Diplomarbeit. Arzneimittelwirkungen in den Harnwegen. Jakob Tausendschön. Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.)

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1 Diplomarbeit Arzneimittelwirkungen in den Harnwegen eingereicht von Jakob Tausendschön zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof.i.R. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler und Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Jakob Tausendschön eh I

3 Danksagung Der allergrößte Dank gilt meinen Eltern. Ohne sie wäre mir das Studium niemals möglich gewesen. Ihre Unterstützung, Hilfe und Geduld stärkten mir immer den Rücken. Auch meinen Freunden, gilt größter Dank. Sie machten mir das Studium zur besten und schönsten Zeit. Ich bedanke mich auch besonders bei Univ. Prof. i.r. Mag. pharm. Dr. phil Eckhard Beubler für die Möglichkeit, Betreuung und Korrektur dieser Arbeit. Auch ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer möchte ich für die Zweitbetreuung ein großes Dankeschön aussprechen. II

4 Zusammenfassung Die pharmakologisch-therapeutischen Möglichkeiten im Bereich der Harnwege sind breit gefächert. Die Harnwege, im Speziellen die Nieren stellen einen wichtigen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung vieler Krankheiten und Krankheitsbilder dar. Zum besseren Verständnis der Harnwege wurden zu Beginn dieser Arbeit die entwicklungsgeschichtliche Entstehung der Nieren sowie die Anatomie und Physiologie des Harnleiters, der Harnblase, der Harnröhre und der Prostata erarbeitet. Die Physiologie der Niere, insbesondere das Tubulussystems ist für das Verständnis der Diuretika-Wirkung besonders wichtig. Es gibt mehrere Diuretika-Gruppen, welche an verschiedenen Orten und durch verschiedene Mechanismen in die Filtration der Niere einwirken. Zu den Einsatzgebieten von Diuretika zählen vor allem Hypertonie, Ödeme und Elektrolytstörungen. ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten sind zwei weitere Arzneistoffe, die im Zuge der Hypertonie-Therapie eingesetzt werden. Sie greifen in das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System ein und beeinflussen so den Blutdruck. Ein weiterer interessanter Wirkstoff ist Aliskiren. Bei Aliskiren handelt es sich um einen direkten Renin-Inhibitor. Trotz der guten Wirksamkeit in Bezug auf Hypertonie zeigt dieses Medikament weitaus mehr Nebenwirkungen als herkömmliche Therapien. Einige Medikamente werden direkt zur Therapie von Erkrankungen der Harnwege und deren Umgebung eingesetzt wie zum Beispiel α1-adrenozeptorblocker. Sie sind aus der Therapie der Prostatahyperplasie nicht mehr wegzudenken, genauso wie Anticholinergika in der Behandlung von Reizblasen. Aber auch die unerwünschten Wirkungen einiger Medikamente und Wirkstoffgruppen, vor allem aus der neurologischen und psychologischen Therapie, werden besprochen. Als Nebenwirkungen dieser Medikamente kann es zu erhöhtem Harndrang, Inkontinenz, bis hin zu Harnretention kommen. III

5 Abstract The pharmacological and therapeutic possibilities in the urinary tract are broadly diversified. The urinary tract and in particular the kidneys are a very important therapeutic starting point for the treatment of many symptoms and diseases. In order to better understand the urinary tract, the embryological growth, anatomy and physiology of the kidneys, ureter, bladder, urethra and prostate are researched at the beginning. The physiology of the kidneys and especially the tubule system are essential to understand the effect of diuretics. There are several groups of diuretics which all act through different mechanisms in different areas of the kidneys. The field of usage of diuretics includes hypertension, edema and electrolyte disorders. ACE-inhibitors and AT1-antagonists are two drugs also used in hypertension therapy. They interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system and influence the blood pressure in that way. Another interesting substance is Aliskiren which is a direct renin-inhibitor. Aliskiren shows good results in lowering the blood pressure but is also associated with far more side effects than conventional therapies. Some further drugs are used directly to treat urinary disorders and diseases in the surroundings of the urinary tract as for example α1-adrenoceptor antagonists. While thay play a big part in the therapy of prostate hyperplasia, anticholinergics represent an important part in the treatment of irritable bladders. Furthermore, there are also side effects of neurological and psychological therapies concerning the urinary tract. Some adverse effects of these therapies are namely an increased urge to urinate, incontinence and urinary retention. IV

6 Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung...I Danksagung... II Zusammenfassung... III Abstract... IV Inhaltsverzeichnis... V Abkürzungsverzeichnis... VII Tabellenverzeichnis... II 1. Einleitung Embryonale Entwicklung Entwicklung der Niere und des Ureters Entwicklung der Harnblase und der Urethra Anatomischer Aufbau Die Niere (lat. Ren, gr. Nephros) Makroskopischer Aufbau und Lage Das Nephron und Sammelrohr Die Blutzufuhr Das Nierenbecken (Pelvis renalis) und der Harnleiter (lat. Ureter) Die Harnblase (lat. Vesica urinaria) Makroskopischer Aufbau Mikroskopischer Aufbau Die Harnröhre (lat. Urethra) Die weibliche Urethra Die männliche Urethra Die Prostata Physiologie der Niere Filtration im Glomerulum Proximaler Tubulus Henle sche Schleife Sammelrohr Harnkonzentrierung durch Gegenstromsystem Endokrine Funktion der Niere Renin Erythropoetin Prostaglandine Kalzitriol, Vitamin D V

7 2. Arzneimittel und deren Wirkung Diuretika Thiazid-Diuretika Schleifendiuretika Kaliumsparende Diuretika Cycloamidin-Derivate Aldosteronantagonisten Carboanhydrasehemmer Osmodiuretika Aquaretika Xanthin-Derivate Antidiuretika Anticholinergika α1-adrenozeptorblocker ACE-Hemmer AT 1-Rezeptorantagonisten PDE-5-Inhibitoren Direkter Renin-Inhibitor Antibiotika am Beispiel Fosfomycin Jodhaltige Kontrastmittel Chemotherapie bei Harnblasenkarzinom Gemcitabin und Cisplatin-Chemotherapie MVAC-Chemotherapie Wirkstoffe mit unerwünschten Wirkungen im Harntrakt Cholinesterase-Hemmstoffe Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren Trizyklische Antidepressiva Antikonvulsiva Neuroleptika Material und Methoden Diskussion Literaturangabe VI

8 Abkürzungsverzeichnis A. Arteria Aa. - Arteriae ACE Angiotensin-Konversionsenzym ADH Antidiuretisches Hormon, Vasopressin AKI Acute Kidney Injury ATI Angiotensin I ATII Angiotensin II ATP Adenosintriphosphat BPH benigne Prostatahyperplasie BPS benignes Prostatasyndrom Ca Kalzium cgmp zyklisches Guanosinmonophosphat Cl Chlorid CT Computer Tomographie CYP3A4 ein Isoenzym EPO Erythropoetin FDA Food And Drug Administration GC Gemcitabin und Cisplatin GFR Glomeruläre Filtrationsrate GIT Gastrointestinaltrakt HCO3 - Bicarbonat IIEF International Index of Erectile Function IPSS International Prostate Symptom Score K Kalium Lig. Ligamentum M - Muscarin M. Musculus Mg Magnesium mmhg Millimeter Quecksilbersäule MVAC Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin N. Nervus Na Natrium NO Stickstoffmonoxid NYHA New York Heart Association PDE-5 Phosphodiesterase 5 RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron- System SHT Schädel-Hirn-Trauma SSRI Selektiver Serotonin- Rückaufnahme-Inhibitor SSW Schwangerschaftswoche V. Vena Vv. Venae VII

9 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Resorbierte und sezernierte Stoffe im proximalen Tubulus S.10 Tabelle 2: Thiazid Diuretika S.16 Tabelle 3: Schleifendiuretika S.19 Tabelle 4: Kaliumsparende Diuretika S.21 Tabelle 5: Aldosteronantagonisten S.23 Tabelle 6: Carboanhydrasehemmer S.25 Tabelle 7: Osmodiuretika S.26 Tabelle 8: Aquaretika S.28 Tabelle 9: Wirkstoffe zur Reizblasenbehandlung S.30 Tabelle 10: ACE-Hemmer S.34 Tabelle 11: AT1-Rezeptorantagonisten S.35 Tabelle 12: Eigenschaften der verschiedenen PDE-5-Inhibitoren S.37 Tabelle 13: Jodhaltige Kontrastmittel S.41 Tabelle 14: Zyklen-Anzahl der Gemcitabin und Cisplatin-Chemotherapie S.41 Tabelle 15: Verabreichungsdosis und Zeitpunkt der Gemcitabin- und Cisplatin- Chemotherapie S.42 Tabelle 16: Zyklen-Anzahl der MVAC-Chemotherapie S.42 Tabelle 17: Verabreichungsdosis und Zeitpunkt der MVAC-Chemotherapie S.42 II

10 1. Einleitung Eine Vielzahl an Arzneimitteln findet ihren Wirkungsort in den Nieren und den ableitenden Harnwegen, sowohl gewünscht als auch unerwünscht. Das Wirkungsspektrum reicht vom großen Bereich der Blutdrucktherapie über die Reizblasenbehandlung bis hin zur Behandlung von Prostatahyperplasie. Diese Arbeit soll einen Überblick über das umfangreiche Thema schaffen. Um den Wirkungsort, die Strukturen, und die Wirkungsmechanismen besser verstehen zu können, wird mit der Entwicklungsgeschichte, der Anatomie und der Physiologie der Harnwege begonnen Embryonale Entwicklung Sowohl das Nierensystem als auch das harnableitende System entstehen aus Bestandteilen des intermediären Mesoderms. Unter Mesoderm versteht man das zweite und mittlere Keimblatt, welches sich zwischen die zwei anderen Keimblätter, Ektoderm und Entoderm schiebt. Aus dem Mesoderm bilden sich außerdem die Muskulatur, Bindegewebe, Blutzellen, Skelett und Gefäße. Für die Ausbildung des Urogenitalsystems ist die weitere Differenzierung des Mesoderms ausschlaggebend.[1,2] Entwicklung der Niere und des Ureters Das mittlere Keimblatt ist anfangs in feine Abschnitte gegliedert, welche später jeweils drei oder mehr Ausscheidungskanäle bilden. Dadurch geht die Gliederung in Abschnitte verloren und der nephrogene Strang bildet sich entlang der rückenseitig gelegenen Bauchwand. Gleichzeitig entstehen links und rechts der Mittellinie zwei Urogenitalfalten. An der dorsalen Seite bilden sich nun von kranial nach kaudal drei sich zeitlich überschneidende Ausscheidungssysteme: die Vorniere (Pronephros), die Urniere (Mesonephros) und die Nachniere (Metanephros). Diese entwickeln sich jeweils von wenig ausgebildeten zu immer differenzierteren und leistungsfähigeren Organen. Sie alle verbinden sich mit dem Urnierengang, dem sogenannten Wolff schen Gang. Beim Wolff schen Gang handelt es sich um eine embryonale Genitalanlage die sowohl bei 1

11 Frauen als auch Männern vorhanden ist. Er mündet von der Vor- und auch Urniere in die Kloake, dem späteren Sinus urogenitalis.[1,2] Trotz ihrer Funktionsunfähigkeit ist die Vorniere essentiell für die Ausbildung des Vornierenganges, welcher sich in den oben erwähnten Wolff schen Gang fortsetzt. Schon nach Ende der fünften Woche bildet sich die Vorniere zurück.[1] Die Entwicklung der Urniere beginnt in der vierten Woche und bereits in der Rückbildungsphase der Vorniere kommt es zur Ausbildung von Ausscheidungsgängen welche wiederum in den Urnierengang münden. Nach der achten Schwangerschaftswoche ist eine Großzahl an Kanälchen verschwunden. Bei Männern entstehen später aus den verbliebenen Kanälchen der Ductus deferens und die Ductuli efferentes, des Nebenhodens.[2] Aus der dritten und auch letzten Nierenanlage, der Nachniere, entsteht ab der fünften Woche die endgültige Niere. Die Ureterknospe (aus ihr entwickelt sich später der Harnleiter) entsteht unmittelbar vor der Einmündung des Wolff schen Ganges in den Sinus urogenitalis. Diese Harnleiterknospe bewegt sich in Richtung metanephrogenem Blastem und dringt in das eben genannte ein. Das metanephrogene Blastem legt sich nun über die Ureterknospe, welches sich am kranialen Ende zum Nierenbecken (Pelvis renalis) erweitert. Daraus verzweigen sich die Nierenkelche, von welchen sich wiederum die Sammelrohre bilden. Diese regen die Bildung kleiner Nierenbläschen im metanephrogenen Blastem an, aus denen die Nierenkanälchen wachsen. Zusammen mit einem Glomerulus (Paket aus Kapillarschlingen) bildet das Nierenbläschen das Nephron. Das Nephron ist die exkretorische Einheit der Niere. Aus dem proximalen Teil des Nierenkanälchens bildet sich die sogenannte Bowman-Kapsel des Glomerulus. Das distale Ende wiederum mündet in eines der zahlreichen Sammelrohre ein. In der sechsten bis neunten SSW kommt es zur Drehung der Nieren durch die gleichzeitige Aszension (Aufsteigen eines Organs). Durch diese Streckung und Drehung erreichen die Nieren später ihre endgültige Position.[1,2] Entwicklung der Harnblase und der Urethra Die Entwicklung der Harnblase (Vesica urinaria) und der Harnröhre (Urethra) ist bei Frau und Mann unterschiedlich. Bei der weiblichen Entwicklung entstehen Harnblase und Urethra aus dem oberen Anteil des Sinus urogenitalis. Im Gegensatz dazu entsteht beim 2

12 Mann die Harnblase aus dem oberen, im Becken gelegenen Anteil des Sinus urogenitalis und die Harnröhre aus dem röhrenförmigen Teil im unteren Becken. [1,3] Sowohl bei Männern als auch bei Frauen entwickelt sich die Muskulatur und die Adventitia der Blase aus sich vermehrenden mesenchymalen Zellen, die sich um den Sinus urogenitalis legen. Die Schleimhaut hingegen entsteht aus dem Endothel des Sinus urogenitalis. [2,3] 1.2. Anatomischer Aufbau Die Niere (lat. Ren, gr. Nephros) Makroskopischer Aufbau und Lage Die Nieren liegen retroperitoneal, geschützt von der Rückenmuskulatur, der elften und zwölften Rippe sowie den Bauchorganen auf Höhe des zwölften Brustwirbels und ersten bis dritten Lendenwirbelkörpers. Die rechte Niere befindet sich aufgrund der Größe des rechten Leberlappens zwei bis drei Zentimeter tiefer als die linke.[1] Beide Nieren haben ein bohnenförmiges Aussehen und erscheinen in braunroter Farbe. Sie haben eine Vorder- und Hinterfläche sowie einen oberen und unteren Pol. Zusätzlich besitzen sie einen konvexen seitlichen Rand (Margo lateralis) und einen konkaven mittleren Rand (Margo medialis). Letzterer beinhaltet die Nierenpforte (Hilum renalis). Die Nierenpforte ist nach medial vorne gerichtet. Durch sie treten Nerven, Gefäße und der Ureter in den sogenannten Sinus renalis ein beziehungsweise aus. Beim Sinus renalis handelt es sich um einen größeren Hohlraum der von Nierenparenchym umrandet wird.[4,5] Die Größe beläuft sich in etwa auf zehn bis zwölf Zentimeter Länge, sechs Zentimeter Breite und einer Dicke von vier Zentimetern. Das Gewicht ist ungefähr 160 Gramm. Lage und Größe sind von jedem Menschen individuell unterschiedlich und für gewöhnlich ist die rechte Niere kürzer, schmäler und leichter. [1] 3

13 In ihrer Feinstruktur besteht die Niere aus ihrer Rinde (Cortex renalis) und ihrem Mark (Medulla renalis). Das Nierenmark besteht aus 7-14 Pyramiden. Die Basen der Pyramiden zeigen gegen die Rinde und die Spitzen (Papillae renales) der Pyramiden in Richtung Sinus renalis und ragen in die Nierenkelche (Calices renales) hinein. Jede einzelne Papille ist von Rinde umhüllt, sodass nur der zur Papilla renalis laufende Teil frei von Rindenhülle ist. Auf den Papillen befinden sich die feinen Endstücke der Ausführungsgänge (Ductus papillares), wodurch das Aussehen einer siebförmigen Oberfläche (Area cribrosa) entsteht. Die Nierenrinde befindet sich als fünf bis sieben Millimeter dicke Schicht unter der Nierenkapsel und strahlt mit ihren Ausläufern, den Columnae renales (Bertini-Säulen), zwischen die Pyramiden aus.[1,6] Das Nephron und Sammelrohr In jeder Niere sind über 2,5 Millionen Nephrone enthalten. Ein Nephron setzt sich zusammen aus dem Nierenkörperchen, dem Harnkanälchensystem (Tubuli renales) und einem Verbindungsstück (Henle sche Schleife).[5] Das Nierenkörperchen (Corpusculum renale) besteht aus einem Bündel von Kapillaren (Glomerulum) und wird einschichtig von platten Zellen (Bowman-Kapsel) umgeben. Diese platten Zellen werden am Gefäßpol zu Podozyten, welche die Kapillaren überziehen. In das Glomerulum zieht am Gefäßpol das Vas afferens und das dünnere Vas efferens tritt aus. Dem Gefäßpol gegenüberliegend befindet sich der Harnpol, an dem das Nierenkanälchensystem beginnt.[1] Am Anfang der Tubuli renales befindet sich das Hauptstück (Tubulus proximalis). Es beginnt mit einem geschlungenen Teil der in einen geraden Teil übergeht. Nun geht das Hauptstück in ein dünnes Überleitungsstück (Tubulus intermedius) über und dieses wiederum in das Mittelstück (Tubulus distalis). Wie das Hauptstück besteht auch der Tubulus distalis aus einem geraden Teil und einem geschlungenen Teil. Die Henle sche Schleife setzt sich zusammen aus dem Überleitungsstück und den jeweils geraden Anteilen des Haupt- und Mittelstückes. Nun nimmt das Sammelrohr die Verbindungsstücke vieler Nephrone auf und vereinigt sich mit weiteren Sammelrohren zu immer größer werdenden 4

14 Sammelrohren. Diese münden schlussendlich als Ductus papillares auf den Papillen in die Nierenkelche.[1,7] Die Blutzufuhr Das Blut gelangt über die A. renalis in die Niere. Sie entspringt beidseits auf Höhe der A. mesenterica superior aus der Aorta und spaltet sich noch vor dem Hilum in einen vorderen (Ramus anterior) und einen hinteren Stamm (Ramus posterior). Der Ramus anterior teilt sich noch vor dem Hilum in vier Äste (Aa. segmenti inferiores) und der Ramus posterior in die A. segmenti posterioris. Diese Segmentarterien treten in den Sinus ein, wo sie sich wiederum in Aa. interlobares spalten. Von ihnen entspringen nun die Aa. arcuatae, welche letztendlich in das Nierenparenchym eintreten. Diese entlassen Aa. interlobulares, die durch die Rinde bis zur Oberfläche laufen und in die Glomeruli mündende Vasa afferentia (zuführende Arteriolen) abgeben.[1] Im Glomerulum teilen sich diese Arteriolen in viele Kapillaren die sich in einem richtigen Netz verdichten. Aus ihnen wird nun der Primärharn abgepresst. Die Vasa efferentia (wegführenden Arteriolen) befördern das Blut aus dem Nierenkörperchen. Da sie hauptsächlich nur Flüssigkeit und wenig Sauerstoff abgegeben haben, werden sie aufgrund des noch bestehenden Sauerstoffgehaltes und Druckes als Arteriolen bezeichnet und nicht als Venolen. Diese wegführenden Arteriolen verzweigen sich wiederum in ein enges Kapillarnetz um die Nierenkanälchen herum. Diese Gefäße begleiten über die Vasa recta die Kanälchen von der Rinde in das Mark und wieder zurück. Schließlich gehen sie in die V. interlobularis über, welche in die Bogenvene (V. arcuata) mündet. Diese verlassen das Nierenparenchym und münden im Sinus in die Vv. interlobares. Außerhalb des Sinus bilden die Vv. interlobares die V. renalis. Diese liegt sowohl links als auch rechts jeweils vor der Arterie und mündet in die V. cava.[4] Das Nierenbecken (Pelvis renalis) und der Harnleiter (lat. Ureter) Das Nierenbecken befindet sich im Sinus renalis und schreitet normalerweise über das Hilum hinaus. Das Aussehen ist sehr wechselnd und man unterscheidet zwei Typen. Der Ampulläre Typ besteht aus einem großen gemeinsamen Becken in das die Nierenkelche münden. Der Dendritische Typ kennzeichnet sich durch mehrere dünne Stücke die spitz 5

15 zusammenlaufen. Die Nierenkelche sind mit dem Nierenparenchym verbunden und nehmen den von der Papilla renalis tröpfelnden Harn auf um ihn in das Becken weiterzuleiten.[1] Der Ureter ist ein retroperitoneal verlaufender, etwa 30-35cm langer Schlauch, der das Nierenbecken mit der Harnblase verbindet. Es werden zwei Teilstrecken unterschieden: Pars abdominalis und Pars pelvica. Der Harnleiter erstreckt sich in der Pars abdominalis vom Nierenbecken bis hin zur Linea terminalis des Beckens. Er liegt hier dem M. psoas auf und überkreuzt auf seinem Weg den N. genitofemoralis und am Beckeneingang die Vasa iliaca externa. Ab der Linea terminalis befindet sich der Ureter in der Pars pelvica. Er verläuft an der seitlichen Beckenwand und durchstößt die Harnblase schräg von dorsal. Im Blaseninneren entsteht die Plica ureterica, die im Ostium ureteris mündet.[1] Durch den schrägen Durchtritt des Ureters in die Blase wird ein Rückfluss des Harns in den Harnleiter verhindert. Ebenso verschließen sich die beiden Einmündungen durch den bestehenden Druck im inneren der Blase von selbst. Aufgrund der Harnleiterperistaltik gelingt es dem Harn dennoch Tropfen für Tropfen in die Harnblase zu gelangen.[4] An drei Stellen ist der Durchmesser des Ureters enger als das normale Lumen und beträgt etwa 1,5-3 mm. Diese Engstellen entstehen am Austrittspunkt des Harnleiters aus dem Nierenbecken, an der Überkreuzungsstelle des Ureters über die Beckengefäße und am Uretereintritt in die Harnblase.[1,4] Die Harnblase (lat. Vesica urinaria) Die Harnblase hat die Aufgabe den von den Nieren ausgeschiedenen und vom Ureter kommenden Harn zu sammeln und ab einer gewissen Menge über die Harnröhre auszuscheiden. Die Rückresorption des Urins in den Körper soll verhindert werden und die Blase soll sich bei Bedarf rasch und willkürlich entleeren lassen.[4] Im Schnitt kann die Blase bis zu ccm Harn beinhalten.[1] Bei ungefähr 200ml setzt der Harndrang ein, der bei 400ml schon sehr ausgeprägt sein kann. Die Form der Blase hängt von ihrem Füllungsgrad ab, so zeigt sich eine leere Blase als erschlaffter Sack, der vom Dünndarm komprimiert wird. Mit ansteigender Füllung, ändert sie ihre Form von breit, flach und 6

16 eingedellt, immer weiter zu kugelförmig. Im Laufe der Miktion (Entleerung) behält die Harnblase ihre kugelige Form.[4] Makroskopischer Aufbau Sie wird grob in vier Abschnitte gegliedert. Die Harnblasenspitze (Apex vesicae) ist der oberste Teil und bekommt seine Form durch die bestehende Verbindung zum Bauchnabel über das Lig. umbilicale medianum. Der Körper der Blase (Corpus vesicae) beinhaltet den größten Teil der Harnblasenwand. Der Harnblasengrund (Fundus vesicae) mit den beiden Eintrittsstellen der Harnleiter bildet den Boden. Der letzte Abschnitt wird als Cervix vesicae (Harnblasenhals) bezeichnet. Dieser beinhaltet den Übertritt in die Harnröhre.[4] Mikroskopischer Aufbau Histologisch betrachtet besteht die Harnblase aus fünf Schichten. Die charakteristischste Schicht ist die Tunica mucosa (Schleimhaut). Sie besteht aus einem Urothel, welches sich bei großen Dehnungen abflachen kann. Die Tela submucosa teilt die Schleimhaut von der Muskelwand (Tunica muscularis). Diese setzt sich zusammen aus drei Lagen glatter Muskelzellen. Durch diese Zellen ist es möglich, dass sich die Blase gleichmäßig entleeren kann. Ausläufer dieses Muskelsystems ziehen bis in den Anfang der Harnröhre, um den inneren Harnröhrenmund zu erweitern und somit den Abfluss zu erleichtern. Die für die Miktion zuständigen Muskelanteile werden als M. detrusor vesicae zusammengefasst. Die Tela subserosa verbindet die Muskelschicht wiederum mit der Tunica adventitia und dem Peritoneum.[4] Über zwei Sphinkter werden die Harnblase und die Harnröhre verschlossen. Der obere Sphinkter besteht aus glatter und somit unwillkürlicher Muskulatur und erschlafft beziehungsweise eröffnet sich bei zunehmender Füllmenge der Blase. Der untere, willkürliche Sphinkter wird von quergestreifter Muskulatur gebildet. Kommt es zu einer vollen Blase und somit einer Öffnung des oberen Sphinkters muss sich der untere Sphinkter anspannen, um eine frühzeitige ungewollte Miktion zu verhindern. Der Harndrang entsteht. Soll der Harn abgelassen werden öffnet sich der willkürliche untere Sphinkter und der Urin kann in die Harnröhre gelangen.[4] 7

17 Die Harnröhre (lat. Urethra) Die Art und Funktion der Harnröhre unterscheiden sich bei Mann und Frau. Bei der Frau dient die Urethra rein zur Harnableitung. Beim Mann wird sie auch für den Transport von Samenflüssigkeit verwendet und wird somit auch als Harnsamenröhre bezeichnet.[1] Die weibliche Urethra Die Länge der weiblichen Harnröhre beträgt in etwa 3-5cm.[1] Dies hat Vor-, jedoch auch Nachteile. Vorteile sind, dass es fast nie zur Harnverhaltung kommt und Katheterisieren und eine Zystoskopie dadurch deutlich einfacher sind. Allerdings begünstigt der kurze Weg das Auftreten von Harnblasenentzündungen (Zystitis) und Entzündungen des Nierenbeckens (Pyelitis). Die weibliche Urethra mündet im Scheidenvorhof und besteht aus drei Wandschichten.[4] Die männliche Urethra Die Länge der männlichen Harnröhre beträgt in etwa 15-20cm, ist aber individuell unterschiedlich und abhängig vom Funktionszustand des Penis.[1] Sie wird in ihrem Verlauf in vier Teile gegliedert. Beginnend mit der Pars intramuralis, einem kurzen Abschnitt in der Harnblasenwand bevor die Urethra die Prostata durchstößt. Der Prostataanteil (Pars prostatica) durchzieht die Prostata meist mit einer Länge von 3cm. Über den Samenhügel münden feine Öffnungen von der Prostata in die Harnröhre. Unter anderem die beiden Ducti ejaculatorii (Spritzkanäle). Die Pars intermedia ist der membranöse Teil und bezeichnet den Teil zwischen Prostataaustritt und Eintritt in den Schwellkörper. Beim letzten Abschnitt handelt es sich um den Schwellkörperteil (Pars spongiosa). Die Harnröhre durchquert den Schwellkörper um in der Glans penis (Eichel) zu münden, wo der Harn nun den Körper verlässt.[1,4] Die Prostata Bei der Prostata handelt es sich um eine kastaniengroße Drüse, die die Harnröhre umschließt. Lagetechnisch befindet sie sich unter der Harnblase, ist etwa 3cm lang und 4cm breit mit einer Dicke von etwa 2cm. Sie wird in zwei Seitenlappen gegliedert, dem 8

18 Lobus dexter und dem Lobus sinister. Ein weiterer kleiner Lappen der sich dazwischen befindet wird Lobus medius genannt. Das Parenchym der Prostata setzt sich zusammen aus mukösen Drüsen, submukösen Drüsen und den Hauptdrüsen. Histologisch wird sie in Zonen gegliedert: die schmale Mantelzone direkt um die Urethra, darüber die Innenzone sowie Außenzone.[1] 1.3. Physiologie der Niere Etwa 0,7 bis 1,2 Liter[1][4][3] Blut fließen pro Minute durch die Nieren. Das bedeutet, dass die gesamte Blutmenge in ungefähr vier bis fünf Minuten gefiltert wird[1] und entspricht einer Menge von ungefähr 1600 Litern pro Tag. Durch die renale Autoregulation der Strömungswiderstände innerhalb der Niere bleibt die Nierendurchblutung meist konstant im Bereich von mmHg. Auch Änderungen des mittleren systemischen Blutdrucks beeinflussen die Nierendurchblutung nicht und aufgrund dieser Autoregulation bleibt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ebenfalls konstant. Bei der GFR handelt es sich um das Volumen an Flüssigkeit, das von den Glomeruli in einer gewissen Zeiteinheit filtriert wird. In der Gesamtheit der Glomeruli werden an einem Tag, also 24 Stunden, Liter Primärharn gefiltert. Rund 99% dieser Primärharnmenge werden von den Nieren wieder in das Blut rückresorbiert.[3,8] Filtration im Glomerulum Durch die renale Autoregulation fällt der Blutdruck im Inneren des Glomerulums auf ca. 50mmHg ab. Für die Filtration kann nicht der gesamte Druck verwendet werden, da ihm zwei weitere Drücke entgegenwirken. Durch die Bowman-Kapsel und den im Blut herrschenden kolloidosmotischen Druck wirken jeweils Drücke von etwa 18mmHg und 24mmHg gegen den Druck im Glomerulum. Der kolloidosmotische oder auch onkotische Druck wird von den großen Eiweißmolekülen, vor allem von Albumin im Blut erzeugt durch Zurückhalten von Wasser. Zurück bleiben in etwa 8mmHg effektiver Filtrationsdruck. Das Blutplasma wird nun durch diesen Filtrationsdruck aus den Kapillaren gepresst und befindet sich nun an der 9

19 Innenseite der Bowman-Kapsel. Die größeren Bestandteile, wie Blutzellen und Makromoleküle, verbleiben jedoch in den Gefäßen.[3,8] Proximaler Tubulus Das im Glomerulum entstandene Ultrafiltrat gelangt nun in den proximalen Tubulus, wo die ersten Resorptionen stattfinden. Das Ultrafiltrat enthält ca. 145mmol/l Natriumionen und vor allem 115mmol/l Chlorid und 27mmol/l Bicarbonat als begleitende Anionen. In kleineren Konzentrationen ist unter anderem Lactat, Phosphat, Acetat und Citrat enthalten und in etwa 5mmol/l Glucose und Aminosäuren. Weiteres enthalten sind unter anderem Ca 2+, Mg 2+ und K +. Resorption von: Natrium Kalium Chlorid Kalzium Magnesium Bicarbonat Wasser Phosphat Glucose Aminosäuren Harnsäuren Peptiden Proteinen Harnstoff Sekretion von: Wasserstoff Ammoniak Ammonium Organischen Säuren Organischen Basen Tabelle 1: Resorbierte und sezernierte Stoffe im proximalen Tubulus[8] In der ersten proximalen Resorptionsphase sind die genannten Stoffe in Tabelle 1 an die Resorption von N + geknüpft. Um die treibenden Kräfte zu schaffen, wird mittels Na + -K + -ATPase unter Verbrauch von in den Mitochondrien produziertem ATP Na + aus der Zelle in das Blut und K + vom Blut in die Zelle transportiert. Der nun auf elektrischen und chemischen Potenzialen basierende Transport geschieht auf verschiedenen Wegen, wie zum Beispiel der Austausch von Na + und H + über einen Carrier, der hauptsächlich der Rückgewinnung von filtriertem Bicarbonat dient. Ebenso schaffen einige Na + - Symportcarrier weitere Stoffe, wie zum Beispiel D-Glucose in die Zelle. Durch die Resorption dieser Stoffe ändert sich die Osmolarität, sodass auch Wasser durch diesen 10

20 Osmolaritätsunterschied wiederaufgenommen wird. Der Rückstrom des Wassers bewirkt wiederum, dass weitere gelöste Stoffe mitgerissen werden (Solvent Drag). Durch diese Phase werden etwa 90% der Glucose und 80% des Bicarbonats, die meisten Aminosäuren und der Großteil der N + -kotransportierten Stoffe wiederaufgenommen. Die Konzentration dieser Stoffe sinkt im Lumen des Tubulus trotz der Wasserresorption stark mit Ausnahme von N + und Cl -.[8,9] In der nächsten und zweiten Phase kommt es Aufgrund der hohen Cl - - Konzentration im Tubulus und dem dadurch entstandenen Konzentrationsunterschied zur parazellulären Cl - -Diffusion vom Lumen in die Blutbahn. Durch die negative Ladung des Cl - kommt es nun zu einer passiven Resorption von Na +, K +, Mg 2+ und Ca 2+. Da die passive Resorption von Cl - und Na + in dieser Phase nicht ausreichend ist wird weiterhin Na + aktiv transportiert.[8] Henle sche Schleife Die Hauptaufgabe dieses Abschnittes ist die Konzentrierung des Urins, da dieser Abschnitt des Tubulussystems wasserundurchlässig ist. Am Ende dieses Abschnittes ist die Flüssigkeit deutlich hypoton. In diesem Verdünnungssegment werden etwa ein Viertel der gesamtfiltrierten Menge Wasser und ein Drittel des gesamten Na + und Cl - resorbiert. Obwohl auch hier die bereits erwähnten Resorptionsmechanismen gelten, beteiligt sich ein weiterer Carrier im aufsteigenden Teil dieses Abschnittes: der Na + -K + -2Cl - -Carrier. Die treibende Kraft ist auch hier die Na + -K + -ATPase.[8,9] Sammelrohr Über den distalen Tubulus und das Verbindungsstück gelangt der Urin in das Sammelrohr. Im Sammelrohr sind drei verschiedene Zelltypen vorhanden: A-Zwischenzellen, B- Zwischenzellen und Hauptzellen. Über die Hauptzellen wird Na + resorbiert und die letzte Kontrolle der NaCl-Resorption findet hier statt. Dabei handelt es sich nur um einen kleinen Anteil der gesamten filtrierten Menge, jedoch um einen wichtigen Mechanismus, da dadurch die Ausscheidung von NaCl über den Urin von wenigen Gramm bis hin zu 20 Gramm verändert werden kann. Dieser Mechanismus wird vor allem von Aldosteron beeinflusst. Unter Aldosteroneinfluss entsteht ein sehr Na + -armer Urin. Auch die 11

21 Wasserausscheidungskontrolle fällt in den Aufgabenbereich der Hauptzellen. Durch den Einfluss des Hormons Adiuretin (ADH) öffnen sich in den Zellen Wasserkanäle und Wasser wird vom Tubuluslumen resorbiert. Eine stark hypertone Flüssigkeit entsteht.[9] Die Zwischenzellen befinden sich im oberen Bereich des Sammelrohrs. Sie können, je nach Bedürfnis des Organismus von A-Zellen zu B-Zellen und umgekehrt wechseln. Ist es für den Organismus notwendig Säure zu entfernen, transportieren A-Zellen H + in das Lumen. Ist es allerdings notwendig einen drohenden Basenüberschuss zu verhindern, dominieren B-Zellen, welche nun Bicarbonat sezernieren.[9] Harnkonzentrierung durch Gegenstromsystem Das Gegenstromsystem der Niere dient der Konzentrierung von Harn. Es gibt drei Strukturen, die durch ihre Lage an diesem System beteiligt sind: Der absteigende Teil des proximalen Tubulus mit dem dünnen absteigenden Teil der Henle schen Schleife, der dünne und dicke aufsteigende Teil der Henle schen Schleife und das Sammelrohr. Dies geschieht über Osmolaritätsunterschiede als treibende Kraft. Dabei kommt es zur NaCl- Resorption ohne Wasserresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle schen Schleife.[9] Ein weiterer zusätzlicher Motor ist der Harnstoff. Der dünne aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist wie oben erwähnt wasserundurchlässig, aber gut permeabel für NaCl und Harnstoff. Im Sammelrohr entweicht durch ADH nicht nur Wasser, sondern auch Harnstoff, welcher nun in den dünnen aufsteigenden Teil der Schleife übergeht. Zum Ausgleich verlässt wiederum NaCl diesen Abschnitt. Die erhöhte Konzentration von NaCl im Interstitium bewirkt nun die Extraktion von Wasser aus der absteigenden Henle schen Schleife und dem Sammelrohr. Die Harnstoffkonzentration steigt, je mehr Wasser aus dem Sammelrohr gezogen wird und kann dadurch auch wieder leichter in das Interstitium übergehen. Ist ADH allerdings nicht anwesend, wird vermehrt Harnstoff ausgeschieden.[9] 12

22 Endokrine Funktion der Niere Renin Gibt es Veränderungen des Blutdrucks bis in den kritischen Bereich, beginnt die Niere mit der Gegenregulation durch die Freisetzung von Renin aus den Zellen des juxtaglomerulären Apparates. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wird aktiviert, wodurch der Filtrationsdruck wieder erhöht wird.[3,8] Der juxtaglomeruläre Apparat ist Teil des endokrinen Systems der Niere und befindet sich am Gefäßpol der Glomeruli. In den epitheloiden Zellen des Vas afferens ist das Hormon Renin enthalten. Es wird bei abfallendem Blutdruck in die Blutbahn sezerniert und bewirkt die Umwandlung des im Plasma enthaltenen Proteins Angiotensinogen in Angiotensin I. Dieses wiederum wird speziell in der Lunge in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II wirkt auf die Gefäße vasokonstriktorisch und somit blutdruckerhöhend. Zusätzlich bewirkt es die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere, welches die Rückresorption von Wasser erhöht und damit auch das Blutvolumen. Zwischen Vas efferens und Vas afferens befindet sich die sogenannte Macula densa.[1] Es handelt sich um dicht aneinandergereihte Zellen des geraden aufsteigenden distalen Tubulus. Durch ihren Na + -K + -2Cl - -Kotransporter nehmen sie die Zusammensetzung der Flüssigkeit im frühen distalen Tubulus wahr. Sollte die maximale Transportkapazität von NaCl erreicht worden sein, würden sie ihrem Glomerulum Rückmeldung geben (tubulo-glomeruläres Feedback[10]) und somit die Filtrationsrate senken.[9] Erythropoetin In den Endothelzellen der peritubulären Gefäßchen der Niere wird das Glykoprotein Erythropoetin (EPO) gebildet. Durch Hypoxie (verminderte Sauerstoffsättigung im Blut) wird die Produktion von EPO induziert. Über den Blutweg regt es die Erythrozytenproduktion im Knochenmark befindet an und der Retikulozytenanteil, die junge Form der Erythrozyten, steigt.[3,8,9] 13

23 Prostaglandine Prostaglandine werden im Nierenmark gebildet, wirken vasodilatatorisch und sollen die Durchblutung des Nierenmarks und die glomeruläre Filtration der tiefen Nephrone erhöhen.[9] Genauer gesagt wird im Nierenmark PGE2 produziert. Ein kleiner Teil davon wird gemeinsam mit Prostacyclin in der Nierenrinde gebildet. Sie sind für die Nierendurchblutung bei einigen Krankheiten verantwortlich, wie zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Niereninsuffizienz. Bei Hemmung der Prostaglandinsyntese durch Nicht-Steroidale-Antirheumatika besteht das Risiko einer enormen Durchblutungsstörung der Niere.[11] Kalzitriol, Vitamin D3 Bei Kalzitriol handelt es sich um die wirksame Form von Vitamin D. Zusammen mit Calcitonin (produziert in den C-Zellen der Schilddrüse) und dem Parathormon (hergestellt in der Nebenschilddrüse) reguliert Vitamin D3 den Kalziumhaushalt des Körpers. Im proximalen Tubulus wird die inaktive Vorstufe Kalzidiol (aus der Leber) in die Zellen aufgenommen und hydroxyliert. Das nun entstandene Endprodukt Kalzitriol fördert die Kalziumresorption in der Niere und auch im Darm. Bei Niereninsuffizienz kann es zu verminderter Vitamin D3-Produktion kommen, was zu einer Hypokalzämie führen kann. Durch erhöhte Parathormonausschüttung versucht der Körper dagegen zu regulieren. Es entsteht der sekundäre Hyperparathyreoidismus.[12] 2. Arzneimittel und deren Wirkung 2.1. Diuretika Als Diuretika werden Substanzen bezeichnet, die eine erhöhte Harnausscheidung bewirken. Betrifft diese Wirkung die Salzausscheidung und Wasserausscheidung, dann werden sie Saluretika beziehungsweise Natriuretika genannt. Wird allerdings kein Natriumchlorid,, sondern nur Wasser ausgeschieden spricht man von Aquaretika. Da Saluretika therapeutisch viel wichtiger sind und es zurzeit nur Tolvaptan als Aquaretikum gibt, verwendet man die Bezeichnung Diuretikum generell für Saluretika.[10,13] Zu den wichtigsten Einsatzgebieten von Diuretika zählen 14

24 Blutdrucksenkung, das Ausschwemmen von Ödemen, Herzinsuffizienzbehandlung und die Prophylaxe einer Schockniere.[14] Durch die Elektrolytausscheidung steigt der kolloidosmotische Druck des Blutes an. Dies hat zur Folge, dass Wasser aus dem extrazellulärem Raum vermehrt in die Blutbahn übergeht und somit Wassereinlagerungen (Ödeme) abtransportiert werden. Aber auch bei Patientinnen und Patienten ohne Ödeme kann der Extrazellulärraum verringert werden. Es gilt darauf zu achten die Diurese-Therapien richtig anzuwenden, da es vor allem bei älteren Personen auch zu gefährlichen Komplikationen kommen kann. Die Blutdrucksenkung bringt eine Verminderung des Plasmavolumens und Eindickung des Blutes mit sich. Dadurch können Thromboembolien und Kollapszustände entstehen.[13] Diuretika unterscheiden sich in ihren verschiedenen Angriffspunkten und werden somit auch in ihre verschiedenen Gruppen eingeteilt. Teilweise wirken sie in der Henle schen Schleife, teilweise im distalen Tubulus, oder auch im gesamten Tubulussystem, um nur ein paar Beispiele zu nennen.[15] Die heute gebräuchlichsten Diuretika sind Thiazid-Diuretika, Schleifendiuretika und kaliumsparende Diuretika. Da diese Medikamente sehr gut wirksam und verträglich sind, werden heute kaum noch ältere Präparate verwendet. Dazu zählen unter anderem auch Carboanhydrasehemmer und Osmodiuretika, die bis auf wenige spezielle Indikationen sehr selten eingesetzt werden.[10] Thiazid-Diuretika Thiazide wurden aus Carboanhydrasehemmern entwickelt. Sie wirken im frühen distalen Tubulus und hemmen dort den Na + -Cl - -Kotransporter. Neben Kochsalz wird auch vermehrt Kalium und Magnesium ausgeschieden. Die Ausscheidung von Kalzium nimmt hingegen ab.[13 15] Zu dieser Gruppe der Diuretika gehört Hydrochlorothiazid, welches das meistverwendete Diuretikum der Welt ist.[10] Eines der wichtigsten Anwendungsgebiete ist der arterielle Hypertonus. Anfangs sinkt der Blutdruck aufgrund der Erniedrigung des zirkulierenden Plasmavolumens, wohingegen nach längerer Verabreichung die Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes 15

25 im Vordergrund steht.[15] Thiazid-Diuretika sind auch bei azidotischer Stoffwechsellage und Dauertherapie wirksam. Bei längerer Behandlung jedoch beginnt die Gegenregulation des Organismus die Wirkung rasch herabzusetzten. Dies geschieht durch das vom Körper aktivierte RAAS. Man spricht vom sogenannten Escape-Phänomen.[10] Es kann zu Wechselwirkungen mit verschiedenen Medikamenten kommen. Thiazide verhindern unter anderem die Ausscheidung von gewissen Wirkstoffen, wie zum Beispiel Methotrexat (Folsäureantagonist[16]), und können auch die gewollten und ungewollten Wirkungen von Herzglykosiden (z. B. Digitoxin, Digoxin[17]) durch den erniedrigten Kalium-Spiegel verstärken. Außerdem erhöhen sie die Wirkung von Antihypertensiva und erniedrigen die von Antidiabetika. In Kombination mit QT-Intervall verlängernden Antiarrhythmika (z.b. Sotalol[16]) erhöhen Thiazide die Gefahr von Tachykardien. Wirkstoffe Indikation Nebenwirkung Kontraindikation Thiazide: Hydrochlorothiazid Bendroflumethiazid Bemetizid Thiazid-Analoga: Chlortalidon Mefrusid Clopamid Xipamid Indapamid Ödeme Hypertonie Chronische Herzinsuffizienz primärer Hyperparathyreoidismus Diabetes insipidus renalis Kaliumverlust Magnesiumverlust Glukosetoleranzverschlechterung Erhöhung der Plasmalipide Erhöhung des Harnsäureblutspiegels Niereninsuffizienz Schwere Hypokaliämie Hypercalcämie Hypovolämie Praecoma Coma hepaticum Schwangerschaft und Stillzeit Tabelle 2: Wirkstoffe, Indikation, Nebenwirkung und Kontraindikation von Thiazid Diuretika[10] Eine Arbeit aus dem Jahr 2017[18] verglich Studien mit dem Thema Thiazide vs. Thiazid-Analoga. Es wurde auf die Senkung des Blutdrucks, die Beeinflussung der Blut- Elektrolyte, Blutglukose und Gesamtcholesterin geachtet. Alle Studien wurden zwischen den Jahren 1983 und 2016 veröffentlicht. Es wurden 12 Studien mit 1580 Patientinnen und Patienten verwendet, wobei allerdings nicht jede einzelne Studie für alle zu untersuchenden Themen heranzuziehen war. Aus diesen Studien wurden die Daten für die systolische und diastolische Blutdrucksenkung genommen. Bei den Nebeneffekten wurde 16

26 auf Hypokaliämie und Hyponatriämie geachtet und in 4 Studien wurden Daten über Gesamtcholesterin und Gesamtglukose herangezogen. 5 Dieser Studien basierten auf dem Vergleich von Indapamid und Hydrochlorothiazid und die restlichen 7 auf dem Vergleich von Chlortalidon und Hydrochlorothiazid. Die Studien ergaben, dass die Thiazid-Analoga Indapamid und Chlortalidon den Vorteil besitzen, den systolischen sowie den diastolischen Blutdruck zu senken. Es gibt allerdings keinen Unterschied zwischen Thiaziden und Thiazid-Analoga, was das Risiko von Hyponatriämie und Hypokaliämie betrifft sowie die Beeinflussung von Blutzucker und Gesamtcholesterin.[18] In einem Review aus dem Jahre 2014[19] untersuchte man einen Zusammenhang der Thiazid-Dosis mit der Senkung des Blutdruckes. Die Einschlusskriterien der verwendeten Studien waren Probandinnen und Probanden mit Hypertonieerkrankung und einem Alter von mindestens 55 Jahren sowie eine Mindesttherapiedauer von 8 Wochen. Diese Studien beinhalteten Patientinnen und Patienten. In 33 Studien wurde die systolische und diastolische Wirkung von Hydrochlorothiazid in ihren verschiedenen Dosen verglichen. Es wurde in Dosen von 6,25mg bis 50mg pro Tag verabreicht. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe konnte man einen Zusammenhang von Dosis und Blutdrucksenkung feststellen, wobei eine höhere tägliche Dosis mit einer stärkeren Blutdrucksenkung einhergeht. Die Senkung reichte von 4mmHg (Systolisch)/2mmHg (Diastolisch), bis zu 11mmHg/5mmHg. In 7 weiteren Studien, wurde Chlortalidon in den Dosen von 12,5mg bis 75mg pro Tag verwendet. Die durchschnittliche Blutdrucksenkung betrug 12mmHg/4mmHg. Indapamid wurde in 10 Studien behandelt. In den Dosen von 1mg bis 5mg pro Tag konnte der Blutdruck systolisch um 9mmHg und diastolisch um 4mmHg gesenkt werden. Zusammengefasst kam man in diesem Review zu dem Entschluss, dass der maximale blutdrucksenkende Effekt bei allen Thiaziden relativ gleich ist und im Schnitt bei etwa 9mmHg/4mmHg liegt. Thiazide haben einen größeren Effekt auf den systolischen Blutdruck, so wird der Pulsdruck um 4 bis 6mmHg gesenkt. Eine höhere Senkung als man mit ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten und direkten Renin- Inhibitoren erreicht.[19] Hypokaliämie ist eine der unerwünschtesten Reaktionen von Thiaziden. Die Hypokaliämie kann zu ventrikulären Arrhythmien, Muskelschwäche, Glukoseintoleranz und auch Wachstumshemmung führen. Sie ist sehr oft asymptomatisch, kann aber auch 17

27 schon in dieser Form zu chronischen Erkrankungen und auch zum Tode führen. In einer Studie von 2014[20] wurden Daten von Personen mit und ohne Thiazid-Therapie in einem Zeitraum von 10 Jahren erhoben. Diese Studie ergab, dass bei Patientinnen und Patienten eine Hypokaliämie festzustellen war. Unter Thiazid-Therapie war das Risiko um 11% höher an Hypokaliämie zu erkranken als ohne. Wurden Thiazide in Kombination mit kaliumsparenden Diuretika wie Triamteren verwendet, war das Risiko immer noch um 6% erhöht. Für Männer war das Risiko signifikant höher als für Frauen und auch die Dosierung und das Alter beeinflussten das Ergebnis. Zusammengefasst: das Risiko für Thiazid-induzierte Hypokaliämie ist sehr hoch. Dabei ist das Risiko für Männer fast doppelt so hoch als das Risiko für Frauen. Weiteres ist das Risiko stark alters- und dosisabhängig und auch unter Einsatz von kaliumsparenden Diuretika stets erhöht.[20] Schleifendiuretika Schleifendiuretika wirken im aufsteigenden dicken Teil der Henle schen Schleife und stören dort die Funktion des Na + -K + -2Cl - -Symporters. Dadurch wird die NaCl- Ausscheidung enorm erhöht. Die hohe natriuretische Wirkung ist auch verantwortlich für die antihypertensive Wirkung. Diese Diuretika werden recht schnell eliminiert und haben deshalb eine ziemlich kurze Wirkungsdauer. Die kurze Wirkungsdauer ist auch ein Grund für ihre extrem starke natriuretische Wirkung.[21] Werden Schleifendiuretika nicht rechtzeitig weiter verabreicht, kommt es rasch zum Rebound-Phänomen (Absinken der Ausscheidungsrate) und danach auch zur Rückgewinnung von Natrium, der sogenannten postdiuretischen Na + -Retention.[10,21] Da Schleifendiuretika auch am Na + -K + -2Cl - -Symporter der Macula densa-zellen wirken, heben sie den tubulo-glomerulären Feedback auf, weshalb bei dieser Gruppe der Diuretika die GFR nicht erniedrigt wird.[10] Ein Anstieg der renalen Kalzium- und Magnesium-Ausscheidung, sowie von Kalium und Wasserstoff werden bewirkt. Die Synthese von Prostaglandin wird aktiviert und durch die erhöhte Prostaglandinsynthese senkt sich auch der zentralvenöse Druck. Dies bewirkt eine Vorlastsenkung des linken Herzens.[21] 18

28 Auch bei der Gabe von Schleifendiuretika ist darauf zu achten, dass es zu Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka kommen kann. Im Zusammenhang mit Methotrexat, Herzglykosiden, Antihypertensiva und Antidiabetika verhalten sich Schleifendiuretika gleich wie Thiazide. Sie verstärken außerdem noch die nephrotoxische (nierenschädigende) Wirkung von Aminoglykosiden (Antibiotikagruppe[16]).[21] Wirkstoffe Indikation Nebenwirkung Kontraindikation Furosemid Bumetanid Piretanid Torasemid Kardiale, hepatogene und nephrogene Ödeme Lungenödem Forcierte Diurese Hypertonie bei schlechter Nierenfunktion Calciumverlust Kaliumverlust Magnesiumverlust Glucosetoleranzverschlechterung Erhöhung der Plasmalipide Erhöhung des Harnsäureblutspiegels Niereninsuffizienz Schwere Hypokaliämie Hypovolämie Praecoma Coma hepaticum Stillzeit Tabelle 3: Wirkstoffe, Indikation, Nebenwirkung und Kontraindikation von Schleifendiuretika [10] In einer Studie aus dem Jahre 2015[22] des Duke University Hospitals in North Carolina wurden die beiden Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid in der Therapie von Patienten und Patientinnen mit Herzversagen verglichen. Zwischen Januar 2000 und Dezember 2010 wurden Patienten und Patientinnen mit Herzversagen gefunden, welche stabil entlassen wurden. Davon wurde bei Personen ein Herzultraschall vor der Entlassung durchgeführt (86%) wurden mit Furosemid und 625 (14%) mit Torasemid entlassen. Die höhere Verwendung von Furosemid ist wahrscheinlich auf die Einführung im Jahre 1966 zurückzuführen. Es war das erste Schleifendiuretikum am Markt, wohingegen Torasemid erst 1993 folgte begann die Verabreichung von Torasemid zu steigen und 2010 waren es bereits 30% der verwendeten Schleifendiuretika. Personen die Torasemid verabreicht bekamen hatten mehr Nebenerkrankungen als die Furosemid-Gruppe. Die Torasemid-Gruppe hatte höheres Kreatinin und eine schlechtere rechtsventrikuläre Funktion. Sie bekamen auch weniger oft ACE-Hemmer und Beta- Blocker, bekamen allerdings öfter Aldosteron-Antagonisten. Das Mortalitätsrisiko und auch die Hospitalisationsrate war bei Torasemid-Patientinnen und Patienten stets schlechter als unter Furosemid. Jedoch änderte sich nach Risikoanpassung das Sterberisiko und war demnach nicht mehr erhöht gegenüber Furosemid. Die Studie schlägt vor, weitere prospektive Studien zum Vergleich von Torasemid und Furosemid durchzuführen.[22] 19

29 Eine Vergleichsstudie zwischen Furosemid und Hydrochlorothiazid wurde 2012[23] am Universitätsspital von Marseille durchgeführt. Es wurde die Wirkweise beider Medikamente bei Patientinnen und Patienten mit Hypertonie und chronischem Nierenversagen 4ten oder 5ten Grades verglichen. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer waren mindestens 18 Jahre alt, litten an Hypertonie und hatten chronisches Nierenversagen des oben genannten Grades. Sie befanden sich in stabilem Zustand, ohne einem klinischen Ereignis in den letzten 4 Monaten. Dazu zählte ein Anstieg des Serum- Kreatinins um über 15% oder jegliches Ereignis kardiovaskulären Ursprungs. So fanden sich 23 Personen mit denen die Studie vorgenommen werden konnte. Es wurden 2 Gruppen erstellt. Die erste Gruppe unterzog sich einer 3-monatigen 60mg Furosemid- Therapie, einer 1-monatigen Ausschwemmungsphase und einer darauffolgenden 25mg Hydrochlorothiazid-Therapie für weitere 3 Monate. Die zweite Gruppe wurde genau umgekehrt behandelt. Nach den ersten zwei Medikationsphasen wurde ein weiterer Monat ausgeschwemmt und danach auf 3 Monate Simultantherapie (Furosemid plus Hydrochlorothiazid) umgestellt. Zwischen den Phasen wurden immer wieder verschiedene Parameter gemessen. Alle Patientinnen und Patienten beendeten die beiden ersten Phasen, allerdings konnten 7 Personen die dritte Phase nicht beenden, da sie bei ihnen zu Hypotonie führte. Bei beiden Medikamenten konnte eine nicht signifikante Steigerung der Natrium- und Chlorid-Ausscheidung festgestellt werden. Die gemeinsame Gabe, steigerte die Ausscheidung allerdings signifikant. Der mittlere Blutdruck wurde sowohl bei Hydrochlorothiazid und Furosemid gesenkt, wobei wiederum die gemeinsame Therapie am wirkungsstärksten war. Bei der jeweiligen Monotherapie hatte kein Teilnehmer der Studie Nebeneffekte. Die Studie ergab also, dass sowohl Hydrochlorothiazid, als auch Furosemid eine in etwa gleiche natriuretische und antihypertensive Wirkungsweise zeigten. Die kombinierte Therapie hatte allerdings einen additiven Effekt und verstärkte die Senkung des Blutdrucks und die Ausscheidung von Natrium und Chlorid. Es handelt sich allerdings um eine Pilotstudie und die Ergebnisse sind deshalb mit Vorsicht zu genießen. Es lässt sich daraus schließen, dass die kombinierte Therapie eher bei Patientinnen und Patienten mit chronischem Nierenversagen eingesetzt werden soll, die auf eine Monotherapie nicht ansprechen. Sollte die Therapie allerdings angewendet werden, dann nur unter sorgfältig kontrollierten Verhältnissen, um das Risiko der Nebeneffekte wie Hypotonie im Griff zu haben.[23] 20