SSRI Citalopram RR, RR, BK, TK, QTc (+) ++ Escitalopram BK, TK, QTc 0 0 Fluoxetin RR, QTc 0 ++ SNRI Venlafaxin RR, RR, TK, QTc (+) Duloxetin RR, TK + ++ (+) NaSSa Mirtazapin RR (+) MAO-A Moclobemid (+) (+) DNRI Bupropion RR, TK (+) (+) (+) MT Rezeptor Agonist / 5HT2C Antagonist Agomelatin (+) ++ NARI Reboxetin 2x TK + SRE Tianeptin 3x 12,5 3x 12,5 TK 0 Multimodales Antidepressivum Sedierende Trizyklika Vortioxetin (+) Amitriptylin 2-3x RR, TK, QTc Doxepin (+) RR, TK, QTc (+) + + Trimipramin RR, TK, QTc Sehr häufig 1/10, ++ Häufig 1/100 bis < 1/10, + Gelegentlich 1/1000 bis < 1/100, (+) Selten 1/10000 bis < 1/1000, 0 sehr selten oder Häufigkeit nicht bekannt, nicht aufgeführt BK = Bradykardie, QTc = QTc-Zeit-Verlängerung, RR = Blutdruckanstieg, RR = Blutdrucksenkung, TK = Tachykardie 6

7 Kardiovaskuläre Veränderungen Toxizität in Überdosierungen Bei kardiovaskulären Veränderungen sind drei unterschiedliche potentielle Antidepressiva-Effekte zu unterscheiden: Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg: dieser ist meist noradrenerg vermittelt und wird entsprechend durch Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer ausgelöst, also v.a. durch die SNRI und Reboxetin. Blutdrucksenkung und reflektorische Tachykardie: diese Nebenwirkungen werden vor allem durch den alpha- 2-Antagonismus bestimmter Substanzen ausgelöst, besonders zu nennen sind hier die trizyklischen Antidepressiva. EKG-Veränderungen im Sinne einer QTc-Zeit-Verlängerung: hier sind die ausgeprägtesten Effekte unter trizyklischen Antidepressiva beschrieben, aber auch für Citalopram, und geringer für Escitalopram liegen hier Befunde vor [Beach et al. 2014]. Die QTc-Zeitverlängerung ist, außer für die beiden genannten SSRI, nur noch für Vortioxetin mit vergleichbar rigorosen Probandenstudien untersucht, es zeigte sich keinerlei Einfluss auf das EKG [Citrome 2014]. Neben diesen Effekten kann bei bestimmten Antidepressiva auch eine Bradykardie auftreten (gelegentlich unter Citalopram und selten unter Escitalopram). Leberschädigungen Die modernen Antidepressiva wie SSRI und SNRI sind hier relativ ungefährlich [Fitzgerald und Bronstein 2013], hingegen können trizyklische Antidepressiva und die MAO-Inhibitoren erhebliche Toxizitätsphänomene einschließlich Todesfälle induzieren [Cheeta et al. 2004]. Fazit Das Ziel der antidepressiven Therapie ist eine vollständige Remission einer Depression mit Wiederherstellung der beruflichen und psychosozialen Leistungsfähigkeit. Eine nicht vollständige Remission ist mit einem höheren Wiedererkrankungsrisiko assoziiert und sollte daher vermieden werden. Es stehen zahlreiche Antidepressiva zur Therapie einer Depression zur Verfügung, die sich jedoch sowohl in ihrer Wirksamkeit als auch in ihrem Nebenwirkungsprofil unterscheiden. Die Auswahl des jeweiligen Antidepressivums sollte daher individuell bei jedem Patienten nebenwirkungsgeleitet erfolgen. Hierbei sind SSRI, SNRI, und auch andere moderne Antidepressiva, wie z.b. Vortioxetin, welches ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist, den trizyklischen Antidepressiva vorzuziehen. Antidepressiva können auch zu Schädigungen der Leber führen. Allerdings tritt dies nur in seltenen Fällen auf. So liegt die Inzidenz von Antidepressivum-induzierten Leberschäden, die eine Hospitalisierung erfordern, bei lediglich 1,28-4 Fällen pro Patientenjahre (Ausnahme Nefazodon mit 29 Fällen pro Patientenjahre) [Carvajal Garcia-Pando et al. 2002]. In einem aktuellen Review von Voican et al. wurde aufgezeigt, dass Unterschiede zwischen den einzelnen Antidepressiva bezüglich des Risikos für Leberschädigungen bestehen. Antidepressiva mit einem höheren Risiko für Hepatotoxizität waren Iproniazid, Phenelzin, Nefazodon, Imipramim, Amitriptylin, Duloxetin, Bupropion, Trazodon, Tianeptin und Agomelatin. Die Antidepressiva mit dem geringsten Potential für die Entwicklung von Leberschäden waren Citalopram, Escitalopram, Paroxetin und Fluvoxamin [Voican et al. 2014]. Für Vortioxetin wurde in klinischen Studien keine klinisch signifikante Veränderung an der Leber beobachtet [EMA 2014]. Weitere Studien zu Hepatotoxizität unter Antidepressiva- Therapie sind notwendig bevor klinische Empfehlungen ausgesprochen werden können. 7

8 Literatur AkdÄ AdDÄ. Depression Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2006;2. Auflage Alvarez E, Perez V, Dragheim M, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15(5): Baldwin DS, Loft H, Dragheim M. A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). Eur Neuropsychopharmacol 2012;22(7): Bauer M, Berghöfer A, Adli M. Akute und therapieresistente Depressionen. Pharmakotherapie Psychotherapie Innovationen. Springer Verlag, Heidelberg 2005 Bauer M, Tharmanathan P, Volz HP, et al. The effect of venlafaxine compared with other antidepressants and placebo in the treatment of major depression: a meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009;259(3): Beach SR, Kostis WJ, Celano CM, et al. 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9 Lernkontrollfragen 1. Welches ist kein Ziel der therapeutischen Intervention der Depression? a) Eine vollständige Remission zu erreichen. b) Die Mortalität, insbesondere durch Suizid, zu verringern. c) Die berufliche Leistungsfähigkeit wieder herzustellen. d) Eine medikamentöse Therapie auszuschließen. e) Die Wahrscheinlichkeit für einen direkten Rückfall zu reduzieren. 2. Welches Antidepressivum hat laut einer Meta-Analyse von Cipriani et al. das beste Akzeptanz / Wirksamkeits-Verhältnis? a) Escitalopram b) Reboxetin c) Fluvoxamin d) Paroxetin e) Duloxetin 3. Welche Aussage zur Suizidalität ist falsch? a) In den vergangenen 20 Jahren sind in erster Linie die trizyklischen Antidepressiva immer wieder mit einer, besonders am Anfang der Behandlung auftretenden, erhöhten Suizidalität in Zusammenhang gebracht worden. b) Eine Behandlung mit SSRI sollte bei Kindern und Jugendlichen (teilweise Off-Label-Use) von Fachärzten für Kinder- und Jugendpsychiatrie und psychotherapie durchgeführt werden. c) In einer Studie konnte gezeigt werden, dass bei erwachsenen und älteren Patienten die Suizidalität unter Fluoxetin gesenkt wurde. d) Eine Behandlung mit SSRI erfordert vom Arzt eine engmaschige Kontrolle von Suizidtendenzen. e) Eine ärztliche psychotherapeutische Begleitung hilft dabei, das Risiko eines Suizidversuchs zu verringern. 4. Welche Aussage zu kognitiven Dysfunktionen trifft nicht zu? a) Kognitive Einschränkungen betreffen Informationsverarbeitung, Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistungen und exekutive Funktionen. b) Bei einem hohen Anteil der Patienten bleiben kognitive Störungen auch nach der Remission der psychopathologischen Symptome erhalten. c) Es besteht vermutlich keine Assoziation zwischen Depressionsschwere und kognitiven Parametern. d) Kognitive Symptome, Therapieansprechen und Rückfall stehen nicht in Beziehung zueinander. e) Die berufliche Reintegration stellt nach wie vor ein überragendes Therapieziel für die antidepressive Therapie dar. 5. Wieviel Prozent der Patienten berichten laut einer Studie über Gedächtnis- bzw. Konzentrationsstörungen die sich negativ auf ihre Berufstätigkeit auswirken? a) 39 bzw. 45% b) 30 bzw. 51% c) 42 bzw. 45% d) 20 bzw. 62% e) 28 bzw. 57% 6. Welche Aussage zu Nebenwirkungen von Antidepressiva ist falsch? a) Nebenwirkungen stellen häufig Therapie-limitierende Faktoren dar. b) SSRI zeigen ein deutlich schlechteres Nebenwirkungsprofil als eine Reihe anderer Antidepressiva. c) Unter SSRI können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit auftreten. d) Unter SSRI können sexuelle Funktionsstörungen auftreten. e) Neben der Wirksamkeit sollte das Nebenwirkungsspektrum bei der Wahl des geeignet Antidepressivums in Betracht gezogen werden. 9

10 7. Welche Nebenwirkung ist nicht Folge einer Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung? a) Psychose b) Harnverhalt c) Aktivierende Effekte d) Tremor e) Kardiovaskuläre Störungen 8. Welches Antidepressivum muss mehrmals täglich eingenommen werden? a) Citalopram b) Fluoxetin c) Mirtazapin d) Tianeptin e) Vortioxetin 9. Welche Aussage zu Gewichtsänderungen nach der Einnahme von Antidepressiva trifft zu? a) Gewichtszunahmen treten nur selten auf. b) Mirtazapin hat nur einen geringen Einfluss auf das Gewicht. c) Unter Citalopram zeigt sich die größte Gewichtszunahme. d) Sedierende Trizyklika führen zu einer Gewichtsreduktion. e) Vortioxetin ist gewichtsneutral. 10. Welche Aussage zu kardiovaskulären Veränderungen unter Antidepressiva ist richtig? a) Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg werden vor allem durch SSRI ausgelöst. b) Trizyklische Antidepressiva führen zu einem Blutdruckanstieg. c) QTc-Zeitverlängerungen sind am häufigsten unter SNRI zu beobachten. d) Unter Vortioxetin zeigte sich in Studien keine QTc-Zeitverlängerung. e) Unter Citalopram treten häufig Bradykardien auf. Impressum Autor: Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloss Werneck Veranstalter: CMEDICUS, Hessen Mit freundlicher Unterstützung der Lundbeck GmbH, Hamburg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. 10

11 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Leitliniengerechte und nebenwirkungsgeleitete Therapie mit Antidepressiva VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Hessen: Bei 7 bis 9 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 1 Fortbildungspunkt, bei 10 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel EFN bzw. Barcode Aufkleber EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben 1 2 a b c d e Frau: Herr: 3 4 Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CMEDICUS, Tel: / info@cmedicus.de 11