Erfahrungen aus der Praxis eines Überwachungsbeamten. Inspektionen von Wirkstoffherstellern im Ausland

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1 Erfahrungen aus der Praxis eines Überwachungsbeamten Inspektionen von Wirkstoffherstellern im Ausland

2 Inspektion von Wirkstoffbetrieben Rechtsgrundlagen Vorbereitung Schwerpunkte der Besichtigung Hauptbeanstandungspunkte Statistik, Erfahrungen mit der EU Regelung Heparin

3 Arzneimittelgesetz Einfuhr ist Herstellen im Sinne des EU Rechts. Daher 72 Abs. 1 (AMG): Einfuhrerlaubnis für: Wirkstoffe menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft und Wirkstoffe, die auf gentechnischem Wege hergestellt werden.

4 Arzneimittelgesetz Fremdinspektion erforderlich für: Wirkstoffe menschlicher, tierischer oder mikrobieller Herkunft und Wirkstoffe, die auf gentechnischem Wege hergestellt werden. Ausnahme: MRA Abkommen (Australien, Neuseeland, Kanada, Schweiz und Japan) Das MRA Abkommen muss aber Wirkstoffe enthalten (Japan)

5 Definition Wirkstoff mikrobieller Herkunft (amtliche Begründung zu 1 AMWH-VO) Da bei den Wirkstoffen mikrobieller Herkunft keine Einschränkung vorgenommen wurde, sind alle Wirkstoffe erfasst, zu deren Herstellung Mikroorganismen eingesetzt wurden, unabhängig davon, ob deren Einsatz im gesamten Herstellungsverfahren oder nur für bestimmte Syntheseschritte erfolgte. Oder: Wirkstoff, der unter Nutzung von Mikroorganismen hergestellt wird.

6 Inspektionsanlässe Hamburg hat Wirkstoffhersteller im Ausland inspiziert in Ländern wie China, Indien und Korea: 72a Nr.2. Im Zulassungsverfahren werden von einigen europäischen Behörden GMP- Zertifikate für Wirkstoffe verlangt (Italien, Spanien, Portugal). Nachweis der GMP gerechten Herstellung im Drittland gegenüber Kunden

7 Vorbereitung der Inspektion Terminplanung: 1. Oktober 2009 für das Jahr 2010, Teaminspektionen Ansprechpartner ist Importfirma Vorbereitung durch Importfirma Dolmetscher muss unabhängig sein Bericht in Deutsch, Übersetzung durch Importfirma Verantwortung für das Follow up hat die Importfirma

8 Vorbereitung der Inspektion Bei neuen Firmen wird ein Fragebogen versandt Allgemeine Fragen zur Vorbereitung der Inspektion Spezifische Fragen zur Herstellung von Wirkstoffen mikrobieller Herkunft

9 Vorbereitung der Inspektion Angeforderte Unterlagen in Englisch: Description of the route of syntheses and all purification steps with the complete chemical structure and the INN names Flow chart with the concrete reaction conditions (e.g. ph, pressure, temperature) used solvents, in-process control steps and the used equipments

10 Vorbereitung der Inspektion Angeforderte Unterlagen in Englisch: Site Master File Annual Product Review Liste aller SOPs (Nur Titel) SOPs über Change Control, Deviation, Supplier Qualification, Reprocessing, Reworking, Recovery Liste aller Änderungen und Abweichungen

11 Vorbereitung der Inspektion Werden alle Schritte selbst durchgeführt? Angabe der Auftragsunternehmen Wird dedicated Equipment benutzt? Bezieht sich das auch auf die Lösemittel? Werden in der Firma Klasse 1 Lösemittel verwendet? In welchem Prozess?

12 Zeitbedarf Firmenaudits von 2 Tagen für einen Betrieb sind zeitlich nicht ausreichend Für eine gründliche Inspektion ist ein höherer Zeitbedarf nötig Zeitbedarf hängt von der Firmengröße ab Daher Firmenbeschreibung wichtig! Inspektion aller Bereiche Daher mindestens 3-4 Tage!

13 Schwerpunkte bei der Inspektion eines Wirkstoffherstellers Funktionierendes QS-System Hält man sich an die eigenen Vorgaben Wo gibt es Kontaminationsmöglichkeiten? (Verunreinigungen, Cross- Kontamination, Abtrennung von Hormon- Betalactamproduktion) Verwendung toxischer Substanzen Ist alles unter Kontrolle und nichts dem Zufall überlassen, klare SOPs

14 Schwerpunkte bei der Inspektion eines Wirkstoffherstellers Lageplan und Betriebsrundgang Verifizierung des Plans Lagerhaltung und Produktion Rohstofflager: Lösungsmittel Fertigwarenlager: Etiketten Zwischenprodukte: Etiketten Lieferantenqualifizierung

15 Schwerpunkte bei der Inspektion eines Wirkstoffherstellers annual review report, Qualitätsbericht Berichte über Abweichungen und deren Investigations z.b. OOS Resultate Umgang mit Änderungen, Information der Kunden Reprocessing, reworking, recovery

16 Schwerpunkte bei der Inspektion eines Wirkstoffherstellers Räume und Einrichtungen: Statuskennzeichnung von Geräten und Leitungen Log- Bücher von Maschinen (Dedicated Equipment?) Abdeckung von offenen Rohrenden Kalibrierung von Geräten Instandsetzung von Geräten und Räumen

17 Erfahrungen aus der Praxis1996 Ergebnis: Inspektion z.b in China (Heparin) GMP war bei keiner Firma erfüllt Fehlendes GMP-Bewusstsein und fehlende GMP- Vorschriften Keine Inspektion durch lokale Behörden

18 Erfahrungen aus der Praxis heute Beispiel China Das GMP- Niveau hat sich gegenüber 1996 deutlich verbessert. GMP-Bewusstsein ist vorhanden und es gibt nationale GMP- Vorschriften Inspektion durch lokale Behörden finden statt

19 Erfahrungen aus der Praxis Es gibt inzwischen in jeder Firma eine QA Abteilung, die personell meist gut ausgestattet ist. Das in Europa hohe technische Niveau wird durch Personalzahl kompensiert. Die Disziplin des Personals wirkt sich besonders bei der Dokumentation aus

20 Fremdinspektionen 2003 bis 2007 wurden durch die Hamburger Überwachungsbehörde mehr als 50 Inspektionen von Wirkstoffherstellern in Drittländern durchgeführt. (hauptsächlich in China) Wirkstoffe waren mikrobieller und chemischer Herkunft Hier die häufigsten Probleme:

21 Mikrobiologie Charakterisierung des Stamms: Keine Genomanalyse, Wiederholung festlegen Kein aseptisches Arbeiten sondern Abflammen der Öffnungen bei der Inokulation. Fremdverkeimungen: Keine SOP über Vorgehensweise

22 Kontaminationen Fremdverkeimungen: Keine mikrobiologische Differenzierung der gefundenen Kontamination, keine Ursachenforschung und keine Dokumentation dieser Abweichungen. Trotz Kontamination wurden Ansätze aufgearbeitet, fehlende Risikobetrachtung bezüglich des Produktes. Fermenter: Keine permanente Aufzeichnung des Drucks im Fermenter, systematische Betrachtung der Schwachstellen fehlte. (Rührer, Kühlsystem, Dichtigkeit)) Sterilisationsbedingungen des EUAB werden nicht eingehalten bzw. dokumentiert.

23 Dedicated Equipment Mängel die nicht spezifisch für die Herstellung Wirkstoffe mikrobieller Herkunft waren: Dedicated Equipment war die Regel, aber: Dedicated Equipment war nur für den Wirkstoff, nicht für die verwendeten Lösungsmittel dedicated (Klasse 1 Lösemittel), keine Logbücher

24 Klasse 1 Lösemittel

25 Abweichungen Abweichungen: Fehlende systematische Erfassung, Bewertung und Einteilung Mitarbeiter sind nicht geschult, Abweichungen zu erkennen KAPA fehlt QA ist nicht beteiligt

26 Änderungen Es werden Änderungen vorgenommen ohne das dafür vorgesehene Verfahren einzuhalten Es werden Änderungen nicht systematisch bewertet, QA ist nicht beteiligt Es ist keine Information von Kunden (häufigste Beanstandung) über vorgenommene Änderungen vorgesehen. Die vorherige Genehmigung von Änderungen durch den Kunden ist nicht vorgesehen

27 Batch Record Batch Record: Etikettierung ist nicht Teil des Batch records Keine Toleranzen vorgegeben (Einwaagen) Keine Grenzen für IPC Kontrollen (Zeit, Temperatur) Kritische Inprozesskontrollen nicht bekannt oder hervorgehoben Keine Freigabe Keine Risikoanalyse

28 Kennzeichnung Kennzeichnung der Wirkstoffe und Zwischenprodukte nicht nach ICH Q7 Kennzeichnung von Rohmaterialien mangelhaft Es fehlen Chargennummern auf den Gebinden der eingehenden Rohmaterialien

29 Eingangsprüfung Unzureichende Prüfungen von Ausgangsmaterialien: häufig z.b. keine Bestimmung von flüchtigen Verunreinigungen in Lösungsmitteln auch in LM, auf die im Endprodukt geprüft wird. (Benzol in Aceton) Keine spezifischen Identitäts- und Gehaltsprüfung eines Key Intermediates, die von Auftragsunternehmern bezogen werden

30 Lieferantenqualifizierung Mangelhafte Lieferantenbewertung: häufig Keine Festlegung von kritischen Materialien Keine Genehmigung von Lieferanten und Audits von Lieferanten kritischer Materialien Kein Auditplan oder Einhaltung des Plans Keine Unterscheidung zwischen Herstellern und Händlern Mangelnde Kenntnisse über das Herstellungsverfahren Mangelnde Kenntnisse über Vorlieferanten

31 Reworking u.a. Reworking, Reprocessing und Recovery: Mangelnde Informationen dazu im Site Master File und Annual Product Review Aufgearbeitete Chargen für den heimischen Markt entsprachen nicht dem EUAB Keine Unterscheidung von Reprocessing und Reworking

32 Wirkstoff ist nicht immer der gleiche Wirkstoff wird in verschiedenen Workshops auf dem gleichen Betriebsgelände hergestellt. Unterschiede in den Standards (Gebäude und Ausrüstung) Unterschiede im Syntheseverfahren (Patentumgehung) Unterschiede bei den Lösungsmitteln (Verwendung von Klasse 1 Lösemittel für den nicht regulierten Markt) Zahl der Workshops wird verschwiegen

33 Kommt der Wirkstoff wirklich aus der inspizierten Firma Es werden Scheinfabriken präsentiert. Der gelieferte Wirkstoff stammt aus einer anderen Fabrik eines anderen Herstellers Die angegebenen Adressen sind nicht zu verifizieren, da häufig Straßennamen und Hausnummern fehlen Definierte Ortskoordinaten sind notwendig

34 Neutralisieren Neutralisieren durch Umetikettierung, dies passierte bisher im Hamburger Hafen Neutralisieren durch Einkauf von Wirkstoffen in China und Umkristallisieren im eigenen Betrieb (letzter Schritt). Ist diese Tatsache den Zulassungsbehörden und den Kunden bekannt?

35 Reinigungsvalidierung Cytostatika oder Stoffe mit Betalactamstruktur in gleicher Anlage wie andere Wirkstoffe Minimale therapeutische Dosis von Cytostatika als Grenzwert für die Reinigungsvalidierung? Kein Konzept, welche Anlagenteile für welche Wirkstoffe Verwendung finden Keine detaillierte Reinigungsvorschrift (Austausch von Dichtungen)

36 Bewertung der Inspektionsergebnisse A: Zertifikat kann sofort erteilt werden: Keine kritischen Mängel, Maximal 1 Major Mangel. B: Zertifikatserteilung nach Antwort der Firma: Zufriedenstellende Abarbeitung aller Major Mängel. (War die Regel bei allen bisher erteilten Zertifikaten) C: Zertifikatserteilung nach Reinspektion bei kritischen Mängeln.

37 Statistik Erstinspektionen von Wirkstoffherstellern: 2003: 6 inspiziert davon 2 (B) zertifiziert. 2004: 10 inspiziert davon 8 (B) 1 (C ) zertifiziert. 2005: 10 inspiziert davon 3 (B) +1 (A) zertifiziert. 2006: 16 inspiziert davon 11 (B)+1(A) zertifiziert. 2007: 12 Erstinspektionen: 5 (B) zertifiziert Insgesamt 54 Inspektionen, davon 35 erfolgreich

38 Reinspektionen Seit 2007 werden regelmäßig Reinspektionen in China durchgeführt Die Abarbeitung des Plans für die Mängelbeseitigung der vorherigen Inspektion wurde immer überprüft Der Zeitaufwand dafür ist beträchtlich Firmen waren bei der 1. Inspektion (B) akzeptiert worden, bei der Reinspektion nicht erfolgreich.

39 Reinspektionen Ergebnisse: Einiges wurde verbessert Nicht alles, was als umgesetzt gemeldet wurde, wurde auch umgesetzt Eine grundsätzliche Übertragung der gefundenen Defizite auf Bereiche, die bei der ersten Inspektion nicht besichtigt wurden, findet nicht statt. Die gleichen Mängel waren auch in anderen Workshop, bisher nicht besichtigten vorhanden. Die Reinspektionen waren zeitaufwendiger als die ursprüngliche

40 Regelungen in der EU Die Tatsache, dass Hersteller nach der Inspektion nicht zertifiziert wurden, hatte bisher keine Auswirkungen auf den Export nach Europa Seit 2008 EU GMP Non Compliance Meldungen Kunden hatten bei den von unserer Behörde nicht zertifizierten Herstellern Inspektionen durchgeführt und diese akzeptiert. Auditberichte, die vorher eingehen wurden entsprachen nicht der Realität

41 Regelungen in der EU Der AM - Hersteller muss selbst den GMP Status des Wirkstoffherstellers feststellen. Interessenkonflikt: Bei Non Compliance muss Ein neuer Lieferant gefunden werden Eine genehmigungspflichtige Änderung bei den Zulassungsbehörden in die Wege geleitet werden

42 Fazit Es gibt spezifische Probleme bei Wirkstoffen mikrobieller Herkunft. Die Ursache vieler Mängeln hat mit den Wirkstoffen mikrobieller Herkunft nichts zu tun. Die Beschränkung auf die Inspektion von Wirkstoffen mikrobieller Herkunft ist nach den Hamburger Erfahrungen nicht gerechtfertigt? Die FDA ist konsequenter, das europäische System funktioniert bisher nicht.

43 Heparin Verunreinigung von Heparin durch übersulfatiertes Chondroitinsulfat aus China Folge: Tote in den USA, Zwischenfälle in Deutschland Nach Aussage der FDA ist diese Verunreinigung dafür verantwortlich

44 Herarinhersteller in China Alle Heparinhersteller waren davon betroffen Einige Chargen waren mit bis zu 30 % verunreinigt Das OSCS (oversulftated chondroitinsulfate) war erst nach Umstellung der Analytik (EU AB) nachweisbar.

45 Erforschung der Ursachen Es gehen bis zu 50 Rohheparinchargen von verschiedenen Lieferanten in eine Wirkstoffcharge Es wurden keine Rückstellmuster dieser Rohheparinchargen aufbewahrt Lieferantenqualifizierung ist lückenhaft Unzureichende Eingangstests, fehlende Spezifikationen

46 Vermutungen Die Verunreinigung wurde schon jahrelang zugesetzt. Es war mehr als ein Lieferant von Rohheparin beteiligt Quellen wurden systematisch verschleiert Fachwissen ist dafür notwendig gewesen

47 Konsequenzen Durch Inspektionen der Heparin- bzw. Rohheparinlieferanten hätte dieser Fall nicht verhindert werden können (eher durch modernere Analytik) Inspektionen sind besser als gar nichts, da Hersteller mit schlechtem Standard konsequent ausgesondert werden können.

48 Noch Fragen?