JATROS. Infektiologie. E. coli Die neueste Plage? 3 I Seite 8. Fachzeitschrift für Infektiologie. ISSN Jahrgang 5 September 2011

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1 ISSN Jahrgang 5 September 2011 EUR 5,50 JATROS P.b.b. Verlagspostamt 1072 Wien GZ 09Z M 3 I 2011 Fachzeitschrift für Infektiologie Infektiologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin E. coli Die neueste Plage? Seite 8 istockphoto.com Publishing GmbH, Markgraf-Rüdiger-Straße 8, 1150 Wien www.

2 Mit einem Wort ATRZ-K /10 687HQ10PM125(10) Produktionsdatum: Juli 2010 Fachinformation zu Inserat siehe Seite 34

3 JATROS Infektiologie 3 I 2011 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin editorial IMPRESSUM Herausgeber: Universimed Publishing GmbH, Markgraf-Rüdiger-Str. 8, 1150 Wien. Telefon: +43/1/ Fax: +43/1/ Geschäfts führung: Mag. Wolfgang Chlud. Chef redaktion: Mag. Thomas Schindl. thomas.schindl@. Projekt - lei tung: Mag. René Milich. rene. milich@. Grafik & Layout: Albert Ressi. Produk tion & Druck: Niederösterreichisches Pressehaus Druck- und Verlagsgesellschaft m.b.h., Gutenbergstraße 12, 3100 St. Pölten. Ge richtsstand: Wien. Fotonach weis: Archiv. Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen! Liebe Mitglieder! F. Thalhammer, Wien Bezugsbedingungen Abonnement: Bestellung bei Universimed oder unter simed. com. Jahresabo (4) EUR 22,. Einzelheft EUR 5,50 inkl. MwSt. und Versand innerhalb von Österreich; im Ausland zzgl. Versandspesen. ISSN Das Medium JATROS Infektiologie ist für den persönlichen Nutzen des Lesers konzipiert und beinhaltet Informationen aus den Bereichen Expertenmeinung, wissenschaft liche Studien und Kongresse. Die mit einem Kreis versehenen Artikel stellen Beiträge nach 26 Mediengesetz dar. Namentlich gekennzeichnete Artikel und sonstige Beiträge sind die per - sön liche und/oder wissenschaftliche Meinung des Verfassers und müssen daher nicht mit der Meinung der Redaktion und des Herausgebers übereinstimmen. Diese Bei träge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Mit der Einsendung eines Manuskriptes erklärt sich der Urheber/Einsender damit einverstanden, dass der entsprechende Bei trag ganz oder teilweise in allen Publikationsorganen von Universimed publiziert werden kann. Für unverlangt eingereichte Manuskripte und Bilder übernimmt Universimed keine Haftung. Copyright: Alle Rechte liegen bei Universimed. 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M.; Univ.-Prof. Dr. M. Peck-Radosavljevic, Wien; Univ.-Prof. Dr. E. Presterl, Wien; Ass.-Profa. Dr. A. Rieger, Wien; Univ.-Prof. Dr. T. Staudinger, Wien; a.o. Univ.-Prof. Dr. F. Thalhammer, Wien; Prim. Dr. N. Vetter, Wien; a.o. Univ.-Prof. Dr. G. Weiss, Innsbruck; Prim. Univ.-Doz. Dr. C. Wenisch, Wien; Univ.-Prof. Dr. W. H. Wernsdorfer, Wien; Univ.-Prof. Dr. B. Willinger, Wien. MRSA, PRSP, VRE, SARS, ESBL, VISA, NDM-1, H1N1, EHEC Schlagworte der rezenten Vergangenheit, die medienbeherrschend waren. Mit der erfolgreichen Etablierung des Österreichischen Infektionskongresses im Jahr 2007 durch Christoph Wenisch ist eine interdisziplinäre, sehr aktive und fächerübergreifende Diskussionsplattform entstanden, die Jahr für Jahr etwa 10% mehr Teilnehmerinnen und Teilnehmer hat. Der heurige Kongress durchbrach die 400er- Marke. Diese Entwicklung zeigt eindrucksvoll, dass die Infektiologie reichend von den diagnostischen Teilgebieten Hygiene, Immunologie, Mikrobiologie, Parasitologie und Virologie über die Prävention mit der Vakzinologie und Reisemedizin bis zu den klinischen Aspekten der Krankenhaushygiene, Infektiologie sowie Tropen - me dizin in allen Teilgebieten der Medizin eine wichtige Rolle spielt. Um neben dem jährlichen Infektionskongress und den in Kooperation veranstalteten Gifttagen ( Giftiger Dienstag, Giftiger Samstag ) auch mit einem regelmäßig erscheinenden Medium aktuelle Themen einer breiteren Kollegenschaft kommunizieren zu können, hat die Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT) auf Basis der erfolgreichen Kongresszeitung beschlossen, ein Joint Venture mit JATROS Infektiologie einzugehen. JATROS Infektiologie ermöglicht es der ÖGIT, in den vierteljährlich erscheinenden Ausgaben jeweils zwölf Seiten frei zu gestalten. Diese sollen für Hintergrundinformationen, Interviews zu aktuellen Ereignissen, die Vorstellung neuer Dia - g nostika, Substanzen oder Impfstoffe, Berichte über ausgewählte Veranstaltungen, Zusammenfassungen von Konsensuspublikationen sowie Therapieempfehlungen genützt werden. Unser Ziel ist es, ein möglichst breites Spektrum an relevanter infektio logischer Information alltagstauglich und sachorientiert zur Verfügung zu stellen. Dr. Norbert Hasenöhrl wird die Zusammenarbeit in gewohnt hoher Qualität redak tionell betreuen. Als Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin freue ich mich über dieses neue Projekt, das es in seiner Art erst - malig für die Infektiologie gibt. Dem UNIVERSIMED-Verlag danke ich für die Ko operationsmöglichkeit, die wenn die Übung gelingt für beide Seiten eine Erfolgsgeschichte werden sollte. Abschließend wünsche ich Ihnen viel Vergnügen beim Lesen. Ich würde mich über lobende sowie konstruktiv kritische Rückmeldungen (jatros@oegit.eu) freuen. Mit herzlichen kollegialen Grüßen Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien 3 I

4 Individual solutions for rare diseases... Haematology Oncology P AH E ffective Painmanagement... new hope for patients

5 JATROS Infektiologie 3 I 2011 inhalt COVER-STORY E. coli 08 Giftiger Samstag E. coli die neueste Plage? BERICHTE 06 Giftiger Dienstag Warum sollen wir uns die Hände waschen? Die neueste Plage? Seite 8 07 Giftiger Dienstag Von der Lippe zur Schamlippe F. Allerberger, Wien 10 Giftiger Samstag/ g/reisemedizin E. coli und Reisedurchfall 11 ÖGIT-Konsensusstatement Neuer Malariakonsensus erschienen 13 Die ÖGIT heute und morgen 14 Neues aus der klinischen Praxis Pneumokokken: bald 13-valente Vakzine für Erwachsene 15 Serie: Nebenwirkungen von Antiinfektiva Teil 1 Hepatotoxizität 17 Infektiologische Forschung in Österreich Ein attraktives Fachgebiet J. Valencak, Wien Herpes Von der Lippe zur Schamlippe Seite 7 18 Die gramnegative Herausforderung Eine Renaissance von Colistin? Reisemedizin 19 ECCMID Problematik von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) in Europa 22 DÖAK Interaktionen des Komplement systems mit Retroviren 24 DÖAK Neuroinflammation und HIV 26 DÖAK Schwangerschaft, gesundes Kind und HIV-Therapie geht doch E. coli und Reisedurchfall Seite 10 U. Hollenstein 28 Virusepidemiologische Information Pathogene Immunkomplexe bei Infektionen mit H1N1-Influenzavirus HIV/Aids 29 Hygiene Monitor NEWS/PHARMA-NEWS Interaktionen des Komplementsystems mit Retroviren 33 Neue Therapieoptionen in der Behandlung von Virushepatitis C 33 Neues von Astellas Pharma H. Stoiber, Innsbruck Seite 22 5 I

6 JATROS Infektiologie 3 I 2011 A. Wechsler-Fördös, Wien Giftiger Dienstag Warum sollen wir uns die Hände waschen? Die Effektivität der Händereinigung und -desinfektion ist in zahllosen Studien nachgewiesen worden. Dennoch sterben immer noch Patienten infolge mangelnder Händehygiene. Im Rahmen eines Giftigen Dienstags wurde dieses Problem von der Hygieneärztin OÄ Dr. Agnes Wechsler-Fördös ausführlich er örtert. Hier einige wissenswerte Fakten. Wie wichtig das Waschen bzw. die Desinfektion der Hände für Ärzte ist, zeigt schon das historische Beispiel von Ignaz Semmelweis, so OÄ Dr. Agnes Wechsler- Fördös, Antibiotika- und Hygienebe auftragte Ärztin, KH Rudolfstiftung, Wien. War die Wöchnerinnensterblichkeit an der ersten Frauenklinik in Wien zuvor bei bis zu 16% gelegen, so sank sie nach Einführung der Händedesinfektion mit Chlorkalk durch Semmelweis im Mai 1847 auf 1% und darunter. Händewaschen ist effektiv, Desinfektion ist besser Die Frage, warum wir uns die Hände waschen sollen, ist leicht zu beantworten: Wir alle haben eine Kontaktflora auf den Händen, die zum Teil aus apathogenen, zum Teil aber auch aus pathogenen Erregern besteht, fährt Wechsler-Fördös fort. Wie effektiv Händewaschen ist, hängt stark vom betrachteten Keim ab. Während sich E. coli schon nach Waschen mit reinem Wasser relativ gut entfernen lassen, ist dies bei Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) so gut wie unmöglich. Aber auch respiratorische Viren, wie z.b. Rhinoviren, werden nicht nur aerogen, sondern vorwiegend über die Hände verbreitet. Insofern ist es natürlich falsch, sich beim Niesen die Hand vorzuhalten; falls kein Taschentuch griffbereit ist, sollte man eher in den Ärmel niesen, bemerkt die Hygieneärztin. Die gute Nachricht ist, dass laut einer Metaanalyse von sechs Studien das Händewaschen hocheffektiv gegen die Verbreitung respiratorischer Viren, auch gegen Influenza, ist. Mit Händewaschen allein lässt sich die Inzidenz respiratorischer, aber auch gastrointestinaler Infekte schon um ca. 55% reduzieren; mit zusätzlichen physikalischen Schutzmaßnahmen wie Masken, Handschuhen und steriler Kleidung steigert sich die Effektivität auf mehr als 90%. Allerdings ist Desinfektion mit 70%igem Alkohol noch um einiges effektiver als Waschen mit Wasser und Seife. Daher müsste man eigentlich sagen, wir sollen uns die Hände nur dann waschen, wenn sie sichtbar verschmutzt sind; ansonsten sollten wir die Hände mit Alkohol desinfizieren, betont Wechsler-Fördös. Risikofaktor ärztliche Hand? Dass auch 150 Jahre nach Semmelweis die alltäglich Hygiene nicht einmal für Ärzte selbstverständlich ist, zeigt eine Studie, die vor einem großen infektio logischen Kongress in den USA durch geführt wurde. Die Frage war, ob nach dem Besuch der Flughafentoilette die Hände gewaschen werden. Wechsler-Fördös: Zwar sagten 95% der Kollegen, dass sie das natürlich tun, aber de facto waren es auf manchen Flughäfen nur 71%, die sich wirklich die Hände wuschen wobei die männlichen Kollegen deutlich schlechter abschnitten als die Kolleginnen. Dass die Händehygiene bei medizinischem Personal im Krankenhaus verbesserungswürdig ist, zeigt z.b. eine Studie aus dem Jahr 2010, in der bei bis zu 78% S. aureus, bei bis zu 81% Hefepilze und bei bis zu 79% Rotaviren, aber auch bei bis zu 59% Clostridium difficile an den Händen nachgewiesen wurden. Auch die Persistenz verschiedener Erreger auf den Händen ist bemerkenswert, sagt Wechsler- Fördös. So bleiben dort S. aureus bis zu 2,5 Stunden vermehrungsfähig, Rota viren sogar bis zu vier Stunden. Wie relevant dieses Problem ist, illustriert eine Studie, in der nachgewiesen wurde, dass knapp 38% der nosokomialen Infektionen auf einer bestimmten Intensivstation Kreuzinfektionen, also Übertragungen von einem Patienten auf einen anderen, waren. Eine bemerkenswerte Ausnahme von der Regel, dass Desinfektion wirksamer ist als Waschen, stellt Clostridium difficile dar. Hier wurde in mehreren Studien nachgewiesen, dass Wasser und Seife den Erre - ger effektiv entfernen, während Desinfektionsmaßnahmen kaum Wirkung zeigen, so Wechsler-Fördös abschließend. Literatur bei der Referentin Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl Quelle: Warum sollen wir uns die Hände waschen?, Vortrag von OÄ Dr. Agnes Wechsler-Fördös im Rahmen des Giftigen Dienstags, 7. Juni 2011, Wien agnes.wechsler-foerdoes@wienkav.at inf I 6

7 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin referat Giftiger Dienstag Von der Lippe zur Schamlippe J. Valencak, Wien Während der Herpes labialis oft mit topischer Therapie behandelt werden kann, ist bei der Therapie des Herpes genitalis meist eine systemische Behandlung erforderlich. Bis heute existiert keine sichere und effektive Impfung gegen Herpes simplex HSV 1 und HSV 2, erläuterte Priv.- Doz. Dr. Julia Valencak, Klinische Abteilung für Allgemeine Dermatologie, UK für Dermatologie, MUW, bei einem Giftigen Dienstag. Über die Prophylaxe von Herpesinfektionen wird sehr viel diskutiert, fuhr Valencak fort. Einigen Arbeiten zufolge reduziert die Zirkumzision des Mannes die Akquisition von HSV um ca. 30% allerdings resultiert aus diesen Daten keine generelle Empfehlung zur Zirkumzision, schränkte die Dermatologin ein. Herpes labialis Herpes labialis ist die bekannteste Form der HSV-Infektion und weltweit verbreitet. Zumeist wird Herpes labialis von HSV 1 verursacht (Seroprävalenz bei Erwachsenen 85 90%). Die Infektion erfolgt durch Speichel- bzw. engen Schleimhautkontakt. Nach Erstinfektion wandert das HSV retrograd entlang den Axonen in regionale Ganglien und verbleibt dort lebenslang. Bei Reaktivierung wandert HSV antegrad zurück in die Haut und vermehrt sich dort. Häufig wird Herpes nur klinisch diagnostiziert, was jedoch vor allem beim Herpes genitalis nicht selten falsche therapeutische Ansätze nach sich zieht, so Valencak. Diagnostische Methode der Wahl sollte heute die PCR sein. Viruskulturen sind wenig sensitiv und dauern oft lang. Serologische Methoden sind weder zum Screening noch zur Diagnostik geeignet. Zu den Differenzialdiagnosen bei Herpes simplex gehören primäre (rezidivierende) Aphthose, Pemphigus vulgaris bzw. paraneoplastischer Pemphigus, Morbus Behçet, Impetigo contagiosa, Herpes zoster, Erythema exsudativum multiforme und auch der luetische Primäraffekt. Abb.: Ulkus aufgrund von Herpes labialis Aufgrund neuerer Daten ist eine sofortige systemische Therapie bei immunkompetenten Patienten nicht unbedingt sinnvoll. Zunächst sollte ein Versuch mit Topika (Virustatika, Docosanol, Monocaprin/Doxycyclin sowie pflanzlichen Produkten wie Teebaumöl, Pfefferminz öl oder Zitronenmelisse) gemacht werden. Bei häufigen Rezidiven und eingeschränkter Lebensqualität sowie bei immunkompromittierten Patienten sollten (kurz und hoch dosiert) systemische Virustatika (Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir), evtl. kombiniert mit einem topischen Kortikoid, verabreicht werden. Herpes genitalis Es gibt einige Unterschiede zwischen der Infektion durch HSV 1 und jener durch HSV 2, wobei Letztere meistens, aber nicht immer im Genitalbereich auftritt, Quelle: UK f. Dermatologie, MUW berichtete die Dermatologin. So ist die Inkubationszeit von HSV 2 länger (3 7 Tage) als jene von HSV 1, die Virusausscheidung kann bis zu zwei Wochen dauern, und nicht selten kommt es zu subklinischer bzw. asymptomatischer Reakti vierung. Auch das Rezidivrisiko sowie das Risiko für eine HIV-Infektion sind bei genitaler HSV-Infektion massiv erhöht. Daraus ergibt sich klar die Notwendigkeit der HSV-Subtypbestimmung, betonte Valencak. Im Gegensatz zum Herpes labialis sollte auch die episodische Therapie des Her pes genitalis (unabhängig davon, ob von HSV 2 oder HSV 1 ausgelöst; Letzteres macht bis zu 40% der Infektionen aus) immer systemisch sein. Die Indikation für eine chronische Suppressionstherapie hängt vom Schweregrad und der Häufigkeit der Rezidive ab, ergänzte die Dermatologin. Für topische Therapien gibt es Daten zu Clinacanthus-nutans-Extrakt, Imiquimod- 5%-Creme, Resiquimoid-0,01%-Gel und Interferongel. Dauer und Dosierung der systemischen Therapie hängen davon ab, ob es sich um ein Erstauftreten (Behandlungsdauer 7 10 Tage) oder um ein Rezidiv (3 5 Tage) handelt. Literatur bei der Referentin Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl Quelle: Herpes von der Lippe zur Schamlippe, Vortrag von Priv.-Doz. Dr. Julia Valencak im Rahmen des Giftigen Dienstags, 5. Juli 2011, Wien julia.valencak@meduniwien.ac.at inf I

8 JATROS Infektiologie 3 I 2011 Giftiger Samstag E. coli die neueste Plage? Der heuer im Frühjahr aufgetretene EHEC-Ausbruch hat E. coli in die Publikumsmedien gebracht. Das eigentliche Problem sind jedoch die zunehmende Resistenzentwicklung von E. coli und insbesondere das vermehrte Auftreten von ESBL-bildenden Stämmen. Schreckensmeldungen über tödliche Infektionen mit enterohämorrhagischen Escherichiae coli EHEC, aber auch das historische Datum des 100. Todestages von Theodor Escherich, dem Erstbeschreiber des nach ihm benannten Bakterien-Genus, lieferten den Anlass für einen Giftigen Samstag spezial. E. coli bei Harnwegsinfektionen Harnwegsinfektionen kurz HWI sind mit 31% die häufigste nosokomiale Infektion, mit 25% die zweithäufigste Infektionskrankheit und mit 18% die dritt häufigste Infektion bei Intensivpatienten, erläuterte Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Klinische Abteilung für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin, UK für Innere Medizin I, MUW. Die Manifestationen des HWI reichen von der asymptomatischen Bakteriurie über Dysurie, Zystitis bis hin zu komplizier ten Harnwegsinfektionen wie etwa der Pyelonephritis. Frauen sind klar benachteiligt und in jedem Lebensalter sehr viel häufiger von HWI betroffen als Männer, ergänzte Thalhammer. Die Häufigkeit von E. coli als Erreger hängt von der Art des HWI ab. Bei unkomplizierter Zystitis ist E. coli in bis zu 85% der Fälle die Ursache, bei komplizierten Infektionen jedoch seltener etwa bei Katheter-assoziierten HWI nur in 45%. B. Springer, Graz F. Thalhammer, Wien F. Allerberger, Wien Man kann mit Recht behaupten, dass die Therapie des HWI früher relativ einfach war, heute aber sehr kompliziert geworden ist, bemerkte der Infektiologe. Dies hat natürlich mit der Resistenzsituation zu tun. Für Österreich liegen dazu die AURES-Daten vor, wo nunmehr auch nicht invasive Infektionen mit E. coli erfasst sind (Tab. 1). Bei asymptomatischer Bakteriurie besteht per se keine Indikation für ein Antibiotikum, betonte Thalhammer. Behandelt werden soll erst dann, wenn Beschwerden, Fieber, unklare Verschlechterung oder Entzündungszeichen vorliegen. Was tun bei symptomatischem HWI? Cephalosporine und Chinolone sollten wegen der Resistenzsituation gemieden werden, Aminopenicilline und Trimethoprim sind de facto wirkungslos. Nitrofurantoin wäre aufgrund der Resistenzraten zu bevorzugen, ist aber wegen der Nebenwirkungsrate kritisch zu sehen. Pivmecillinam wirkt nur bei E. coli und muss zumindest zweimal täglich eingenommen werden. Fosfomycin-Trometamol zeigt ebenfalls steigende Resistenzraten vor allem bei ESBL-Bildnern und sollte zumindest zweimal im Abstand von 72 Stunden verabreicht werden, schloss Thalhammer. Resistenzen von E. coli wer ist schuld? Die Resistenzproblematik bei E. coli wird immer drängender, und man kann sich die Frage stellen, woher diese Resis tenzen kommen, so Priv.-Doz. Dr. Burkhard Springer, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, AGES-IMED, Graz. E. coli besiedelt nicht nur den menschlichen Darm, sondern auch den Darm verschiede ner Tierarten. Man könnte also überspitzt fragen, ob die Human- oder die Veterinärmediziner schuld an dieser Resistenzproblematik sind, meinte Springer. Grundsätzlich können Resistenzen durch Mutation entstehen, wobei hier eine vertikale Resistenzübertragung auf die Tochterzellen erfolgt und durch Antibiotikagabe eine Selektion der resistenten Erreger stattfindet. Wesentlich effizienter ist jedoch die horizontale Übertragung von Resistenzmechanismen durch Plasmide, die auch Speziesgrenzen überschreiten kann, erläuterte Springer. Durch Kombination dieser Mechanismen können multiresistente Erreger entstehen. Man sollte nicht vergessen, dass sich resistente Bakterien nicht nur in Infektionsherden bilden, sondern auch anderswo I 8

9 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin cover-story Resistenzraten von E. coli in Österreich 2009 Antibiotikagruppe KH 1 NL 1 Antibiotikagruppe KH 1 NL 1 Nicht-ESBL-Bildner im menschlichen Körper, der immerhin die unvorstellbare Zahl von Bakterien das sind Milliarden beherbergt, schilderte Springer. Um gegen Chinolone klinisch resistent zu werden, braucht E. coli zumindest zwei Mutationen. Daneben sind auch übertragbare Mechanismen beschrieben, und subtherapeutische Chinolon-Konzentratio nen in der Umwelt spielen ebenfalls eine Rolle. Die Veterinäre sind an den Chinolon-Resistenzen von E. coli zweifellos beteiligt, denn wir sehen seit 2007 einen besorgniserregenden Anstieg von Ciprofloxacin-resistenten E.-coli-Stämmen bei Hühnern, mahnte der Mikrobiologe. Bei Resistenzen von E. coli gegen Drittgenerations-Cephalosporine gab es im Humanbereich seit 2003 massive Anstiege. Allerdings haben wir hier, ebenso wie bei Chinolonen, in Deutschland und Österreich in den letzten zwei Jahren ESBL-Bildner Nitrofurantoin 3,9 3,9 Nitrofurantoin 8,2 10,9 Aminoglykoside 5,1 5,7 Pivmecillinam 15,9 13,1 Fosfomycin 5,4 2,5 Aminoglykoside 16,8 22,3 Cephalosporine III 6,2 5,9 Fosfomycin 31,0 24,5 Pivmecillinam 9,0 7,1 Sulf./Trimethoprim 82,9 80,2 Cephalosporine II 9,1 9,4 Fluorchinolone 84,6 85,6 Cephalosporine I 12,5 21,8 Aminopenicillin + BLI 93,7 86,5 Aminopenicillin + BLI 16,7 14,9 Fluorchinolone 19,0 19,0 Sulf./Trimethoprim 27,5 27,5 Ampicillin, Amoxicillin 48,2 45,4 1 Angegeben wird hier jeweils die Summe von intermediären und resistenten Stämmen in % Legende: BLI = Betalaktamase-Inhibitor, ESBL = Extended-Spectrum-Betalaktamase, KH = Krankenhaus, NL = Niedergelassener Bereich, Sulf. = Sulfamethoxazol Quelle: AURES-Bericht 2009 Tab. 1 Prävention von EHEC-Infektionen Vermeidung von Menschzu-Mensch-Übertragungen Vermeidung von Übertragung durch Tierkontakt Sicherer Umgang mit Lebensmitteln Bei Personen, die an EHEC erkrankt sind oder bei denen ein Erkrankungsverdacht besteht Tab. 2 Händehygiene nach Stuhlgang Händehygiene nach Tierkontakt (Supervision von Kindern in Streichelzoos etc.; Essen und Trinken nur außerhalb von Tierkontaktzonen und nach Händehygiene) Fleisch und andere Rohlebensmittel nicht zeitgleich mit unmittelbar zum Verzehr bestimmten Lebensmitteln zubereiten; gründliche Reinigung von Händen und Arbeitsgeräten Keine Lehr-, Erziehungs- oder Aufsichtstätigkeiten in Einrichtun gen, wo Ansteckung möglich ist; Ausschluss von Betreuten aus Gruppenräumen und dgl.; Wiederzulassung erst nach klinischer Gesundung, drei negativen Stuhlproben und mit ärztlichem Attest eine Stagnation oder sogar einen leichten Rückgang, freute sich Springer. Auch für Cephalosporin-Resistenzen zeigt sich, dass es tierische Reservoire resistenter E.-coli-Stämme gibt. Wir fanden in 23% der von uns untersuchten Schweineund in 32% der Hühnerdärme ESBLbildende E. coli, berichtete Springer. Die Nachweisraten ESBL-bildender E. coli in Hühnerfleisch lagen bei über 35%, in Schweinefaschiertem bzw. Rinds - faschiertem jedoch nur bei etwa 4%. EHEC Tod durch Genuss Quelle: Allerberger/AGES Nach einer Fülle von samt und sonders falschen Meldungen über die angebliche Quelle der inzwischen beendeten EHEC-Infektionswelle wurde schließlich mit großer Wahrscheinlichkeit eine Charge ägyptischer Bockshornkleesamen als Quelle identifiziert. Seither ergaben allerdings sämtliche weiteren Überprüfungen von Bockshornkleesamen negative Resultate. Seit Anfang Juli sind in Europa keine weiteren EHEC-Infektionen mit dem Ausbruchsstamm O104:H4 aufgetreten. Im Unterschied zu Salmonellosen oder Campylobacteriosen, wo es nur ausnahmsweise Übertragungen von Mensch zu Mensch gibt, sind EHEC hochinfektiös, und es gibt fast immer Sekundärinfektionen, erläuterte Univ.-Prof. Dr. Franz Allerberger, Abteilung für Humanmedizin, AGES Wien. Das durch EHEC ausgelöste hämolytischurämische Syndrom (HUS) ist gekennzeichnet durch akute hämolytische Anämie mit Erythrozytenfragmentierung, akutem Nierenversagen und Thrombozytopenie (< /µl). Es handelte sich bei dem aktuellen Ausbruchsstamm E. coli O104:H4 um einen Hybrid-Klon, der Virulenzeigenschaften unterschiedlicher Er reger vereinte, berichtete Allerberger. Die Diagnostik erfolgt durch Toxinnachweis, Toxin-Gennachweis und Kulturnachweis aus Stuhl sowie, bei Vorliegen von HUS, durch Antikörpernachweis im Serum. Was die Therapie angeht, so sind Antibiotika bei einer durch EHEC ausgelös ten Durchfallerkrankung kontraindiziert, da sie die Rate des Nierenversagens erhöhen können, warnte Allerberger. Wenn ein HUS bereits eingetreten ist und eine andere Indikation für ein Antibiotikum vorliegt, so sollten bei Infek tionen mit die - sen gegen Drittgenerations-Cephalosporine re sistenten E. coli O104:H4 am ehesten Carbapeneme verwendet werden. An Substanzen, die das von EHEC gebildete Shiga-Toxin im Darm binden, wird intensiv gearbeitet. Literatur bei den Vortragenden Dr. Norbert Hasenöhrl Quelle: Vorträge von Priv.-Doz. Dr. Burkhard Springer, Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer und Univ.-Prof. Dr. Franz Allerberger im Rahmen des Giftigen Samstags Spezial zum Thema Escherichia coli das neue Schreckgespenst, Vorsitz: F. Thalhammer, 2. Juli 2011, Wien (Der Vortrag von Univ.-Doz. Dr. Ursula Hollenstein wird aus redaktionellen Gründen in einem gesonderten Artikel behandelt, siehe Seite 10.) inf I

10 JATROS Infektiologie 3 I 2011 Giftiger Samstag/Reisemedizin E. coli und Reisedurchfall U. Hollenstein Verschiedene Arten von Escherichia coli können unterschiedliche Formen des Reisedurchfalls erzeugen. Insgesamt ist E. coli weltweit der häufigste Durchfallerreger. Grundsätzlich muss man bei Durchfallerkrankungen zwischen invasiven und nicht invasiven Verläufen unterscheiden, betonte Univ.-Doz. Dr. Ursula Hollenstein, reisemedizinisches Zentrum Traveldoc.at. Invasiv versus nicht invasiv Nicht invasive Diarrhöen werden von Enterotoxin-produzierenden Erregern wie Vibrio cholerae oder dem enterotoxige nen E. coli (ETEC) oder auch von Viren verursacht. Die Erreger adhärieren an der Darmwand und stören die Funktion der Darm epithelzellen, ohne jedoch eine akute Entzündung oder Destruktion der Mukosa hervorzurufen. Invasive Diarrhöen werden von zwei Gruppen von Erregern verursacht: inflammatorischen und invasiven Organismen. Bei ersterer Gruppe handelt es sich um nicht invasive, aber Zytotoxin-produzierende Erreger wie z.b. enteroaggregative oder enterohämorrhagische E. coli (EAEC bzw. EHEC) oder Clostridium difficile. Sie haften ebenfalls der Mukosa an, regen diese jedoch mittels ihrer Zytotoxine zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren an. Invasive Erreger schließlich wie z.b. Salmonellen, Shigellen, Campylobacter oder Entamoeba histo lytica dringen in die Darmmukosa ein und verursachen so eine akute Ent zündung bzw. auch Destruktion der Schleimhaut. Zusätzlich können sie auch Zytotoxine produzieren. Vor allem Kinder betroffen In ärmeren Ländern sind Durchfallerkrankungen vor allem für kleinere Kinder oft tödlich, sagte Hollenstein. So sind in Afrika 16% aller Todesfälle bei Kindern unter fünf Jahren auf Diarrhöen zurückzuführen. ETEC alleine verur sacht weltweit zwischen 280 und 400 Millionen Diarrhöepisoden und ca Todesfälle. Diese massive Verbreitung bedingt sicher auch die dominante Rolle von ETEC beim Reisedurchfall. Die Übertragung erfolgt fäkooral, und schlechte hygienische Verhältnisse spielen für die Übertragung und Verbreitung der Erreger naturgemäß eine entscheidende Rolle. Therapeutische Ansätze Die Therapie von ETEC-bedingten Durchfallerkrankungen wie des Reisedurchfalls generell beruht auf drei Säulen: Flüssigkeitssubstitution, symptomatische Medikation und (wenn eine bakterielle Ätiologie vorliegt oder wahrscheinlich ist) Antibiotika. Aufgrund zunehmender Resistenzen gegen Fluorchinolone sind diese heute nicht mehr uneingeschränkt als erste Wahl bei Reisedurchfall zu betrachten, berichtete Hollenstein. Vor allem in Süd- und Südost asien würde ich heute bereits Azithro mycin als erste Wahl bezeichnen. Eine weitere Möglichkeit besteht im Einsatz des nicht resorbierbaren Antibiotikums Rifaximin. Zwar entstehen leicht Resistenzen gegen Rifaximin, sagte Hollenstein. Andererseits sind die therapeutischen Konzentrationen im Darm so hoch, dass Resistenzen klinisch selten ein Problem darstellen. Man sollte jedenfalls die Reisediarrhö nicht banalisieren, so Hol - lenstein abschließend, denn bis zu 10% aller Betroffenen entwickeln als Langzeitfolge ein Colon irritabile. Literatur bei der Vortragenden Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl Quelle: Vortrag von Univ.-Doz. Dr. Ursula Hollenstein im Rahmen des Giftigen Samstag Spezial zum Thema Escherichia coli das neue Schreckgespenst, Vorsitz: F. Thalhammer, 2. Juli 2011, Wien (Eine Zusammenfassung der drei weiteren Vorträge finden Sie ab Seite 8.) inf I 10

11 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin konsensus ÖGIT-Konsensusstatement Neuer Malariakonsensus erschienen Ein von österreichischen Infektiologen und Tropenmedizinern erstelltes Konsensusstatement behandelt Prävention, Diagnostik und Therapie der Malaria. Die Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT) hat in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Gesellschaft für Reiseund Touristikmedizin (ASTTM) ein Konsensusstatement zur Prävention, Diagnostik und Therapie der Malaria herausgegeben. Vorsitzende waren Univ.-Prof. Dr. Herwig Kollaritsch, Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, MUW, sowie Priv.-Doz. Dr. Michael Ramharter und Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, beide Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin I, MUW. Epidemiologie und Klinik Die weltweite Bekämpfung der Malaria hat in den letzten 15 Jahren deutliche Fortschritte gemacht, wenngleich nicht in allen Ländern und Regionen im gleichen Maße. Die Zahl der von Reisenden nach Österreich importierten Malariafälle ist gering. Zudem verschiebt sich das Risiko eher in Richtung der Visiting Friends and Relatives, einer Gruppe, die durch bisherige Aufklärungs- und Prophylaxemaßnahmen kaum erreichbar war. Nach Österreich importierte Malariafälle werden zu 70 80% durch Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, verursacht. Weitere Malariaerreger sind P. vivax, P. ovale, P. malariae und das erst vor wenigen Jahren als humanpathogen erkannte P. knowlesi. Aus klinischer Sicht ist zwischen einer unkomplizierten und einer komplizierten Malaria zu unterscheiden. Während ein Großteil der Fälle von komplizierter Malaria durch P. falciparum verursacht wird, können durchaus auch Fälle von Non-falciparum-Malaria kompliziert verlaufen. Diagnostik Substanz Chloroquin a Atovaquon/ Proguanil Mefloquin Erwachsene <75kg: 300mg Base/Woche >75kg: 450mg Base/Woche >40kg: 250/100mg/ Tag 250mg/ Woche Dosierung Kinder 5mg Base/ kg/woche 11 20kg: 1 Junior-Tablette d (62,5/25mg)/Tag 21 30kg: 2 Junior-Tabl./Tag 31 40kg: 3 Junior-Tabl./Tag Ab 5kg: 5mg/kg/ Woche Doxyzyklin 100mg/Tag Ab 8 Jahren: 1,5mg/kg/Tag Primaquin b 30mg/Tag 0,5mg/kg/Tag bis max. 30mg Die Inkubationszeit der Malaria beträgt mindestens sieben (in Einzelfällen fünf) Tage. Bei Tropenheimkehrern mit Fieber unklarer Ursache ist, sofern von der Inkubationszeit her möglich, so lange vom Bestehen einer Malaria auszugehen, bis sie ausgeschlossen ist. Die Tatsache, dass der Patient eine Malariaprophylaxe eingenommen hat, ist kein Ausschlussgrund für eine Malaria, kann aber zu diagnostischen Besonderheiten im Sinne einer geringeren Parasitämie und Verlängerung der Inkubationszeit führen. Die Diagnostik bei Verdacht auf Malaria sollte möglichst rasch erfolgen. Diagnostischer Goldstandard ist immer noch die Mikroskopie. Es kann sowohl kapilläres als auch venöses Blut verwendet werden. Allgemein gilt, dass die vier klassischen Malariaerreger P. falciparum, vivax, ovale und malariae morphologisch gut voneinander unterscheidbar sind. Hingegen sieht P. knowlesi morphologisch P. malariae sehr ähnlich. Einnahmedauer relativ zur Exposition 1 Woche davor bis 4 Wochen danach 1 2 Tage davor bis 1 Woche danach 2 Wochen davor bis 4 Wochen danach 2 Tage davor bis 4 Wochen danach 2 Tage davor bis 1 Woche danach Kommentar Aufgrund hoher Resistenzraten nur sehr eingeschränkt verwendbar Einnahme unbedingt nach fettreichem Essen Neuropsychiatrische Nebenwirkungen Cave Fototoxizität; kontraindiziert bei Kindern unter 8 Jahren Nur bei normalem G6PD c -Status a Kombinationen von Chloroquin und Proguanil sind abzulehnen, b in Österreich nicht zugelassen, c Glukose- 6-Phosphatdehydrogenase, d Junior-Tablette in Österreich nur über die internationale Apotheke erhältlich Tab. Chemoprophylaxe der Malaria 11 I

12 JATROS Infektiologie 3 I 2011 konsensus Bei unklarer Morphologie bzw. Speziesdiagnose sollte zunächst auf Verdacht eine Therapie wie bei Infektion mit P. falci parum begonnen werden. Zunächst sollte die Methode des Dicken Tropfens angewandt werden, die eine hohe Sensitivität bei gleichzeitiger Quantifizierbarkeit der Parasitämie mit sich bringt. Eine Speziesdiagnostik kann, bei positivem Dickem Tropfen, im Blutausstrich einfacher sein. Die mikroskopische Malariadiagnostik erfordert geschultes, erfahrenes Personal. Schnelltests sind kein Ersatz für die mikroskopische Diagnostik, obwohl sie einfacher als diese anzuwenden sind und zum initialen Screening bis zur Verfügbarkeit einer mikroskopischen Diagnostik Verwendung finden können. Ist der erste Test (Mikroskopie) negativ, so muss bei begründetem klinischem Verdacht eine weitere Diagnostik in kurzen Intervallen (12 24h) erfolgen. Prophylaxe Grundsätzlich ist eine möglichst voll ständige Aufklärung über das Expositions- und Ansteckungsrisiko vor der Abreise entscheidend. Zu unterscheiden ist zwischen Expositions- und Chemoprophylaxe. Die Expositionsprophylaxe dient der Vermeidung von Mückenstichen und besteht aus Verwendung von (idealerweise Insektizid-behandelten) Moskitonetzen, Repellents und (evtl. auch imprägnierter) heller, hautbedeckender Kleidung sowie Aufenthalt während der Abend- und Nachtstunden (Stichzeit der Anophelesmücke) in geschlossenen, klimatisierten oder zumindest mit Insektengittern ausgestatteten Räumen. Die Chemoprophylaxe ist eine Unterdrückung des krank machenden erythrozytären Entwicklungszyklus der Plasmodien und schützt weder vor primärer Infektion (Ausnahme: Primaquin) noch vor Rezidiven im Falle einer Infektion mit Plasmodium vivax oder ovale. Einen Überblick über die für die Malariaprophylaxe zur Verfügung stehenden Medikamente gibt die Tabelle. Chloroquin ist aufgrund der fast ubiquitären Resistenz der Malariaerreger de facto für die Prophylaxe kaum brauch - bar. Ein Vergleich von Atovaquon/Proguanil, Mefloquin und Doxyzyklin in der Ma lariaprävention zeigt hinsichtlich der Wirkung bei sehr limitierter Datenlage keine sicheren Unterschiede; allerdings weist Mefloquin eine höhere Rate an Nebenwirkungen auf. Nach Ausschluss einer G6PD-Defizienz wäre auch Primaquin ein gutes und relativ sicheres Medikament für die Prophylaxe und bietet als einzige kausal prophylaktische Substanz einen verlässlichen Schutz vor Rezidiven bei Infektion mit P. vivax oder ovale. Die Substanz ist jedoch in Österreich weder im Handel erhältlich noch als Medikament zugelassen. Schwangeren Frauen wird von einer Reise in Malaria-gefährdete Gebiete abgeraten, dies ist im ersten Trimenon besonders streng zu sehen. Wenn die Reise nicht zu vermeiden ist, kommt zumindest ab dem zweiten Trimenon Mefloquin als Prophylaxeoption infrage, sofern es sich um ein Gebiet mit Chloroquin-Resistenz handelt. Ist Mefloquin z.b. wegen schlechter Verträglichkeit bzw. Nebenwirkungen keine Option, so kann, nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung, auch Atovaquon/Proguanil gegeben werden. Daten dazu fehlen allerdings. Patienten mit HIV-Infektion können eine Prophylaxe mit einem der genannten Medikamente zumeist problemlos ohne starke Interaktionen mit ihrer antiretroviralen Behandlung (cart) einnehmen. Notfallselbstmedikation Das Konzept der Notfallselbstmedikation (NSM) hat sich vor allem in den deutschsprachigen Ländern mit dem Ziel entwickelt, die Verschreibungshäufigkeit von Malariachemoprophylaxe und damit das Auftreten potenzieller Nebenwirkungen Malaria Prävention, Diagnostik und Therapie Das zwölfseitige Konsensusstatement ist im September 2011 in einer zweiten Auflage (elektronisch) erschienen und kann von der Website der ÖGIT unter folgendem Link heruntergeladen werden: Menüpunkt Publikationen bei Reisen in Gebiete mit geringer Malariainzidenz zu verringern. Basis ist die Empfehlung an den Reisenden, sich bei Auftreten von Fieber innerhalb von 24 Stunden an eine kompe - tente Gesundheitseinrichtung zu wenden, zwecks Diagnostik und ggf. Therapie einer Malaria. Ist dies nicht möglich, so soll der Reisende eine NSM einnehmen. Dabei handelt es sich um eine vor Reiseantritt verschriebene und auch in Österreich zu besorgende antiparasitäre Medikation, die nach Aufklärung hinsichtlich typischer Krankheitszeichen, Einnahmemodus und möglicher Nebenwirkungen unter Berücksichtigung individueller Parameter zur Therapie der Malaria verschrieben wird. Bei der Beratung muss deutlich gemacht werden, dass die Einnahme einer NSM nicht das Aufsuchen einer Gesundheitseinrichtung ersetzen kann, zumal sie nur für Regionen mit niedrigem Malariarisiko empfohlen wird und somit andere potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen ebenfalls abgeklärt werden müssen. Ohne eine ausführliche Beratung über das Verhalten im Notfall ( Fieberfall ) ist die Empfehlung einer NSM nicht zulässig. Eine zusätzliche schriftliche Anleitung als Gedächtnisstütze ist wünschenswert. Empfohlen werden derzeit die Kombinationen Artemether/Lumefantrin oder Atovaquon/Proguanil, wobei Dihydroarte misinin/piperaquin nach EMA-Zulassung ebenso für diese Indikation geeignet erscheint.* Definitionsgemäß entspricht die NSM keiner Prophylaxe und ist auch nicht durch kontrollierte klinische Studien belegt. Die Diagnostik und Behandlung einer nach Österreich importierten Malaria soll ten nach Möglichkeit in einem infektiologischen Zentrum erfolgen, da aufgrund der doch sehr geringen jährlichen Fallzahlen die meisten Ärzte in Österreich auch in Krankenhäusern nie mit Ma - la riafällen konfrontiert werden. Weitere Details zu Diagnostik und antiparasitärer Therapie sind dem Konsensusstatement zu entnehmen. * Die Kombination Dihydroartemisinin/Piperaquin soll noch im Lauf des heurigen Jahres auf den Markt kommen. Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl inf I 12

13 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin interview Die ÖGIT heute und morgen Die Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (ÖGIT) ist eine der aktivsten und erfolgreichsten medizinischen Fachgesellschaften Österreichs. JATROS Infektiologie sprach mit dem ÖGIT-Präsidenten, Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer. Die Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten hat sich in Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin umbenannt. Was war der Grund dafür? F. Thalhammer: Im Jahr 2007 wurde die Zusatzfacharztbezeichnung für Infektionen und Tropenmedizin eingeführt. In der Gesellschaft entstand dann eine lange Diskussion über die Frage der Umbenennung. Schließlich setzte sich die Meinung durch, dass in Analogie zu anderen wissenschaftlichen Gesellschaften der Name unserer Ge sellschaft der Realität anzupassen sei. Die Vereinspolizei sah hierin auch kein Problem, denn es gibt ja z.b. auch zwei mykologische Gesellschaften ( Öster reichische Mykologische Gesellschaft, Österreichische Gesellschaft für Medizinische Mykologie ) und zwei intensivmedizinische Gesellschaften. Zudem werden wahrscheinlich die meisten Tropenrückkehrer stationär sicher, ambulant wahrscheinlich auch durch Mitglieder unserer Gesellschaft betreut. Aufgrund unserer Expertise haben wir auch das erste österreichische Konsensusstatement zur Therapie der Malaria publiziert. Warum hat sich die ÖGIT zu einer Kooperation mit JATROS Infektiologie entschlossen? F. Thalhammer: Wie in meinem Edi - to rial schon erwähnt, hat die ÖGIT in den letzten Jahren eine sehr erfolgreiche Performance an den Tag gelegt bewiesen durch den Österreichischen Infektionskongress, die Gifttage, zahlreiche Publikationen zu einer breiten Themenvielfalt wie Influenza, Impfungen bei alten Menschen, Pneumonie, akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis, Malaria etc.; alle können auf unserer Homepage ( nachgelesen bzw. von dort heruntergeladen werden. Da die Infektiologie ein in alle Teilbereiche der Medizin hineinreichendes und somit im klassischen Sinn fächerübergreifendes Gebiet ist, wollten wir das Angebot des UNIVERSIMED-Verlags annehmen und versuchen nun auch mit einem Periodikum, die Kollegenschaft unterstützend zu informieren. Wir wollen damit vor allem auch jene erreichen, die aus Zeitgründen unsere Veranstaltungen nicht besuchen können. Die Gesellschaft hat mit dem Österreichischen Infektionskongress (ÖIK) eine bisher sehr erfolgreiche Bilanz vorzuweisen. In welche Richtung soll es hier weitergehen? F. Thalhammer: Die erfolgreiche Entwicklung des ÖIK hat uns anfangs selbst überrascht, wurde dann zum Ansporn, und wir versuchen, jedes Jahr besser zu werden. Unser Anliegen ist es von Anfang an gewesen, auch andere Fachgesellschaften immer einzubinden, wobei die Österreichische Gesellschaft für Tropenmedizin und Parasitologie (ÖGTP) heuer gemeint hat, das Kongressthema habe mit Parasitologie nichts zu tun. Diese Entwicklung ist schade, nicht nachvollziehbar, aber wir haben am ÖIK trotzdem ein hervorragendes parasitologisches Symposium auch ohne die ÖGTP organisiert. Organisatorisch haben wir am ÖIK mit mehr als 400 Teilnehmern, einer großen Posterausstellung und einer exzellenten Industrieausstellung eine hervorragende Diskussionsplattform für infektiologische Fragestellungen geschaffen, deren Qualität wir unbedingt beibehalten wollen. In Anbetracht der Annahme, dass nächstes Jahr wieder 10% mehr Kollegen kommen werden, ist unser Organisationstalent gefordert. Unser erstes Ziel ist, die Qualität zu steigern, alles andere muss sich unterordnen aber die Übung wird auch 2012 wie jedes Jahr gelingen. Welche standespolitischen Ziele verfolgt die ÖGIT in nächster Zeit? F. Thalhammer: Unser Ziel als Gesellschaft ist es, in Analogie zu einem gesetzlich vorgeschriebenen Krankenhaushygieniker auch einen gesetzlich vorgeschriebenen klinischen Infektiologen für Spitäler ab 500 Betten zu erreichen. Die Notwendigkeit dafür wird mehrmals jährlich durch Medienberichte zu Killerkeimen und tödlichen Viren zuletzt EHEC bestätigt. Auf den ersten Blick scheint diese Position zwar mit Unkosten verbunden zu sein, ich weiß jedoch aus dem eigenen Haus, dass die Amortisierung durch eine gezielte Antiinfektivaverschreibung in kürzester Zeit erfolgt. Wir danken für das Gespräch! Das Interview für JATROS Infektiologie führte Dr. Norbert Hasenöhrl inf I

14 JATROS Infektiologie 3 I 2011 Neues aus der klinischen Praxis Pneumokokken: bald 13-valente Vakzine für Erwachsene Die Zulassung des 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs auch für Erwachsene steht bevor, wodurch der 23-valente Polysaccharidimpfstoff obsolet werden dürfte. Bisher ist für die Immunisierung von Kindern über fünf Jahren und Erwachsenen gegen Pneumokokkeninfektionen ledig - lich ein 23-valenter Polysaccharidimpfstoff (PPSV23) zugelassen (siehe Kasten). In naher Zukunft wird jedoch auch ein 13-valenter Konjugatimpfstoff (PCV13), der die Serotypen 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F und 23F abdeckt, für Erwachsene ab 50 Jahren zugelassen werden. Der Hintergrund Zwar sinkt die Inzidenz invasiver Pneumokokkeninfektionen vom Säuglingsund Kleinkindalter bis zur Adoleszenz dramatisch ab, steigt aber schon ab dem frühen Erwachsenenalter wieder an, wobei vor allem Pneumonien bei älteren Patienten zahlenmäßig und klinisch von Bedeutung sind. Damit stellt sich die Frage, mit welchem Pneumokokkenimpfstoff eine Vakzination bzw. Revakzination von Erwachsenen erfolgen sollte. Von den 91 bekannten Pneumokokkenserotypen sind nicht alle gleich pathogen allein acht Serotypen verursachen weltweit mehr als 60% aller Pneumokokkenerkrankungen, sie sind alle im PCV13 erfasst. Dabei zeigt der Serotyp 7F (der im heptavalenten Impfstoff [PCV7] nicht erfasst ist) mit fast 15% die höchste Letalitätsrate. Nach Einführung von PCV7 bei Kindern sanken die Rate invasiver Pneumokokkenerkrankungen insgesamt sowie die Rate von durch Pneumokokken verursachten Pneumonien und Meningitiden signifikant ab. Allerdings war auch das sogenannte Replacement-Phänomen, d.h. der Anstieg von Infektionen durch nicht in PCV7 erfasste Serotypen, zu bemerken. So stieg zwischen 1998/99 und 2004 die Infektionsrate durch Nicht-Vakzine-Serotypen insgesamt um 45%, durch den Serotyp 19A (der im PCV13 jedoch abgedeckt ist) sogar um 148% dennoch resultierte aber insgesamt eine Abnahme der Pneumokokkenerkrankungen. Polysaccharid(PSV)- vs. Konjugatimpfstoff(CV) Bezüglich der Impfung gegen Pneumokokken bieten CV einige Vorteile: Impfschutz auch für Kinder unter zwei Jahren (mit dem PSV nicht gegeben) Längerer Impfschutz (Bildung von Gedächtniszellen nur durch CV) Ausbildung lokaler Schleimhautimmunität und damit bessere Herdenimmunität durch Reduktion von Tröpfcheninfektionen Schätzungen zufolge können durch PCV7 gegenüber einer ungeimpften Population in Europa ca. 71% aller Pneumokokkenerkrankungen verhindert werden, durch PCV13 jedoch 89%, also zusätzliche 18%. Bisher vorliegende Studien haben gezeigt, dass eine Impfung mit PCV13 bei älteren Erwachsenen, die zuvor mit PPSV23 vakziniert worden sind, gleich oder besser immunogen wirkt als eine nochmalige Impfung mit PPSV23. Literatur beim Verfasser Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl Abb.: Inzidenz invasiver Pneumokokkeninfektionen Quelle: Thalhammer, nach Robinson KA et al, JAMA 2001; 285(13): Wissenschaftlich geprüft von Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Universitätsklinik für Innere Medizin I, MUW inf I 14

15 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin referat Serie: Nebenwirkungen von Antiinfektiva Teil 1 Hepatotoxizität F. Thalhammer, Wien Die Hauptursache der Hepatotoxizität von Antiinfektiva sind sogenannte idiosynkratische, d.h. per definitionem nicht vorhersagbare Nebenwirkungen. Dabei handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose. Daher sollte im klinischen Alltag genau auf Zeichen von Lebertoxizität geachtet werden. Die Inzidenz von Medikamenten-induziertem Leberversagen (DILI Drug- Induced Liver Injury) beträgt 3,4 14,0/ Einwohner, jene bei Antibio - tika <5/ Einwohner. Die DILIassoziierte Letalität liegt bei etwa 10%. In einer spanischen Studie waren Antiinfektiva die dritthäufigste Ursache für einen chronischen Leberschaden. Bei der Antiinfektiva-assoziierten Hepatotoxizität handelt es sich um eine sogenannte idiosynkratische Nebenwirkung (siehe nächsten Absatz). Trotz ihrer Seltenheit ist die Antiinfektiva-assoziierte Hepatotoxizität einer der Hauptgründe für die Marktrücknahme von Antiinfektiva. Die wichtigste therapeutische Intervention bei einem entsprechenden Verdacht ist das sofortige Absetzen des betreffen den Medikaments. Pathogenese, Risikofaktoren und Klinik Abb. Idiosynkrasie, die Hauptursache von DILI, ist eine aufgrund der Pharmakologie nicht vorhersagbare oder im Tierversuch nicht reproduzierbare Leber neben wirkung, die auf einer immunologischen Reaktion auf das Medikament bzw. auf einer Reaktion auf hepatotoxische Metaboliten beruht. Idiosynkrasie kann relativ akut (z.b. bei Isoniazid) oder erst Wochen nach Absetzen des Medikamentes (z.b. bei Amoxicillin/ Clavulansäure) auftreten. Da sich die Patienten mit unspezifischen Symptomen wie Ikterus, Unwohlsein, Bauchschmerzen, Übelkeit, gepaart mit erhöhten Leberfunktionsparametern (GPT [ALT)], ap), präsentieren, ist eine ausführliche Anamnese essenziell, da DILI eine Ausschlussdiagnose ist. Patienten mit Cho lestase haben ein signifikant geringeres Mortalitätsrisiko als jene mit einer Me dikamenten-assoziierten Hepatitis. Das Auftreten von DILI ist primär dosisunabhängig, auch wenn sich die meisten Fälle ab einer Tagesdosis von >50mg einer Dosis, die nahezu von allen Antiinfektiva um ein Vielfaches überschritten wird finden. Weitere Risikofaktoren sind Alter, weibliches Geschlecht sowie medikamentenspezifisch die Zugehörigkeit zu bestimmten ethni schen Gruppen (z.b. Ägypter & Sulfonamide), genetische Polymorphismen (HLA DRB*1501 & Clavulansäure) sowie Alkoholabusus. HEPATOTOXIZITÄTSRISIKO BEI ANTIBIOTIKA Hepatotoxizitätsrisiko bei Antibiotika Hepatotoxicity of different agents per prescriptions Leitner, Infection Leitner, Infection Andrade, Andrade, J Antimicrob J Antimicrob Chemother I

16 JATROS Infektiologie 3 I 2011 referat Kurzabriss der wichtigsten Substanzklassen Betalaktame: Bei Flucloxacillin ist das Auftreten einer cholestatischen Hepatitis bei höheren Dosierungen und einer mehr als zweiwöchigen Therapie ein bekanntes Phänomen. Inzwischen weiß man, dass eine Assoziation mit der MHC-57.1-Re gion besteht, die bei <4% der Europäer auftritt. Clavulansäure ist neben Isoniazid sowie Sulfonamiden das am meis ten hepatotoxische Antibiotikum (Abb.) und für 13 23% aller DILI-Fälle verantwortlich, die bis zu sechs Wochen nach Therapieende auftreten können. In einer rezenten Studie verursachte Amoxicillin/Clavu lansäure 32% aller DILI-induzierten Ikterusfälle, die Inzidenz wird auf 9,9 Ikterusfälle pro Verschreibungen geschätzt. Bei Cephalos porinen bzw. Carbapenemen sind hepa to toxische Reaktionen selten. Chinolone: Ciprofloxacin ist von den in der Therapie laufend eingesetzten Chinolonen jenes mit den meisten Literaturstellen zu hepatotoxischen Nebenwirkungen. Die GPT-Erhöhung im Rahmen einer Chinolontherapie ist ein Klasseneffekt, schwerwiegende Lebertoxizitätsprobleme sind selten (mit Ausnahme des nicht mehr auf dem Markt befindlichen Trovafloxacins). Für alle drei Chinolone sind Lebertoxizitäts-assoziierte Todesfälle als vereinzelte Fallbeschreibungen pub liziert worden eine Rarität, die den sicheren Einsatz dieser Substanzgruppe nicht grundsätzlich infrage stellt. Der Eliminationsweg renal bzw. hepatal hat keinen Einfluss auf die Inzidenz der Hepatotoxizität. Sowohl Levofloxacin als auch Moxifloxacin werden erfolgreich in der Tuberkulosetherapie bei Patienten mit Tuberkulostatikaassoziierter Hepa titis eingesetzt. Zusammenfassung DILI ist eine seltene, aber potenziell tödliche Medikamentennebenwirkung, die aufgrund ihrer Seltenheit in Zulassungsstudien im Regelfall nicht erfasst werden kann. Da DILI eine Ausschlussdiagnose ist, muss im klinischen Alltag sorgfältig auf etwaige typische Nebenwirkungen geachtet werden. Literatur beim Verfasser Autor: Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MUW, AKH Wien, Währinger Gürtel Wien florian.thalhammer@meduniwien.ac.at inf Makrolide: Erythromycin-induzierte Hepatotoxizität ist seit mehr als 40 Jahren bekannt und betrifft überwiegend die veresterten Erythromycinderivate. Clarithromycin hat ein dem Erythro mycin ähnliches hepatotoxisches Po tenzial, bei Azithromycin ist diese Ne benwirkung selten. Telithromycin wurde aufgrund von hepatotoxischen Nebenwirkungen (7 Hepatitisfälle/ Patienten) de facto vom Markt genommen. Tetracycline: Bei den alten Tetracyclinen ist die dosisabhängige Hepatotoxizität aus dem Tierversuch bekannt und reproduzierbar. Bei den modernen Vertretern Doxycyclin bzw. Minocyclin ist das Auftreten einer Lebertoxizität sel - ten, kann jedoch als Spätreaktion mit dem Bild eines SLE bis zu zwei Jahre nach The rapieende in Erscheinung treten. Zu Tigecyclin gibt es bis dato keine Publi kationen zu schwerwiegenden Leber nebenwirkungen; bei hoch dosierter Tigecyclingabe (Tagesdosis mg; CAVE: off-label) können erhöhte Leberfunktionsparameter auftreten. 1. Preis am Infektionskongress Als Beispiel für erfolgreiche österreichische Forschung sei hier der Abstract von Dr. Heimo Lagler, Klinische Ab teilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitätsklinik für innere Medizin I, MUW, angeführt. Damit gewann Kollege Lagler am Öster reichischen Infektionskongress 2011 den 1. Preis für die beste H. Lagler, Wien mündliche Abstractpräsentation. Hier eine kurze Zusammenfassung: Immunogenität und Verträglich keit der Influenza-A(H1N1)- Impfung bei HIV-positiven Patienten in Österreich Während der H1N1-Pandemie wurde in der Impfambulanz für immunsupprimierte Patienten der Klinischen Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, MUW, in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik für Dermatologie sowie dem Department für Virologie der MUW eine Studie durchgeführt, die sich u.a. mit HIV-positiven Patien ten befasste. Es konnte anhand von 79 HIV-Patienten gezeigt werden, dass es bei der H1N1- Impfung zwar zu einer im Vergleich zu gesunden Probanden erwartungsgemäß ge ringe ren, aber doch messbaren Immunantwort kommt. Unterschiede zu anderen Impfstudien mit adjuvantierten Splitoder Subunit-Impfstoffen wurden kritisch diskutiert. Interessant war auch der Vergleich zweier unterschiedlicher Labor-Testverfahren, des Hämagglutinations-Hemmtests, der weltweit als Standardtest herangezogen wird, und eines neu entwickel ten virusspezifischen H1N1-IgG-ELISA. Besonders die Werte vor der Impfung zeigten große Unterschiede. Die Verträglichkeit des Impfstoffs wurde bis zu einem Monat nach der zweiten Impfung überprüft und war sehr gut. I 16

17 Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin interview Infektiologische Forschung in Österreich Ein attraktives Fachgebiet G. Weiss, Innsbruck In dieser Rubrik wollen wir Ihnen ab sofort wissenschaftliche Highlights der österreichischen Infektiologie präsentieren (siehe Kasten auf Seite 16). Über die Situation der infektiologischen Forschung in Österreich sprachen wir mit Univ.-Prof. Dr. Günter Weiss, Klinische Infektiologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Innsbruck. Wie ist die Situation der infektiologischen Forschung in Österreich? G. Weiss: Die infektiologische Forschung ist in Österreich gut etabliert, und zwar sowohl was die Grundlagenforschung, den diagnostisch-mikrobiologischen als auch den klinischen Bereich anlangt. Was sind besondere Schwerpunkte? G. Weiss: Einerseits wird sehr viel erregerspezifisch geforscht, andererseits gibt es auch einen Schwerpunkt bei der Host-Pathogen-Interaktion; da geht es v.a. um immunologische und genetische Regulationsmechanismen, die zur Erregerelimi nation bzw. -persistenz führen. Auf klinischem Gebiet ist es in den letzten Jahren gelungen, breitere Netzwerke zwischen den einschlägigen Abteilungen in Österreich zu etablieren, sodass wir auf österreichweite Daten zu speziellen Themen zurückgreifen können. Beispiele dafür sind Resis tenzstatistiken, die in Linz koordiniert werden, oder Daten zur Epidemiologie und zu Outcomes von Pneumokokkeninfektionen im Rahmen einer in Wien initiierten Studie. In Graz wird viel zu Katheterinfektionen und Durchfallerkrankungen geforscht. Ein Schwerpunkt in Innsbruck ist die Grundlagen- und translationale Forschung, v.a. hinsichtlich Pilzinfektionen und im Bereich der Host-Pathogen-Interaktion. Konnten viele österreichische Studien international in Top-Journalen publiziert werden? G. Weiss: Wir haben das für den letzten Infektionskongress ausgewertet und sind zu dem erfreulichen Ergebnis gekommen, dass viele österreichische Studien in renommierten Journalen, zum Teil auch in den Top-Journalen, veröffentlicht wurden, worauf wir natürlich sehr stolz sind. Besonders beachtenswert ist das auch deshalb, weil ja bekanntlich viele Kliniker und Mikrobiologen ihre Forschung de facto in der Freizeit machen müssen, da von ihnen volle Arbeitsleistung im klinischen Bereich und dann auch noch in der Lehre verlangt wird. Diesbezüglich sind in Österreich die Rahmenbedingungen ungünstiger als in anderen Ländern. Wie ist die Situation für junge Forscherinnen und Forscher? G. Weiss: Ein Fortschritt der letzten Jahre ist die zunehmende Etablierung von infektiologischen Einrichtungen, wie bei uns an der MU Innsbruck; es wäre sehr erfreulich und wünschenswert, wenn auch an der MU Graz bald eine solche Abteilung geschaffen würde. Mittlerweile ist die Infektiologie ja als eigenes Fach etabliert und hat gerade für junge Kolleginnen und Kollegen aufgrund ihrer Interdisziplina rität eine hohe Attraktivität. Ein weiterer wichtiger Punkt für die Kliniker ist die gute Vernetzung mit den diagnostischen Partnern in der Mikrobiologie und Virologie, die unerlässlich für die infektiologische Arbeit und Forschung ist. istockphoto.com Wir danken für das Gespräch! Das Interview für JATROS Infektiologie führte Dr. Norbert Hasenöhrl inf I

18 JATROS Infektiologie 3 I 2011 referat C. Wenisch, Wien Die gramnegative Herausforderung Eine Renaissance von Colistin? Beim kritisch Kranken erhöht das Hinzutreten einer Pneumonie die Mortalität maßgeblich. Dass die antibiotische Therapie zeitgerecht einsetzen und adäquat sein muss ( Hit hard and early ), ist durch eine Vielzahl an Daten untermauert. Kumar et al demonstrierten die lineare Korrelation zwischen der Verzögerung der Initiierung einer effektiven antimikrobiellen Therapie und dem Überleben im septischen Schock; so beträgt die Mortalität 90%, wenn erst nach 36 Stunden mit der Behandlung begonnen wird. 1 In der Studie von Kollef et al zeigten Patienten mit Pneumonie bei inadäquater empirischer antimikrobieller Therapie eine um den Faktor 4 erhöhte Mortalität. 2 Für eine ausreichende Dosierung soll beim kritisch Kranken aufgrund der geänderten Mikrozirkulation eher im oberen Dosisbereich angesetzt werden. Ein essenzieller Punkt besteht im prompten Absetzen der Therapie; in diesem Kontext existieren klar definierte Zeitfenster für unterschiedliche Indikationen. Zu vermeiden ist die Anwendung niedriger Dosen über längere Zeiträume. Aktuell wichtige resistente Keime werden unter dem Akronym ESCAPE zusammen gefasst (Tab. 1), 3 ihre Gefährlichkeit muss allerdings im Kontext der lokalen Häu figkeit gesehen werden. C.-difficile- In fek tio nen gehen mit einer hohen Sterblichkeit einher. Im gramnegativen Be - reich ist ESBL die wichtigste Entität, an ESCAPE Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Clostridium difficile Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae Tab. 1: ESCAPE: wichtige resistente Erreger zwei ter Stelle folgt die MDR(Multidrug- Resistant)-Pseudomonas. Im Rahmen von Bakteriämien bedingen resistente Varianten im Allge meinen eine höhere Mortalität als nicht resistente. Eine große Hallmark-Studie mit Patienten aus 537 Intensivstationen in zehn europäischen Ländern belegte ein gesteigertes Empfindlichkeit Antibiotikum Mortalitätsrisiko durch resistente Pseu domonas-arten, E. coli und MRSA im Vergleich zu den sensitiven Formen. 4 Bei Aci netobacter baumannii variiert die Case- Fatality-Rate hingegen nicht in Abhängigkeit von der Suszeptibilität. Bakterien mit NDM-1 (New-Delhi-Metallo-β-Lakta mase 1) zeigen eine Multiresistenz gegen Fluorochinolone, Betalaktame und Ami - noglykoside. In der Studie von Kumarasamy wiesen nur Tigecyclin und Colistin eine relevante Empfindlichkeit gegenüber Isolaten mit NDM-1 auf (Tab. 2). 5 Das seit Langem etablierte Antibiotikum Colistin wird ausschließlich bei gramnegativen Erregern wirksam und kann zur Bekämpfung von ESBL-produzierenden Stämmen, MDR-Pseudomonas und MDR- Acinetobacter eingesetzt werden. Die mikrobiologische Eradikationsrate ist hoch, allerdings erfordert die Therapie aufgrund des langsamen Ansprechens Geduld. Colistin kann intravenös oder inhalativ Anteil der empfindlichen Isolate (%) UK (n=37) verabreicht werden, wobei die Sprayform bei intubierten Patienten einen möglichen Vorteil im Zusammenhang mit der LPS-Freisetzung durch Pseudomonas in Biofilmen bietet. 6 LPS, das ein Schlüsselaktivator der Entzündung in der Lunge ist, könnte dadurch neutralisiert werden. Referenzen: Chennai (n=44) Haryana (n=26) Meropenem Aztreonam Ciprofloxacin Gentamicin Tigecyclin Colistin *Piperacillin/Tazobactam 1 Kumar A et al, Crit Care Med 2006; 34(6): Kollef MH et al, Chest 1999; 115: Peterson LR, Clin Infect Dis 2009; 49: 992 Keine Suszeptibilität Imipenem Pip-Taz* Cefotaxim Ceftazidim Cefpirom Tobramycin Amikacin Minocyclin Nach: Wenisch C Tab. 2: Empfindlichkeit von Isolaten mit NDM-1 in Indien und Großbritannien 4 Lambert ML et al, Lancet Infect Dis 2011; 11: Kumarasamy KK et al, Lancet Infect Dis 2010; 10: Hoiby N et al, Microb Infect 2001; 3: Autor: Prim. Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch 4. Medizinische Abteilung Kaiser-Franz-Josef-Spital, SMZ Süd, Wien christoph.wenisch@wienkav.at inf I 18

19 kongress ECCMID Problematik von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) in Europa Enterokokken sind grampositive, intestinal besiedelnde Bakterien, die sowohl beim Menschen als auch bei vielen Tieren vorkommen. Darüber hinaus finden sie auch Verwendung in der Lebensmittelproduktion (Starterkulturen/Konservierung) und als probiotische Mixturen. Als obligat pathogene Erreger treten lediglich zwei Spezies in Erscheinung: Enterococcus faecalis und E. faecium. G. Werner, Wernigerode Enterokokken sind wich - tige Erreger von Krankenhausinfektionen. Patienten mit bestimmten Grundleiden (Immunsuppression) und Prädispositionen (Antibio tikabehandlung, Katheterisierung) tragen ein erhöhtes Risiko, an einer Entero kokken infek tion zu er kranken. Insofern sind be stimmte Stationen besonders betroffen, wie die Hämato logie/ Onkologie oder die intensivmedizinischen Berei che. Noso komial erworbene Enterokok ken er kran kun gen betreffen Harnwegs infek tionen, Bakteri ämie/sepsis, Peritonitis und polymikrobielle (abdominale) Wundinfektionen. Ambulante Infektionen werden nahezu ausschließlich von E. faecalis her vorge rufen und be treffen (komplizierte) Harnwegsinfekte und Endokarditiden (selten). Probleme bereiten Enterokokken weniger wegen ihrer (relativ geringen) Pathogenität, sondern eher aufgrund des großen Spektrums an natürlichen und erworbenen Antibiotikaresistenzen. Studien in mehreren europäischen Ländern zeigen einen deutlichen Anstieg von nosokomial erworbenen Infektionen mit E. faecium; klassischerweise beträgt das Verhältnis von Infek tionen mit E. faecalis gegenüber solchen mit E. faecium 90:10, in den letzten Jahren sieht man in vielen Ländern eine Verschiebung hin zu mehr Infektionen mit E. faecium (Verhältnis ca. 70:30). Charakteristika der erworbenen Determinanten für Vancomycinresistenz in Enterokokken Resistenzphänotyp VanA VanB 2 VanD 2 VanE VanG 2 VanL VanM VanN 4 MHK VAN in mg/l ( 1000) > MHK TPL in mg/l (4 ) , ,5 0,5 E 0,75 / 963 E Expression induzierbar induzierbar konstitutiv induzierbar induzierbar induzierbar induzierbar (unbekannt) Ligase-Reaktion D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Ser Lokalisation Plasmid/Chrom. Chrom./Plasmid Chromosom Chromosom Chromosom Chromosom? Plasmid (unbekannt) Übertragbarkeit mittels Konjugation + / + / + + (unbekannt) Auftreten in verschiedenen Enterokokkenspezies E. faecium E. faecalis E. durans E. hirae E. gallinarum 1 E. casseliflavus 1 E. raffinosus E. avium E. mundti E. faecium E. faecalis E. durans E. gallinarum 1 E. faecium E. faecalis E. raffinosus E. faecalis E. faecalis E. faecalis E. faecium E. faecium Legende: E, empfindlich (kein MHK angegeben); VAN, Vancomycin; TPL, Teicoplanin; 1 Erwerb von VanA oder VanB zusätzlich zur natürlichen VanC-Resistenz; 2 Subtypen (VanB1-3; VanD1-5, VanG1-2; 3 Es gibt verschiedene Stämme mit variierenden Teicoplanin MHKs; 4 Daten aus einer Präsentation von R. Leclercq, ESCMID-Enterokokken-Konferenz, Barcelona, Tab. 19 I

20 JATROS Infektiologie 3 I 2011 Hospital-assoziierte VRE Dieser Anstieg geht auf eine erhöhte Verbreitung von Hospital-assoziierten Stämmen zurück, die sich phänotypisch und molekular von Besiedlungsstämmen unterscheiden lassen. Hospitalstämme von E. fae cium sind u.a. nahezu ausnahmslos Ampicillin-resistent und zeigen in steigendem Maße eine erworbene Hochresistenz gegen Ciprofloxacin. Molekulare Verfahren wie die Multiple Locus Variable Number of Tandem Repeat Analysis (MLVA) und das Multi-Locus Sequence Typing (MLST) erfassen bestimmte Abschnitte des Core-Genoms von E. faecium und ermöglichen eine Typisierung und eine Zuordnung zu bestimmten Gruppen (klonalen Komplexen). Kommensale in - testinale E.-faecium-Isolate von Tier und Mensch zeigen dabei einen anderen MLST- oder MLVA-Typ als Ausbruchisolate aus Krankenhäusern. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass Isolate mit einer erhöhten Ausbreitungstendenz im Krankenhaus und einer Assoziation mit VRE- Ausbrüchen zu den Hospital-assoziierten E.-faecium-Stämmen gehören und sich von Besiedlungsisolaten unterscheiden. Aus Genomvergleichen auf Mikroarraybasis konnte man ableiten, dass darüber hinaus Hospital-assoziierte Stämme von E. faecium auch ein zusätzliches Genom (accessory genome) von mehreren 100kb besitzen. Diese spezifischen, zusätzlich erworbenen Abschnitte kodieren für bestimmte Virulenz-assoziierte Marker, eine Pathogenitätsinsel, andere genomische Inseln, Prophagen, Plasmide und weitere Marker. Kausalität und Typisierung von Vancomycinresistenz Glykopeptidantibiotika hemmen die bakterielle Zellwandbiosynthese, indem sie an die Aminosäureseitenkette der Zellwand-Grundeinheit binden. Unempfindlichkeit gegen Glykopeptide wird durch die Expression und das Zusammenspiel einer Reihe erworbener Genprodukte ermöglicht, die letztlich in mo difizierten Aminosäureseitenketten re sultieren, die unempfindlich gegenüber Glykopeptiden sind. Diese Gene sind in einer mobilen Struktur angeordnet und können auf Plasmiden oder mobilen chromosomalen Elementen lokalisiert sein und zwischen verschiedenen Bakterien übertragen werden. Derzeit sind 8 Typen der erworbenen Vancomycinresistenz bekannt (Tab.). Dabei ist europa- und weltweit der VanA- Typ am weitesten ver breitet, gefolgt von VanB. Teicoplanin induziert nicht den Resistenzmechanismus, wodurch VanB- Stämme Teicoplanin-empfindlich erscheinen im Gegensatz zu VanA-VRE. Auftreten von VRE im Vergleich Empfindlichkeit gegen Vancomycin ist ein wichtiger Resistenzindikator bei En - te rokokken ( Leitresistenz, ähnlich der Methicillinresistenz bei Staphylococcus aureus). Verschiedene nationale und internationale Surveillancesysteme erfassen die Resistenzraten gegenüber Vancomycin bei Enterokokken. Daten aus diesen Netzwerken belegen, dass das Reservoir der erworbenen Vancomycinresistenz vom VanA- und VanB-Typ eindeutig in E. faecium liegt. Vancomycinresistente E. faecalis sind nach wie vor sehr selten in Europa (<3%) und der rest- Vancomycinresistenz bei klinischen E.-faecium-Isolaten aus invasiven Infektionen in Europa A B Resistenz in Prozentpunkten <1% 1 bis <5% 5 bis <10% 10 bis <25% 25 bis <50% 50% Keine Daten oder weniger als 10 Isolate gemeldet Nicht inkludiert Liechtenstein Luxembourg Malta n = 4945 E. faecium (451 VRE) EE NO FI SE FR NL HU DK ES AT SI IT BE CZ DE UK PT EL IE % Vancomycinresistenz Abb.: Farbkodierte Darstellung der Resistenzraten und Entwicklung der Resistenzraten zwischen 2006 und 2009 in ausgewählten EU-Ländern (Daten von EARS-Net: I 20

21 kongress lichen Welt. Die Raten innerhalb der Spezies E. faecium schwanken hierbei europaweit zwischen <1% (Skandinavien, Dänemark) und >25 % (Portugal, UK, Griechenland) bei Isolaten aus invasiven Infektionen (Daten aus dem europäischen Resistenz-Surveillance-Netzwerk EARS-Net; en/activities/surveillance/ears-net). Deutschland liegt mit 10 15% im mittleren Bereich. Während einzelne Länder in den letzten Jahren teilweise gegenläufige Trends (absteigend, fallend) erlebten, sind für den aktuellen EARS-Net-Bericht basierend auf den Daten bis 2009 keine signifikanten Entwicklungen mehr aufgeführt. Trends deuten auf Zunahme von VRE Ein Vergleich von prozentualen Resistenz raten verdeckt teilweise signifikante Trends. Daten des National Nosocomial Infections Surveillance System in den USA zeigen nahezu gleichbleibende Resistenzraten von 80 85% Vancomycinresistenz bei klinischen E. faecium zwischen 2000 und Betrachtet man aber die Zahlen von Hospitalisierungen durch VRE pro Personen, hat sich der Wert von 4,60 auf 9,48 zwischen 2003 und 2006 mehr als verdoppelt. 1 Während also die prozentualen Raten in Europa keine Trendanalysen zulassen, zeigen andere Entwicklungen (A) einen signifikanten Anstieg der Infektionen mit E. faecium (Dänemark, Niederlande) 2 4 und (B) in Ländern mit niedrigen Resistenzraten wie Schweden, Polen und Frankreich (alle <5%) vereinzelt, aber gehäuft Ausbrüche mit E. faecium vom VanB-Typ. Die VanB-Cluster sind hierbei in typischen Hospitalstämmen von E. faecium verbreitet. Einen ähnlichen Trend sehen wir auch in Deutschland; auch hier sind in den letzten Jahren vermehrt Ausbrüche mit E. faecium vom VanB-Typ auffällig. Probleme bereiten diese Stämme teilweise in der Diagnostik durch eine niedrige Aus - prägung der Resistenz gegen Vancomycin in Kombination mit einer Auswertung nach CLSI-Standard (MHK R 32mg/l), wodurch sie teilweise unerkannt bleiben. Demgegenüber ist bekannt, dass bei Verwendung von molekularen Screeningmethoden basierend auf einer Detektion der Resistenzgene, wie in der Real-time-PCR oder in Hybridisierungs-basierten Assays ver wendet, eine relativ hohe VanB-Falschpositiv-Rate durch einen Nachweis von VanB aus Nicht-Enterokokken-Spezies zustande kommt. 5 Ob die in vitro niedrig ausgeprägte Resistenz gegen Vancomycin auch in vivo relevant ist, ist nicht bekannt (d.h., ob Patienten mit diesen Stämmen erfolgreich mit Vancomycin behandelt werden könnten). Gegenmaßnahmen und Ausblick Die Verwendung von Antibiotika wie dem Glykopeptid Avoparcin in subinhibitorischen Konzentrationen als Wachstumsförderer im Tierfutter bis Mitte der 1990er-Jahre in Europa hatte zu einem Reservoir an VanA-Typ-VRE in Nutztieren und entsprechenden Lebensmitteln geführt. Der Verbot von Glykopeptiden und wenig später allen antibiotischen Leistungsförderern hatte einen Rückgang von VRE aus Nutztierbeständen und Lebensmitteln erbracht; allerdings verblieb ein Teil der Population an E. faecium resistent gegen Vancomycin. 6 Molekulare Analysen von Resistenzplasmiden aus VRE von Nutztieren, von Lebensmitteln und von Besiedlungen und Infektionen beim Menschen deuten auf einen gemeinsamen Genpool an VanA-Typ-Resistenz innerhalb der E.-faecium-Population, dessen Relevanz für einen Genpool bei klinischen Isolaten es in zukünftigen Studien zu untersuchen gilt. Referenzen: 1 Ramsey & Zilberberg, Inf Control Hosp Epidemiol 2009; 30: Top et al, Clin Microbiol Infect 2007; 13: Top et al, J Clin Microbiol 2008; 46: Lester et al, J Antimicrob Chemother 2008; 62: Werner et al, Diagn Microbiol Inf Dis 2011 [in press] 6 Hammerum et al, Foodborne Pathog Dis 2010; 7(10): Autor: PD Dr. Guido Werner AG Enterokokken FG13 Nosokomiale Infektionen Abt. Infektionskrankheiten Robert-Koch-Institut Wernigerode Burgstr. 37, Wernigerode Tel.: +49/39 43/ wernerg@rki.de inf Fachinformation zu Inserat siehe Seite 35 Brennpunkt Infektion Als größtes forschendes Pharmazeutisches Unternehmen der Welt sind uns im Laufe der Zeit be deutende Fortschritte im Bereich der Antiinfektiva bei Spektren erweiterung, Wirkungsweisen, Galenik und Verträglichkeit gelungen. Dank Ihnen finden diese auch Anwendung und retten Menschenleben. Lassen Sie uns weiter gemeinsam handeln. Infektions Management EP /1/ gemeinsam handeln

22 JATROS Infektiologie 3 I 2011 H. Stoiber, Innsbruck DÖAK Interaktionen des Komplementsystems mit Retroviren Das Komplementsystem ist Bestandteil der angeborenen Immunität und einer der ersten Effektormechanismen, mit denen eindringende Pathogene konfrontiert werden. Komplementproteine finden sich nicht nur im Serum, sondern auch auf mukosalen Oberflächen. Damit ist eine rasche Aktivierung dieses immunologischen Verteidigungsarms gewährleistet, da die meisten Pathogene über die Mukosa eindringen oder durch Vektoren übertragen werden und so direkt ins Blut gelangen. Unabhängig davon, ob Patho gene die Komplementkaskade über den klassi schen, den alternativen oder den Lektin-Weg aktivieren, wird nach der Spaltung von C3 der lytische Weg eingeschlagen. Das Kom plementsystem bildet den sogenann ten Membran-Attack-Komplex (MAC) aus, wodurch die eingedrungenen Keime oder auch bereits infizierte Zellen lysiert werden sollen (Abb. [1]). Um Schädigungen der Wirtszelle zu verhindern, unterliegt das Komplementsystem zahlreichen Regulationsmechanismen (siehe Tab. 1). Hemmung der Komplementinduzierten Virolyse Neben den Zellen des Wirts haben je - doch auch Pathogene Schutzmechanismen erworben und können die Komplementkaskade an einem oder mehreren Akti vierungsschritten abschalten. Retroviren zum Beispiel umhüllen sich beim Verlassen der infizierten Zelle mit der Membran der Wirtszelle und erwerben dabei auch Oberflächenproteine des Wirts. Unter diesen befinden sich auch Membran-verankerte Komplementregulatoren (KORs), wie CD55 oder auch CD59. Daneben können Retroviren Faktor H (fh), einen Vertreter der im Serum gelösten KORs (Tab.), binden. Durch diese KORs auf der Virushülle sind Retroviren sehr gut gegen die Attacken des Kom plementsystems geschützt. Das heißt also, der lyti sche Weg wird von Retroviren geschickt unterbrochen und die Viren sind relativ resistent gegen humanes Serum. Erste Versuche mit HIV, SIV oder auch Friend-Virus, einem Mausretrovirus, zeigen jedoch, dass man durch selektives Blocken der fh-bin - dung diese Retroviren anfällig gegen die Komplement-abhängige Lyse machen und somit die viralen Titer reduzieren kann. Damit könnte das zielgerichtete Abschalten der KORs auf viralen Oberflächen eine alternative retrovirale Therapie in Zukunft ermöglichen. Regulatorproteine des Komplementsystems Name (Symbol) C1-Inhibitor (C1INH) C4-Bindeprotein (C4bp) Faktor H (fh) Faktor I (fi) Komplementrezeptor Typ I (CR1, CR35) das Immunsystem die verstärkte Infektion in Kauf zu neh- Membran-Kofaktorprotein (MCP, CD46) Decay-accelerating factor (DAF, CD55) Protektin (CD59) Funktion und Wirkungsweise Bindet C1r und C1s, und entfernt sie von C1q Folgen der Opsonisierung von Retroviren Bindet C4b, entfernt C2a von der klassischen C3-Konvertase, Kofaktor für die Spaltung von C4b durch fi Bindet C3b, entfernt Bb aus der alternativen C3-Konvertase, Kofaktor für fi Serinprotease, spaltet und inaktiviert C3b und C4b abhängig von fh, MCP, C4bp oder CR1 Membranprotein; bindet C4b, entfernt C2a von der klassischen C3-Konvertase, Kofaktor für die Spaltung von C4b durch fi Membranprotein; unterstützt die Spaltung von C3b und C4b durch fi Membranprotein; bindet C3b, entfernt Bb aus der alternativen und C2a aus der klassischen C3-Konvertase, Kofaktor für fi Membranprotein; interagiert mit C9 und hemmt die Ausbildung des MAC Tab. 1: Komplementregulatorproteine, die die Wirtszelle vor den Attacken des eigenen Komplementsystems schützen Die Aktivierung des Komplementsystems führt bei Retroviren zur Ablagerung von C3-Fragmenten an der Oberfläche, ein Prozess, den man auch Opsonisierung nennt. Diese C3-Deposition induziert wiederum eine Folge weiterer Schritte in der Immunantwort (Abb. [2]). So erkennen Fresszellen die mit C3-Fragmenten markierten Pathogene und binden sie über den Komplementrezeptor Typ III (CR3). Bei der anschließenden Phagozytose werden Pathogene internalisiert und durch Endosome/Lysosome zerstört. Inwiefern dies auch bei Retroviren der Fall ist, ist noch nicht endgültig geklärt. In-vitro-Expe rimente legen aber den Schluss nahe, dass HIV diesen Neutralisationsmechanismus umgeht und die Interaktion von C3-Fragmenten mit CR3 eher zu einer Verstärkung der Infektion von Makrophagen, Monozyten oder dendritischen Zellen (DCs) führt. Bei DCs scheint jedoch I 22

23 kongress men, da dadurch vermehrt virale Bestandteile im MHC-Klasse-I-Kontext präsentiert werden können (Abb. [2]). Dies wiederum führt zur signifikant erhöh ten Aktivierung virusspezifischer zytotoxischer T-Zellen, dadurch wiederum zur vermehrten Beseitigung retroviral infizierter Zellen und in letzter Konsequenz zur Reduktion des viralen Titers. Eine weitere Folge der Opsonisierung von Retroviren mit C3-Fragmenten ist das sogenannte Trapping. Dabei werden Viren über den Komplementrezeptor Typ II (CR2) an follikuläre dendritische Zellen im germinalen Zentrum des lymphatischen Gewebes gebunden und den B- Zellen präsentiert. Die B-Zellen durchlaufen dabei den sogenannten class switch, also das Umschalten von IgM auf die IgG-Produktion, und reifen gleichzeitig in ihrer Affinität zum Antigen. Damit ist das Komplementsystem auch an der Produktion von Antikör - pern beteiligt. Bei HIV-Infizierten sind ca % der gesamten Virusmenge im germinalen Zentrum gebunden und stellen damit das mit Abstand größte Virusreservoir dar. Wie bei anderen Antigenen auch, ist das Virus via CR2 an die Zel - len gebunden (Abb. [2]). Interessant erscheint in diesem Zusammenhang, dass verschiedene Primatenspezies, die mit ihrem natürlichen Retrovirus infiziert sind, kein Trapping zeigen und auch keine AIDS-ähnlichen Symptome entwickeln. So kann man z.b. grüne Meerkatzen mit SIVagm oder Rußmangaben mit SIVsn infizieren und Virustiter messen, die mit einer HIV-Infektion beim Menschen vergleichbar sind, trotzdem zeigen diese Tiere weder ein Trapping noch entwickeln sie AIDS. Auch Schimpansen sind mit SIVchp oder HIV-1 infizierbar, bleiben in der Regel aber auch trotz hoher Viruslasten von AIDS verschont und zeigen ebenfalls kein Trapping. Im Gegensatz dazu entwickeln Rhesusaffen nach Infektion mit SIVmac relativ schnell AIDS-ähnliche Symptome und das Virus lässt sich im germinalen Zentrum nachweisen. Rolle der Anaphylatoxine Eine weitere Folge der Komplementaktivierung ist die Generierung der Anaphylatoxine C3a und C5a (Abb. [3] und [4]). Auch bei retroviralen Infektionen werden Folgen der Komplementaktivierung durch Retroviren Abb.: Nach Aktivierung der Komplementkaskade wird [1] der lytische Weg angeschaltet und nach Ausbildung des Membran-Attack-Komplexes (MAC) werden Retroviren und infizierte Zellen beseitigt. Durch Opsonisierung [2] kann die Phagozytose der Keime erfolgen, Immunkomplexe können beseitigt oder durch verstärkte Infektion der dendritischen Zellen die Antigenpräsentation verstärkt werden. Dies führt zur vermehrten Induktion zytotoxischer T-Zellen. C3-Fragmente dienen dazu, Retroviren im germinalen Zentrum des lymphatischen Gewebes festzuhalten (Trapping). Die Anaphylatoxine C3a und C5a spielen bei Zellaktivierung [3] und bei Entzündungsprozessen eine Rolle [4]. So wird z.b. durch C5a die Chemotaxis von dendritischen Zellen erhöht Anaphylatoxine erzeugt. Diese locken einerseits Antigen-präsentierende Zellen (APCs) wie z.b. DCs an den Ort des Geschehens und aktivieren andererseits die Zellen. Gerade für DCs wurde die chemotaktische Wirkung von C5a, das nach HIV-abhängiger Komplementaktivierung generiert wurde, gezeigt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich die Interaktionen von Retroviren mit dem Komplementsystem auf verschiedenen Ebenen abspielen und durch dieses Wechselspiel immunologische Folgereaktionen induziert werden. Retroviren können die Komplementaktivierung nicht verhindern, sind jedoch zunächst vor der Komplement-abhängigen Lyse durch den Erwerb verschiedener KORs geschützt. Hierbei kommt dem KOR fh eine Schlüsselrolle zu. Durch die Hemmung der fh-bindung wird den Viren ein wichtiger Schutzmechanismus entzogen und sie werden daher anfällig für die Attacken des Komplementsystems. Ob sich hieraus eine alternative Therapieoption ergibt, bedarf weiterer Forschung. Darüber hinaus führt die Komplementaktivierung zur Opsonisierung der Viren. Dies führt zwar einerseits zur verstärkten Infektion von APCs, bewirkt aber andererseits eine erhöhte Präsentation viraler Antigene im MHC-Klasse-I-Kontext. Damit können verstärkt virusspezifische zytotoxische T- Zellen generiert werden. Diese wiederum zerstören vermehrt infizierte Zellen und tragen à la longue zur Kontrolle der Virusinfektion bei. Komplement dient also als natürliches Adjuvans für die Induktion virusspezifischer zytotoxischer T-Zellen. Darüber hinaus ist die Komplement-CR2-Interaktion für die Bildung und Aufrechterhaltung des größten viralen Reservoirs in HIV-infizierten Patienten verantwortlich. Zu ergründen, inwiefern dieses Trapping intakter Viren in germinalen Zentren für die Ausbildung von AIDS verantwortlich ist und ob hier dem Komplementsystem eine Schlüsselrolle zukommt, ist das Ziel weiterer Forschung. Literatur beim Verfasser Autor: ao. Univ.-Prof. Dr. Heribert Stoiber Institut für Virologie Medizinische Universität Innsbruck Fritz-Pregl-Straße 3, 6020 Innsbruck Tel: 0512/ , Fax: 0512/ heribert.stoiber@i-med.ac.at inf I