Spezifikationen: Finden Setzen Begründen Ändern Prüfen und Prüfergebnisse berichten

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1 Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum Spezifikationen: Finden Setzen Begründen Ändern Prüfen und Prüfergebnisse berichten Teil 1: Definitionen, Konzepte, Spezifikationen finden und setzen Prof. Dr. Markus Veit ALPHATOPICS, Kaufering Einleitung: Specifications on the move Spezifikationen bilden eine wichtige Grundlage der etablierten konventionellen Konzepte zur Qualitätsprüfung und -überwachung von Arzneimitteln und ihrer Ausgangsstoffe. Deren Qualität wird dabei einerseits durch eine umfassende Prüfung von Materialien, Intermediaten, Wirkstoff(en), Hilfsstoffen und dem Endprodukt und andererseits durch in engen Korridoren festgelegte Herstellungsprozesse sichergestellt. Diese auf Ausgangsstoffe und Endprodukte fokussierte Betrachtungsweise wird heute zunehmend durch eine sehr viel stärker prozessbezogene Betrachtung abgelöst verbunden mit der grundlegenden Forderung nach einem möglichst weitgehenden Verständnis des Herstellungsprozesses für Wirkstoffe und Arzneimittel. Wesentlich stimuliert wurde diese Entwicklung durch die biologischen Arzneimittel, die aufgrund ihrer inhärenten Komplexität als Zwischen- und Endprodukt nicht mehr vollumfassend charakterisiert werden können. Während bei den konventionellen Konzepten die Spezifikationen gewissermaßen eine Matrize vorgeben, in die ein zu prüfender Stoff oder ein Produkt passen muss, zielen die modernen Konzepte darauf ab, die Prozessparameter so zu steuern, dass konsistente Stoffe oder Produkte resultieren, die jeweils eine für den vorgesehenen Verwendungszweck angemessene Qualität aufweisen. Die erforderliche Qualität wird dabei weniger an den stofflichen oder produktspezifischen Eigenschaften festgemacht, als vielmehr im Kontext von Sicherheit und Wirksamkeit im Sinne einer Nutzen-Risiko-Bewertung evaluiert. Das erfordert zwingend zunächst ein sehr scharfes Profil der angestrebten Qualitäts- und Leistungsmerkmale für Stoffe oder Produkte, dann eine darauf fokussierte Prozessentwicklung und schließlich ein ausreichendes Prozessverständnis mit genauer Kenntnis der kritischen Prozessschritte. Diese zumindest die kritischen müssen letztendlich so kontrollierbar sein, dass idealerweise über eine Echtzeitsteuerung das Einhalten vordefinierter Korridore für die Prozessführung garantiert werden kann. Diese Entwicklung von modernen Konzepten kennzeichnet einen grundlegenden Paradigmenwechsel in der Qualitätskontrolle pharmazeutischer Stoffe und Produkte: Sie wird jedoch nicht zumindest in absehbarer Zeit dazu führen, dass die konventionelle spezifikationsbezogene Betrachtung von Stoffen und Produkten verschwindet. Mit dieser Publikation sollen die Rolle von Spezifikationen in den konventionellen und modernen Qualitätssicherungskonzepten beleuchtet, Vor- und Nachteile einzelner Konzepte aufgezeigt und die regulatorischen Implikationen betrachtet werden. Spezifikationen als Qualitätsattribute in konventionellen Qualitätskontrollkonzepten Regulatorische Definition für Spezifikationen In den ICH-Guidelines Q6A und Q6B bzw. VICH Guidelines 39 und 40 werden Spezifikationen als eine Liste von Prüfungen mit Bezug auf analytische Prüfverfahren und angemessene Akzeptanzkriterien definiert, mit denen Qualitätsattribute in (konventionellen) Qualitätskontrollkonzepten etabliert werden und denen pharmazeutische Wirkstoffe und Fertigprodukte entsprechen müssen. Damit wird eine für den vorgesehenen Verwendungszweck angemessene Qualität beschrieben. Spezifikationen werden dabei als kritische Qualitätsattribute bezeichnet, die vom Hersteller vorzuschlagen und zu rechtfertigen sind und schließlich im Rahmen der Zulassung (oder Registrierung) von der verantwortlichen Behörde genehmigt werden müssen. Sie werden als Teil einer Kontrollstrategie betrachtet, mit der die Verwendung von konsistenten und hinsichtlich ihrer Qualität angemessenen Produkte sichergestellt werden soll. Als weitere Teile dieser Kontrollstrategie werden die Charakterisierung von Wirkstoffen und Fertigprodukten während der Entwicklung und die Herstellung unter GMP genannt. Zusätzlich wird auf die Notwendig Veit Spezifikationen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 keit der Validierung von Herstellungsprozessen sowie der umfassenden Prüfung aller Materialien und der Durchführung von Inprozesskontrollen und Stabilitätsprüfungen verwiesen (in ICH Q10 als Kontrollstrategie bezeichnet). Dabei wird klargestellt, dass Spezifikationen dazu dienen, eine angemessene Qualität von Wirkstoffen und Fertigprodukten gleichermaßen sicherzustellen. Es wird nicht der Anspruch einer vollständigen Charakterisierung erhoben. Vielmehr sollen die Qualitätsattribute im Vordergrund stehen, die im Kontext von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wichtig sind. Bei einer kritischen Überprüfung der letzten Forderung muss jedoch häufig festgestellt werden, dass bei den konventionellen Konzepten ein Bezug zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nur selten hergestellt wird, sondern ohne eine systematische Überprüfung empirisch konstatiert wird. Definition von Spezifikationen unter GMP Im EU-GMP-Leitfaden (Teil I, Kapitel 4) ist die Definition für Spezifikationen weiter gefasst. Sie beschreiben im Einzelnen die Anforderungen, denen jedes Produkt oder Material, das bei der Herstellung eingesetzt oder erzielt wird, entsprechen muss und dienen als Grundlage der Qualitätsbewertung. a) Spezifikationen von Ausgangsstoffen und Packmaterialien sollen folgendes beinhalten: eine Beschreibung der Materialien mit der festgesetzten Bezeichnung und dem internen Referenzcode; Bezugnahme auf eine Arzneibuchmonographie, sofern vorhanden; die Angabe der zugelassenen Lieferanten und, wenn sinnvoll, des Originalherstellers der Produkte; ein Muster des bedruckten Verpackungsmaterials; b) Vorschriften für die Probenahme und Prüfung; c) qualitative und quantitative Anforderungen mit den zulässigen Grenzwerten; d) Lagerungsbedingungen und Vorsichtsmaßnahmen; e) die maximale Lagerungsdauer bis zu einer Nachkontrolle. Für Zwischenprodukte und Bulkware müssen Spezifikationen für kritische Schritte dann zur Verfügung stehen, wenn diese als solche bezogen oder vertrieben werden. Die Spezifikationen müssen denen für Ausgangsstoffe oder, soweit zutreffend, denen für Fertigprodukte entsprechen. Für Fertigprodukte müssen Spezifikationen folgende Angaben oder Verweise auf entsprechende Vorschriften beinhalten: a) zu den festgesetzten Produktnamen und, sofern zutreffend, zum internen Referenzcode; b) zur Zusammensetzung; c) eine Beschreibung der Darreichungsform und der Einzelheiten der Verpackung; d) Vorschriften für die Probenahme und Prüfung; e) zu den qualitativen und quantitativen Anforderungen mit den zulässigen Grenzwerten; f) zu Lagerungsbedingungen und etwaigen Vorsichtsmaßnahmen; g) zur Haltbarkeitsdauer. Regulatorische Anforderungen Im Vergleich zum GMP überwachten Bereich reduzieren sich im regulatorischen Kontext die Anforderungen. Jede regulatorische Spezifikation als Bestandteil eines Antrags zur Durchführung einer klinische Studie oder auf Zulassung gliedert sich in drei Teile: a) Spezifikationsparameter, b) das zu verwendende Prüfverfahren und c) ein Akzeptanzkriterium. Diese regulatorischen Spezifikationen sind nach behördlicher Genehmigung rechtlich bindend. Wirkstoffe dürfen nur dann verwendet werden und Fertigprodukte dürfen nur dann für die Inverkehrbringung freigegeben werden, wenn sie jeweils den regulatorischen Spezifikationen entsprechen. a) Spezifikationsparameter Wichtige Hinweise auf Spezifikationsparameter für kleine Moleküle und daraus hergestellte Arzneimittel finden sich für Humanarzneimittel in der ICH Q6A-Leitlinie, die in Europa als Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (CPMP/ICH/ 367/96) in das pharmazeutische Regelwerk implementiert ist. Das Pendant für biologische Wirkstoffe ist die europäische Implementierung der ICH Q6B-Leitlinie, die Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/365/96). Die entsprechenden Dokumente für Tierarzneimittel sind die VICH GL39 Test procedures and acceptance criteria for new veterinary drug substances and new medicinal products: chemical substances (EMEA/ CVMP/VICH/810/04) und VICH GL40: Test procedures and acceptance criteria for new biotechnological/biological veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/VICH/ 811/04). Die Besonderheiten einer ganzen Reihe von Wirkstoffen und daraus hergestellten Produkten werden von den beiden Leitlinien allerdings nicht (vollständig) abgebildet; das betrifft vor allem fermentativ oder halbfermentativ hergestellte Wirkstoffe, höher molekulare Peptide, Polypeptide, Oligonucleotide, Antikörper, DNA-und RNA-Produkte, Blutprodukte, Radiopharmazeutika. Für pflanzliche Wirkstoffe und daraus hergestellte Produkte wurde die ICH- bzw. VICH-Leitlinie zu Spezifikationen in Europa angepasst und eine eigenständige Leitlinie publiziert (Guideline on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products (CPMP/QWP/ 2820/00 Rev 1). Exemplarisch sollen hier die etablierten Konzepte für niedermolekulare Wirkstoffe ( chemical entities ) sowie biologisch/biotechnologische Wirkstoffe behandelt werden. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit Spezifikationen 1347

3 Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum Niedermolekulare Wirkstoffe Bei Wirkstoffen umfasst eine Basisspezifikation die essentiellen Parameter Beschreibung, Identität, Gehalt und Reinheit. Zur Identitätsprüfung sind zwei komplementär spezifische Verfahren gefordert. Je nach Wirkstoff muss das gewählte Verfahren auch hinsichtlich Stereoisomeren selektiv sein sowie ggf. einzelne polymorphe Formen, Hydrate oder Solvate diskriminieren können. Bei Wirkstoffen mit Gegenionen ist auch die Identität des Gegenions zu überprüfen. Bei der Gehaltsbestimmung kann, falls eine gute Stöchiometrie belegt ist, dessen Bestimmung entfallen. Es sollte angegeben werden, ob als Bezugsgröße auf den wasserfreien (getrockneten) Wirkstoff oder den deklarierten (wasserhaltigen) Wirkstoff abgestellt wird. Die Reinheit wird in den meisten Fällen anhand eines wirkstoffspezifischen Spektrums an Parametern abgebildet. Dazu gehören für niedermolekulare Wirkstoffe: Synthesenebenprodukte, Intermediate und Abbauprodukte (diese drei werden auch als verwandte Substanzen bezeichnet), Reagenzien, Liganden, Restlösemittel, Schwermetalle und Katalysatoren sowie ggf. andere anorganische Verunreinigungen und Leachables aus dem Packmittel bei flüssigen Wirkstoffen. Diese werden wirkstoffspezifisch um physikalisch-chemische Parameter (bspw. für niedermolekulare Wirkstoffe: Schmelzpunkt, Teilchengrößenverteilung, Löslichkeit, optische Drehung, Wassergehalt) ergänzt. Biologische und biotechnologische Wirkstoffe Bei biologischen und biotechnologischen Wirkstoffen werden die Grenzen eines auf Spezifikationen beruhenden Qualitätsprüfungskonzeptes offensichtlich. Die Wirkstoffe lassen sich häufig nicht mehr angemessen auf der Basis von Spezifikationen beschreiben. Die Technologien, die zur Prüfung verwendet werden müssen, sind aufwändiger und auch noch heute in ständiger Weiterentwicklung begriffen. Ein Problem dabei ist auch die häufig inhärente Heterogenität dieser Wirkstoffe sowie deren Modifikationen auf molekularer und in zwei- bzw. dreidimensionaler räumlicher Ebene (Primär-, Sekundär- und Tertiärstruktur). Das alles führt dazu, dass biologische/biotechnologische Wirkstoffe sehr viel umfassender geprüft werden müssen und sich deren Prüfung nicht nur auf die Parameter beschränken darf, die für Unbedenklichkeit und Wirksamkeit relevant sind. Die Basisspezifikation für biologische/biotechnologische Wirkstoffe umfasst:. die Identität (in der Regel nur mit einer Kombination an Spezifikationsparametern angemessen abbildbar),. die biologische Aktivität (basierend auf ausreichend spezifischen und wirkungsrelevanten Assays) oder den Gehalt ( falls mit der biologischen Aktivität korreliert, wie beispielsweise der Proteingehalt),. immunochemische Eigenschaften für immunoreaktive Wirkstoffe wie Antikörper (basierend auf Bindungsassays, ELISA oder Westernblots),. die Reinheit hinsichtlich möglicher Verunreinigungen aus dem Prozess (beispielsweise Wirtzellen-Protein und -DNS, Substrate, Stoffe aus Zellkulturmedien, Stoffe, die bei der Aufreinigung zum Einsatz kommen) oder solcher, die produktbezogen sind (beispielsweise Vorläuferprodukte, Fragmente, Glykosylierungsvarianten, C- und N-terminale Heterovarianten und Abbauprodukte). Aufgrund der Komplexität des Herstellungsprozesses ist es bei biologischen/biotechnologischen Wirkstoffen nicht immer möglich, eine vollständige Charakterisierung von Verunreinigungen zu etablieren. Zur Reinheitsprüfung gehört auch die Prüfung auf Kontaminanten. Das sind unerwünschte Verunreinigungen, die jedoch nicht vermeidbar sind, wie beispielsweise mikrobielle Enzyme oder Mikroorganismen selbst. Alle Wirkstoffe Wenn das Risiko von Keimwachstum besteht oder der Wirkstoff für aseptische oder sterile Fertigung eingesetzt wird, müssen auch die mikrobiologische Qualität sowie ggf. bakterielle Endotoxine, Pyrogene und Sterilität spezifiziert werden. Fertigprodukte Bei Fertigprodukten werden Parameter, die für alle Darreichungsformen relevant sind, von den darreichungssformspezifischen Parametern unterschieden. Die Basisspezifikation aller Fertigprodukte umfasst die Parameter Beschreibung, Identität des/der Wirkstoffs/e, Gehalt aller Wirkstoffe (oder biologische Aktivität) und ggf. bestimmter Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel und Antioxidantien sowie Reinheit. Dazu kommen allgemeine Parameter, wie beispielsweise der Wassergehalt und die mikrobiologischen Eigenschaften. Bei den darreichungsformspezifischen Parametern finden sich die entsprechenden Mindestanforderungen zu jeder Darreichungsform im Europäischen Arzneibuch. Für feste orale Darreichungsformen wie Tabletten sind das beispielsweise die Gleichförmigkeit der Dosierung (oder Gleichförmigkeit der Masse) und die Wirkstofffreisetzung und/ oder der Zerfall. Gegebenenfalls können einzelne Qualitätsattribute auch in Rahmen von Inprozesskontrollen geprüft werden. Das ist bei Tabletten in der Regel für die Härte und den Abrieb der Fall. Neben dem Europäischen Arzneibuch beinhalten die ICH Q6A-Guideline und die VICH GL39 eine Reihe von Anforderungen an unterschiedliche Produkte. b) Prüfverfahren Die zu verwendenden analytischen Prüfverfahren müssen im Sinne der Dokumentenlenkung in der Spezifikation eindeutig benannt sein. Bei der Verwendung von Arzneibuch Veit Spezifikationen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 verfahren reicht ein Verweis auf die jeweilige Monographie. In Europa müssen Verfahren der Arzneibücher nicht, alle anderen analytischen Prüfverfahren jedoch zwingend validiert sein. c) Akzeptanzkriterien Akzeptanzkriterien werden als eine Summe von Vorgaben definiert, deren Qualitätsattributen ein Stoff oder ein Produkt genügen muss. Man unterscheidet verschiedene Typen von Akzeptanzkriterien (Abb. 1). Spezifikationskonforme Stoffe und Produkte genügen bei ihrer Prüfung vollumfänglich diesen Kriterien. Werden in einzelnen Prüfungen Ergebnisse erhalten, die den vorgegebenen Kriterien nicht genügen, spricht man von Out-of-Specification (OOS) Resultaten. Deskriptive Akzeptanzkriterien Beschreibung Aussehen (Farbe, Form, Größe, ggf. Abmessungen) Zustand (flüssig, fest) Dichotome Akzeptanzkriterien Ja/Nein Identität, Aussehen, Grenzwertprüfungen für die Reinheit (< NWG, nmt ( ) _,_ %) Metrische Akzeptanzkriterien Numerische Ergebnisse Gehalt (_,_ %), Reinheit (_._ %), Wassergehalt (_,_ %), Bruchfestigkeit (_ N), Masse (_mg) Akzeptanzregeln Regeln/Korridore für Mittelwerte, Einzelwerte und Streuung Wirkstofffreisetzung (S1[6], S2[12], S3[24]) Gleichförmigkeit (L1[10], L2[30]) Teilbarkeit von Tabletten (30 Einzelwert-Betrachtungen) Abb. 1: Typen von Akzeptanzkriterien (Vortrag J. Limberg, BfArM, modifiziert). Spezifika onskonforme Wirkstoffe Spezifika onskonforme Hilfsstoffe Konventionelle Qualitätskontrollkonzepte "Quality by Testing" (QbT) für Fertigprodukte (Tabletten) Definierter, enger Prozesskorridor "locked process" Sieben Mischen Pressen Befilmen In-Prozess-Kontrollen Entspricht nicht entspricht Spezifika onen Gehalt Reinheit Freisetzung Wassergehalt Gleichförmigkeit Abb. 2: Konzept des Quality by Testing (QbT). Nach Yu (2008), modifiziert. entspricht Freigabe Spezifikationen in den konventionellen Konzepten der Qualitätsprüfung etablieren Bei den konventionellen Konzepten steht die Prüfung von Ausgangsstoffen bzw. -materialien, Intermediaten und Endprodukten im Mittelpunkt. Dabei wird vorausgesetzt, dass ein in engen Korridoren vorgegebener Prozess zu innerhalb von und zwischen Chargen konformen Produkten führt. Die Prüfung der Ausgangsstoffe und -materialien stellt sicher, dass einheitliche Stoffe und Materialien in den Prozess gelangen; die Prüfung der Intermediate dient der Bestätigung, dass der Prozess ausreichend leistungsfähig ist und daraus Wirkstoffe bzw. Fertigprodukte gewünschter und definierter Qualität erhalten werden. Im Englischen wird dies als verification testing bezeichnet. Spezifikationen als Qualitätsattribute resultieren dabei aus der Charakterisierung der zu prüfenden Materialien und Stoffe im Rahmen der Arzneimittelentwicklung. Diese Charakterisierung ist dabei in der Regel empirischer Natur. Dieses Konzept, das man heute als Quality by Testing (als Gegenpol zu Quality by Design ) bezeichnet, ist sehr statischer Natur: Ausgangsstoffe und -materialien müssen den Spezifikationen entsprechen, der Prozess ist in einem engen Korridor vorgegeben, er wird durch In-Prozess-Kontrolle mit in der Regel engen Grenzen kontrolliert und die resultierenden Produkte werden wiederum ebenfalls auf Basis von Spezifikationen geprüft (Abb. 2). Spezifikationen und der Prozesskorridor werden dabei im Rahmen der Arzneimittelzulassung genehmigt und somit für den Lebenszyklus festgelegt. Jede Änderung an Prozess und Spezifikation muss wiederum gemeldet und genehmigt werden. Dieses konventionelle Konzept ist sehr starr und bietet wenig Flexibilität; es generiert die Notwenigkeit zahlreicher Änderungsprozesse im Lebenszyklus von Produkten und bindet damit in erheblichem ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit Spezifikationen 1349

5 Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum Umfang Ressourcen sowohl bei der Industrie als auch bei den Behörden. Fatal ist, dass der Anspruch, sich nur auf die Prüfung der Qualitätsattribute zu beschränken, die für die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit relevant sind, keinesfalls in der Praxis abgebildet ist. Der Grund dafür liegt nicht zuletzt darin, dass nicht bekannt ist, welche Attribute in diesem Kontext relevant sind, weil systematische Risikoanalysen fehlen. Dieser Umstand hat dazu geführt, dass zurzeit weltweit dieses konventionelle Qualitätskontrollkonzept überdacht wird und eine Entwicklung angestoßen ist, die in der Zukunft zu mehr risikobasierten Konzepten führen wird, bei denen eine umfassende Prozesskenntnis und -kontrolle mehr Flexibilität im Lebenszyklus möglich machen soll. Diese Entwicklung soll in der letzten Folge dieses Beitrags adressiert und durchaus kritisch beleuchtet werden. Spezifikationen finden Es herrscht heute weitgehend Übereinstimmung, dass die Basis von Spezifikationen immer produktspezifische Daten sind. Es wird behördlicherseits kaum noch akzeptiert, dass Spezifikationen wie früher häufig üblich rein empirisch etabliert werden. Beispielsweise können die Anforderungen an den (Mindest-)Gehalt von Konservierungsmitteln und Antioxidantien nicht (ausschließlich) aus Literaturdaten bzw. den etablierten Konzentrationsbereichen, die in der Literatur beschrieben sind, abgeleitet werden. Vielmehr muss produktspezifisch ermittelt werden, welcher Gehalt an Konservierungsmittel eine ausreichende Konservierung sicherstellt oder welcher Gehalt an Antioxidans einen oxidativen Abbau ausreichend verhindert. Im letzteren Fall wird auch der Nachweis erwartet, dass der Zusatz eines Antioxidans nicht deshalb nötig ist, weil damit Defizite in der Formulierung geheilt werden. Grundsätzlich dient das Finden und Setzen von Spezifikationen der Etablierung von Qualitätskriterien. Die sollten wiederum zwingend immer im Kontext von Wirksamkeit und Sicherheit betrachtet werden. Das lässt sich am Beispiel der Spezifikationsfindung und -festlegung für Verunreinigungen in Wirkstoffen und Fertigprodukten illustrieren. Während früher ein rein empirischer Ansatz als akzeptabel befunden wurde, in dem man beispielsweise identifizierte, nicht qualifizierte Abbauprodukte mit dem höchsten regulatorisch zulässigen Gehalt dem Qualifizierungslimit oder Restlösemittel mit dem spezifischen Grenzwert für ein bestimmtes Lösemittel der ICH Q3C-Guideline oder VICH GL18 spezifiziert hat, wird dies heute nicht mehr akzeptiert. Vielmehr ist gefordert, die Grenzwerte jeweils basierend auf Chargendaten festzulegen. Das spiegelt bereits die ersten Ansätze eines mehr prozessbezogenen Qualitätskontrollkonzeptes wider. Die Betrachtung der Sicherheit von Wirkstoffen und Fertigprodukten muss jetzt insofern in die Spezifikationsfindung für Verunreinigungen einbezogen werden als dass der empirische Ansatz solange noch als ausreichend angesehen wird, solange kein Risiko für den Patienten besteht. Das ist beispielsweise für die Klasse- III-Lösemittel gegeben, für die eine empirische Spezifikation mit den generischen Limits der ICH Q3C- Guideline akzeptiert wird. Die Datenbasis, die zur Spezifikationsfindung zu bewerten ist, muss für jedes Qualitätsattribut spezifisch evaluiert werden. Generell kommen folgende Daten in Betracht: a) Daten zur Leistungsfähigkeit des zugrunde liegenden Prozesses ( Process Capability ) Qualität lässt sich nicht in einen Stoff oder ein Produkt hineinprüfen. Ein Stoff oder ein Produkt kann nur die Qualität aufweisen, die aus einem spezifischen Herstellprozess resultiert. Gegebenenfalls wird so die Qualität auch limitiert, wenn beispielsweise bei der Synthese eines Wirkstoffs eine Verunreinigung nur bis zu einem bestimmten Gehalt abgereichert werden kann. Auch der etablierte Korridor von % für die Spezifikation des Gehaltes eines pharmazeutischen Fertigproduktes basiert auf der Leistungsfähigkeit von Standardprozessen der pharmazeutischen Herstellung und der Leistungsfähigkeit von Standardverfahren der analytischen Gehaltsbestimmung. b) Daten zur Leistungsfähigkeit der analytischen Prüfverfahren ( Analytical Capability ) Bei der Überprüfung von Qualitätsattributen ist die Leistungsfähigkeit der zur Prüfung angewendeten Prüfverfahren pivotal und muss bei der Spezifikationsfindung berücksichtigt werden. Beispielsweise kann man keinen Grenzwert spezifizieren, den man aufgrund einer nicht ausreichenden Empfindlichkeit des verwendeten Prüfverfahrens nicht prüfen kann. c) Chargendaten der Hilfs- und Wirkstoffprüfung sowie Chargendaten aus der Freigabe (Klinikmuster, Stabilitätschargen und Marktware) von Fertigprodukten Wie unter a) ausgeführt, determiniert der Herstellungsprozess die Qualität eines Stoffes oder eines Produktes. Die Leistungsfähigkeit eines Prozesses kann unter anderem durch die Bewertung der Prüfergebnisse von Stoffen und Produkten beurteilt werden. Hierbei müssen angemessene statistische Verfahren Anwendung finden. Auf diese Aspekte wird im nächsten Teil dieses Artikels näher eingegangen. d) Stabilitätsdaten Die Stabilität von Stoffen und Produkten ist ein wesentlicher Punkt zur Spezifikationsfindung, da sich Qualitätsattribute von Stoffen und Produkten während der Lagerung verändern. Solche, potentiell sich verändernden Qualitätsattribute müssen im Kontext der beanspruchten Retestzeit für Wirkstoffe und Haltbarkeitsfrist für Fertigprodukte in 1350 Veit Spezifikationen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

6 Knotenpunkt zu relevanten Wissensportalen Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Zulassung ein Partner für alle Bereiche Über erhalten Sie Zugang zu renommierten Wissensportalen. Als Kunde melden Sie sich direkt an, Interessenten erhalten Free-Trial s. Wenn Sie sich für ein Produkt entschieden haben, bestellen Sie dieses gleich von welchem Verlag einfach direkt über ECV. Guide to Drug Regulatory Affairs Das einzigartige Arbeitsmittel für die Zulassung von Arzneimitteln in der EU und der Schweiz. ecv Fiedler Encyclopedia of Excipients Die Encyclopedia mit mehr als Einträgen über Hilfsstoffe aus Pharmazie, Kosmetik und angrenzenden Bereichen. fiedler-encyclopedia-of-excipients.html powered by Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Pharmaceutical Substances Das vollständige Nachschlagewerk mit gut zugelassenen Wirkstoffen (API s) für die pharmazeutische und chemische Industrie. ecv powered by Thieme Pharmaceutical Dictionary Das fünfsprachige Wörterbuch mit den wichtigsten Fachbegriffen für die Pharmatechnologie. ecv Roempp Die renommierte und umfangreiche Enzyklopädie zur Chemie und den angrenzenden Wissenschaften in deutscher Sprache. powered by Thieme Bestellung: Tel. +49 (0) , Fax: +49 (0) , Onlineshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse ECV Editio Cantor Verlag

7 Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum der Freigabe- und Laufzeitspezifikation angemessen spezifiziert werden. Im Vorfeld ist zunächst zu evaluieren, ob sich Attribute bei Lagerung ändern können. Das kann im Rahmen von explorativen Stabilitätsstudien erfolgen, wie beispielsweise für Verunreinigungen in Experimenten zum forcierten Wirkstoffabbau ( Stress Testing ). e) Regulatorische Vorgaben und Grenzwerte Regulatorische Dokumente enthalten viele Vorgaben, die bei der Spezifikationsfindung zu berücksichtigen sind. Der Verbindlichkeitsgrad dieser Vorgaben ist sehr unterschiedlich und muss jeweils individuell bewertet werden. Abweichungen von solchen Vorgaben sollten stets angemessen begründet werden. f) Vorgaben der Arzneibücher Die Vorgaben der Arzneibücher sind legal bindend und sollten deshalb bei der Spezifikationsfindung immer berücksichtigt werden. Dabei sind nicht nur die spezifischen Stoffmonographien sowie die darreichungsformspezifischen Monographien zu beachten, sondern auch die Vorgaben der allgemeinen Monographien. g) Stoff- oder produktspezifische Charakteristika Jeder Stoff und jedes Produkt hat spezifische Charakteristika, die zu beachten sind. Beispielsweise macht es nur für einen enantiomerreinen Wirkstoff Sinn, auf Eantiomerenreinheit zu prüfen. Für einen Wirkstoff, der stets amorph anfällt, braucht man keine Prüfung auf distinkte Kristallformen durchzuführen. Bei einer sehr schnell freisetzenden oralen Darreichungsform mit einem sehr leicht löslichen Wirkstoff wird man ggf. auf die Prüfung der Wirkstofffreisetzung verzichten können. Europäische Leitlinien mit den in ihnen enthaltenen Entscheidungsbäumen sowie andere Dokumente, wie Frage & Antwort Papiere der EMA können bei der Spezifikationsfindung Hilfsstellungen geben. Diese Leitlinien und andere Vorgabedokumente finden sich unter folgenden Webadressen Humanarzneimittel: general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac058002dd30 general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac Humanarzneimittel (pflanzlich): general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac Humanarzneimittel (Biologisch): general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac Tierarzneimittel: general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac05803a36d0 general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac058002dd34 Frage-Antwort-Papiere (Human- & Tierarzneimittel): general/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac058002c2ab Spezifikationen setzen Im Verlauf jeder pharmazeutischen Entwicklung sowohl von Wirkstoffen als auch von Fertigprodukten wird die Datenbasis, die für die endgültige Festlegung angemessener Spezifikationen notwendig ist, sukzessive generiert und stetig verbreitert. In früheren Entwicklungsphasen gesetzte Spezifikationen müssen daher als vorläufig betrachtet werden. Im Kontext eines modernen Qualitätskontrollkonzeptes werden auch die Spezifikationen, die zum Zeitpunkt der Einreichung eines Zulassungsantrages gesetzt sind, als nicht endgültig angesehen, da die zugrunde liegende Datenbasis als nicht ausreichend bewertet wird. Das gilt sicher nicht für alle Spezifikationsparameter gleichermaßen, sondern vor allem für solche, die prozessbezogen sind. Konventionelle Konzepte Freigabe-, Laufzeit- und Produktspezifikation In Europa gibt es distinkte Spezifikationen für die Prüfungen in Rahmen der Chargenfreigabe ( Freigabespezifikation ) und für Prüfungen im Rahmen von konfirmatorischen Stabilitätsstudien ( Laufzeitspezifikation ). Demgegenüber existiert in den USA ausschließlich eine Produktspezifikation, die der europäischen Laufzeitspezifikation entspricht. Die Qualitätsattribute der europäischen Laufzeitspezifikation oder der amerikanischen Produktspezifikation sind letztlich die, denen die Wirkstoffe vor Verwendung genügen müssen bzw. die, denen ein Fertigprodukt während seiner Haltbarkeitsfrist entsprechen muss. Die europäische Freigabespezifikation soll dabei sicherstellen, dass im Lichte der Kenntnisse zur Haltbarkeit angemessen engere Kriterien angelegt werden, um genau das zu gewährleisten. In den USA wird dies durch so genannte Inhouse-Spezifikationen bei der Freigabe abgefangen. Es ist wichtig, diese Rationale zu kennen, denn sie impliziert, dass man immer die Freigabespezifikation auf der Basis der Laufzeitspezifikation festlegen muss und nicht umgekehrt (wie leider häufig üblich). Beispielsweise muss ein angemessener Grenzwert für eine Verunreinigung daher zunächst für die Laufzeitspezifikation evaluiert und etabliert werden und dann, basierend aus den erhaltenen Daten aus Stabilitätsstudien, in der Freigabespezifikation soweit eingeengt werden, dass sichergestellt ist, dass der Wirkstoff während der Retestperiode oder das Fertigprodukt über die gesamte Haltbarkeitsdauer der Laufzeitspezifikation (bzw. Produktspezifikation) genügt. Die häufig 1352 Veit Spezifikationen ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

8 anzutreffende Praxis, dass ein angemessener Grenzwert für die Freigabespezifikation etabliert wird und man dann eine Begründung sucht, mit der eine Aufweitung in der Laufzeitspezifikation gerechtfertigt werden kann, ist nicht sachgerecht. Arzneibuchspezifikationen sind immer Laufzeitspezifikationen. Wenn sich im Rahmen von Stabilitätsstudien mit Wirkstoffen herausstellt, dass für einzelne Verunreinigungen engere Grenzen spezifiziert werden müssen um sicherzustellen, dass ein Wirkstoff über das ausgewiesene Retest-Interval den Anforderungen des Arzneibuchs genügt, muss die Freigabespezifikation entsprechend angepasst werden. Periodische Prüfung Als periodische Prüfung (engl. skip testing ) bezeichnet man ein Prüfkonzept, bei dem eine Prüfung nicht immer, sondern periodisch entweder zeitlich (bspw. jährlich) oder mengenmäßig (jede x-te Charge) bemessen geprüft wird. Das ist prinzipiell in allen Fällen möglich, für die dargelegt werden kann, dass eine Prüfung, falls durchgeführt, ein spezifikationskonformes Ergebnis ergeben würde. Eine solche Darlegung muss zwingend auf entsprechenden Chargendaten basieren, erfordert also bereits Erfahrung mit dem zu prüfenden Stoff oder Produkt. In jedem Fall muss dieses Vorgehen eindeutig in den regulatorischen Spezifikationen beschrieben, gemeldet und genehmigt werden. Sobald eine periodisch durchgeführte Prüfung ein nicht-spezifikationskonformes Ergebnis ergibt, ist eine periodische Prüfung nicht mehr zulässig. Periodische Prüfungen werden häufig in der Reinheitsprüfung etabliert, wenn aufgrund der Prozesskenntnis eine konsistente Abreicherung als sicher angesehen werden kann, beispielsweise bei Restlösemitteln oder auch bei mikrobiologischen Qualitätsattributen. Die periodische Prüfung impliziert immer das Risiko, dass entweder Wirkstoffe verwendet werden, die nicht spezifikationskonform sind, oder nicht spezifikationskonforme Fertigprodukte in den Markt gelangen. Das ist nicht nur fatal im Hinblick auf die Sicherheit für die Patienten sondern auch für den verantwortlichen Inverkehrbringer. Es sollte daher immer sorgfältig evaluiert werden, ob die Datenbasis ausreichend ist, um eine periodische Prüfung zu etablieren. In der Regel wird dies zum Zeitpunkt der Zulassung nicht der Fall sein, so dass Konzepte zur periodischen Prüfung meistens nach Zulassung durch eine Änderungsanzeige implementiert werden. Häufige Verwendung findet das Konzept bei der Prüfung von Hilfsstoffen. In diesem Fall bilden nicht die eigenen etablierten Chargendaten die Basis sondern die Verlässlichkeit der Prüfergebnisse, die vom Lieferanten erhoben wurden. Grundlage eines solchen Vorgehens ist immer eine angemessene Lieferantenqualifizierung. Eine Besonderheit der periodischen Prüfung stellen die so genannten Sunset Specifications dar, unter der Qualitätsattribute verstanden werden, die nur so lange geprüft bzw. überwacht werden, bis eine ausreichende Datenbasis generiert ist. Man könnte diese Vorgehensweise als eine extreme Form der periodischen Prüfung bezeichnen, in der vollständig auf die Prüfung verzichtet wird, wenn sichergestellt ist, dass ein Stoff oder ein Produkt immer dem jeweiligen Qualitätsattribut genügt. Beispiele für solche Qualitätsattribute sind Enatiomerenreinheit oder Polymorphie charakterisierende Prüfungen für Wirkstoffe sowie Leachables oder Wirkstofffreisetzung für sehr schnell freisetzende orale Darreichungsformen. Parametrische Freigabe Parametrische Freigabe beschreibt ein Konzept, bei dem dann auf eine explizite Prüfung eines Qualitätsattributes verzichtet wird, wenn man durch validierte Kontrolle von Prozessparametern sicher davon ausgehen kann, dass ein Stoff oder ein Produkt einem entsprechenden Qualitätsattribut entspricht. Klassisches Beispiel für dieses Konzept ist die Prüfung auf Sterilität bei Kontrolle von Temperatur, Druck und Zeit in einem validierten Sterilisationsprozess. Diese prozessbezogene Betrachtungsweise der Stoff- und Produktqualität ist die Grundlage von modernen Qualitätskontrollkonzepten, in deren Mittelpunkt prozessbegleitende Echtzeitprüfungen stehen und die unter dem Oberbegriff Quality by Design behandelt werden. Auf diese Konzepte wird in der letzten Folge dieses Beitrags eingegangen. Teil 2 und Teil 3 erscheinen in den nächsten beiden Ausgaben dieser Zeitschrift. Teil 3 enthält ein Literaturverzeichnis. Korrespondenz: Prof. Dr. Markus Veit, ALPHATOPICS GmbH, Iglinger Str. 27, Kaufering (Germany), m.veit@alphatopics.de ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit Spezifikationen 1353