Volumen-Regulation: Niere Alfred H. Gitter / 25. Juni 2002

Transkript

1 Volumen-Regulation: Niere Alfred H. Gitter / 5. Juni 00 Die Nieren (Gewicht jeweils 160 g, Länge 11 cm) liegen hinter der Bauchhöhle (im Retroperitonealraum) links und rechts der Wirbelsäule. Die rechte liegt wegen der darüber liegenden Leber etwas tiefer. Die Nebennieren (Glandulae suprarenales, Gewicht jeweils 5 g) sind endokrine (hormonproduzierende) Organe. Nierendurchblutung Jede Niere erhält ihr Blut über eine Nierenarterie (Arteria renalis), die der Aorta entspringt. Das venöse Blut verlässt die Niere in der Nierenvene (Vena renalis), die in die untere Hohlvene (Vena cava inferior) mündet. Die Durchblutung bleibt in einem weiten Bereich des arteriellen Mitteldrucks ( 10-7 kpa oder mm Hg) annähernd konstant (Autoregulation) indem der Durchmesser der zum bzw. vom Glomerulus (siehe unten) führenden Blutgefäße (Vas afferens bzw. Vas efferens) über deren glatte Muskulatur verändert wird. Aufbau eines Nephrons PT HS VA G B VE J TAL DT SR 1 VA = Vas afferens VE = Vas efferens 3 G = Glomerulus 4 B = Bowman-Kapsel 5 PT = proximaler Tubulus 6 HS = Henle-Schleife 7 TAL = dicker, aufsteigender Teil der HS 8 DT = distaler Tubulus 9 J = juxtaglomerulärer Apparat 10 SR = Sammelrohr Jede der zwei Nieren enthält 1, Millionen Nephrone, die aus Nierenkörperchen (Malpighi-Körperchen) und Nierenkanälchen (Tubuli) bestehen. Im Nierenkörperchen ist ein Kapillarknäuel (Glomerulus) aus dessen Blutplasma der Primärharn in die Bowman-Kapsel abfiltriert wird. In den Tubuli wird die Zusammensetzung des Harns durch Resorption aus dem Tubulus und Sekretion in den Tubulus verändert. Anfangsteil (proximaler Tubulus), Mittelteil (Henle-Schleife) und Endteil (distaler Tubulus) weisen unterschiedliche transepitheliale Transportmechanismen auf. Mehrere Tubuli vereinen sich zum Sammelrohr, aus dem - abhängig vom Hormon Adiuretin (ADH) - Wasser resorbiert wird ( Antidiurese) oder nicht ( Diurese). Glomeruläre Filtration Die Harnproduktion beginnt mit der Ultrafiltration im Nierenkörperchen. Als Filtermembran dienen das Endothel der Glomeruluskapillaren, die darunterliegende Basalmembran und das innere Blatt der Bowman- Kapsel, welches aus Podozyten genannten Zellen besteht. Das Ultrafiltrat ist nahezu eiweißfrei, enthält aber ungefähr die gleichen Konzentrationen von kleinen Molekülen (z.b. Glukose) und Ionen wie das Blutplasma. Nierenumsatz pro Minute pro Tag (d) Anmerkungen Renaler Blutfluß (RBF) 1, l 1700 l fast Herzminutenvolumen / 4 Renaler Plasmafluß (RPF) 0,6-0,7 l 900 l RPF = RBF (1 - Hämatokrit) Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 10 ml 170 l Filtrationsdruck 8 mm Hg Urinzeitvolumen ( V U / t ) im Mittel 1 ml im Mittel 1,5 l (Antidiurese) 0,5 l/d - 0 l/d (Diurese) Ableitende Harnwege viele Sammelrohre Nierenbecken Harnleiter (Ureteren) 1 Harnblase 1 Harnröhre (Urethra) 1

2 Renale Clearance Im Blutplasma enthaltene Stoffe werden in der Niere durch glomeruläre Filtration und eventuell durch Sekretion ins Tubuluslumen überführt. Die meisten Stoffe werden (einige fast vollständig) während der Nierenpassage durch Resorption aus dem Tubuluslumen ins Plasma zurückgeholt. Die Clearance eines Stoffes entspricht dem Plasmavolumen (in ml), das (entsprechend der Plasmakonzentration des Stoffes) die Stoffmenge enthält, die pro Zeiteinheit (min) von der Niere aus dem Blut entfernt wird. Die Clearance eines Stoffes X ist C X [ X ] = [ X ] U P V U, wobei [ X ] U und [ X ] P die Konzentration des Stoffes in Urin bzw. Blut, und V U das Urinzeitvolumen (d.h. das pro Zeiteinheit produzierte Urinvolumen) ist. Um für verschieden große Menschen auf vergleichbare Normalwerte zu kommen, kann man die Clearance auf die Körperoberfläche beziehen. Man geht von einer "durchschnittlichen" Körperoberfläche von 1.73 m aus, so dass sich die Clearance dann wie folgt berechnet: C X [ X ] U 173, m = V U, [ X ] A P wobei A die Körperoberfläche ist. Diese kann nach Du Bois und Du Bois [1] geschätzt werden, wenn Länge und Masse des Körpers bekannt sind: 1 0,45 1 0,75 A = ( m kg ) ( l cm ) 0, m. Inulin ist ein pflanzliches Polysaccharid. Dieser Stoff wird ungehindert filtriert. Seine Konzentration im abfiltrierten Primärharn ist gleich seiner Konzentration im Plasma. Im Tubulus wird Inulin weder resorbiert noch sezerniert. Es wird in der Niere weder gebildet noch abgebaut. Daher ist die Clearance von Inulin gleich der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Normalwerte der Inulin-Clearance sind 14 ml/min für Männer und 109 ml/min für Frauen. Da Inulin normalerweise nicht im Plasma enthalten ist, muss man es für eine Clearance-Messung infundieren. Um dies zu vermeiden, verwendet man Kreatinin, das im Körper aus dem Kreatin der Muskeln in annähernd konstanter Rate entsteht und daher im Blutplasma enthalten ist. Kreatinin wird ungehindert filtriert, nicht resorbiert und nur wenig sezerniert. Die Kreatinin-Clearance ist daher ein gutes Maß für die GFR. Wegen der tubulären Sekretion sind Normalwerte der Kreatinin- Clearance geringfügig höher als für Inulin. Bei gesunden Frauen sollte die Kreatinin-Clearance zwischen 75 und 17 ml/min, bei gesunden Männern zwischen 78 und 14 ml/min liegen. Beispiel: Ein Patient hat eine Körpergröße l von 180 cm und eine Masse m von 80 kg. Im Plasma wird eine Kreatininkonzentration von 07 µmol/l gemessen, im Urin eine von 7680 µmol/l. In 4 Stunden wurden 1700 ml Urin gesammelt. Wie groß ist seine Kreatinin-Clearance? Die Körperoberfläche ergibt sich A = 1,88 m. Für die normierte Kreatinin-Clearance ergibt sich GFR C norm K = 7680 µmol/l 173, m = (1700 ml / 1440 min) 07 µmol/l 1,88 m 40 ml /min Bei dem Patienten beträgt die Kreatinin-Clearance nur 40 ml/min. Dies zeigt, dass die GFR deutlich eingeschränkt ist und weist auf eine Niereninsuffizienz hin. Da erfahrungsgemäss Patienten über 4 Stunden ihren Urin nur unvollständig sammeln, begnügt man sich in der ambulanten Praxis meistens mit einer Bestimmung der Kreatininkonzentration im Blutplasma ("Serumkreatinin"), welche mit fallender GFR ansteigt. Die Bestimmung des "Serumkreatinin" ist aber eine unempfindliche Methode, welche nur bei Einschränkungen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) von % aussagekräftig ist. Dieser Bereich ist allerdings klinisch relevant. Liegt bei einem Patienten das "Serumkreatinin" dreifach oder mehr über der Norm, deutet dies auf eine wesentliche Einschränkung der Nierenfunktion hin. [1] Du Bois D, Du Bois EF (1916) A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. The Archives of Internal Medicine 17:

3 Epithelien bilden Grenzflächen zwischen innen und außen, die Zellen sind durch Schlußleisten verbunden. Seitenbezeichnungen bei Epithelien: mukosal = apikal = luminal Zonula occludens = tight junction = Schlußleiste serosal = basolateral = interstitiell Transepithelialer Transport Resorption: von funktioneller Außenseite ins Interstitium (Zellzwischenraum); umgekehrt: Sekretion. Der transepitheliale Transport kann durch die apikale und basolaterale Zellmembranen (= transzellulär) oder durch Tight junction und Interzellularspalt (= parazellulär) erfolgen. Elektrophysiologische Klassifikation der Epithelien Ein Maß für die Ionenpermeabilität ist die elektrische Leitfähigkeit des Epithels, G epi. Trans- und parazelluläre Ionen-Fluxe verlaufen auf parallelen Wegen. Parallele Leiter sind additiv. Daher ist G epi = G trans + G para, wobei G trans und G para die trans- bzw. parazelluläre Epithel-Leitfähigkeit sind. Leitfähigkeit G para > G trans G para < G trans 100 G para < G trans Klassifikation leck dicht undurchlässig transepithelialer Transport groß, vorwiegend parazellulär klein, vorwiegend transz. durch Hormone geregelt sehr klein, nur transzellulär Beispiele proximaler Nierentubulus distaler Nierentubulus Harnblase Molekularer Aufbau der tight junction lecke TJ TJ strands (Stränge) transzellulär parazellulär Gelb: Membranen benachbarter Epithelzellen, blau: Stränge (strands) aus Proteinen (Claudine, Occludin, JAM). Die "Leckheit" nimmt mit der Porendichte zu, mit der strand-zahl ab. hydrophile Poren Hypothe- dichte TJ se: Claudine 1,, und 3 binden untereinander, nur nicht Claudin 1 und ; rote Sternchen: Lücken TJ-Pore. Na + /K + /Cl - - Co-Transporter Sekundär aktiver elektrogener Chlorid-Transport von der mukosalen zur serosalen Seite (Cl - -Resorption) im Nephron (im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife). Subtyp: NKCC. NKCC wird durch Schleifendiuretika gehemmt (z. B. Bumetanid und Furosemid). blau: K +, grün: Na +, rot: Cl - Chlorid-Resorption apikal Epithelzelle im dicken aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife basolateral ROMK1 K + - Kanal NKCC ClC- Kb Na +,K + - ATPase 3

4 Wasserdiurese ADH (Adiuretin) Aquaporin in Sammelrohrepithel Wasserresorption Wasserausscheidung bis 0 l/d Urin; pathologisch: Diabetes insipidus (ADH-Ausschüttung oder -Rezeptorbindung vermindert) Diuretika a) Osmodiuretika, b) Saluretika. Osmodiuretika werden filtriert und binden osmotisch Wasser, Saluretika führen zur Salzmehrausscheidung (Salurese) und osmotisch zur Harnflut (Diurese). Klasse Wirkort Wirkung Anmerkungen Osmodiuretika z.b. Mannitol ganzes Nephron stark; bindet osmotisch Wasser intravenöse Infusion, 10% - 0%ige Lösung Carboanhydrasehemmer z.b. Azetazolamid proximaler Tubulus schwach; hemmt Zerfall von H CO 3 Urin wird alkalisch, Ausscheidung schw. org. Säuren (Barbiturate) Schleifendiuretika dicker aufsteig. Teil stark; hemmt K + - und H + -Verluste, z.b. Furosemid der Henle-Schleife Na + K + Cl - -Symport Ca + - u Mg + -Verluste Thiazidderivate Pars convoluta des mittel; hemmt K + und H + Verluste, z.b. Hydrochlorothiazid distalen Tubulus Na + Cl - -Symport hemmt Ca + -Aussch. Na + -Kanalblocker Hauptzellen des schwach; blockiert hemmt K + -Aussch. z.b. Amilorid Sammelrohrs ENaC-Ionenkanal "kaliumsparend" Aldosteronantagonisten distaler Tubulus schwach; blockiert hemmt K + -Aussch. z.b. Spironolacton und Sammelrohr Aldosteronrezeptor "kaliumsparend" Wasserbilanz Einfuhr : Getränke (1,5 L/d) + Nahrung (0,6 L/d) + metabolische Oxidation (0,4 L/d) insgesamt,5 L/d Ausfuhr: Urin (1,5 L/d) + Ausatemluft (0,5 L/d) + Schweiß (0,3 L/d) + Stuhl (0, L/d) insgesamt,5 L/d Glukosurie (Glukoseausscheidung mit dem Urin) Diabetes mellitus Glukose-Blutkonzentration > 1,8 g/l Glukoseausscheidung osmotische Diurese Niereninsuffizienz (Nierenversagen) akute / chronische Reduktion des Glomerulusfiltrats Urämie (Harnvergiftung) Dialyse oder Nierentransplantation Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Beispiel: Blutdruck Reninsekretion aus juxtaglomerulärem Apparat Blutplasma: Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Nebennierenrinde: Aldosteronsekretion Sammelrohr: Rückresorption von Na + und H O Blutvolumen Blutdruck ; und: Angiotensin II Vasokonstriktion Blutdruck Erythropoietin (Glykoprotein-Hormon mit 165 Aminosäuren) Beispiel: Gebirge Lunge: O -Partialdruck (p O ) O -Beladung der Erythrozyten Gewebe: p O Niere: Erythropoietinsekretion Knochenmark: Eryrthropoiese (Erythr.-Neubildung) Gewebe: p O 4

5 Übungsaufgaben zum Thema Volumen-Regulation: Niere 1. Wieviel Urin produziert ein gesunder Erwachsener (ohne Medikamente) pro Tag a) mindestens, b) im Mittel, c) höchstens?. Wird Wasser vom Körper nur über die Nieren abgegeben, oder wie sonst noch? 3. Warum ist die Wasseraufnahme des Körpers größer als die getrunkene Wassermenge? 4. Wo ist im Nephron der Na + K + Cl - -Symporter zu finden? Wie funktioniert der Na + K + Cl - - Symporter in der Nierenzelle? 5. Was ist ein Diuretikum? Nennen Sie Beispiele und Wirkmechanismen! 6. Was bezeichnet der Begriff "Autoregulation der Nierendurchblutung"? 7. Bei welchen Blutdruckänderungen versagt die Autoregulation der Nierendurchblutung? 8. Was versteht man unter trans- und parazellulärem epithelialem Transport? 9. Wie verändert sich die parazelluläre Durchlässigkeit im Nephron von proximal nach distal? 10. Leiten Sie die Clearance-Formel her! 11. Bei einem Patienten beträgt die Konzentration von Kreatinin 00 µmol/l im Plasma und 10 mmol/l im Urin. In 4 Stunden werden 1,44 L Urin gesammelt. Wie groß ist (ungefähr) die glomeruläre Filtrationsrate in ml min -1? 1. Warum enthält der Urin des gesunden Menschen normalerweise keine Glucose? 13. Ordnen Sie folgende Substanzen nach aufsteigender Clearance (beim gesunden Menschen unter Normalbedingungen): Glucose, Kreatinin, Na +, PAH (Para-Aminohippurat). 14. Ein Patient scheidet an einem Tag 450 mmol Harnstoff in 1,5 L Urin aus. Liegen diese Werte im (normalen) Referenzbereich? 15. Welches Hormon reguliert in der Niere die Natriumresorption in distalem Tubulus und Sammelrohr? Welches Membrantransportprotein wird dabei in seiner Expression beeinflusst? 16. Welches Hormon reguliert in der Niere die Wasserresorption in distalem Tubulus und Sammelrohr? Welches Membrantransportprotein wird dabei in seiner Expression beeinflusst? 17. Was bewirkt das in der Niere produzierte Hormon Erythropoietin (EPO)? 5

6 Übersicht über den Praktikumsversuch Es werden zwei gleich große Gruppen gebildet ("Tee", "Furo"). Jede stellt eine Versuchsperson. 1. Die Versuchspersonen entleeren die Harnblase vollständig. Der Urin wird verworfen. Die Entleerung ist der Zeitpunkt 0 des Versuchs.. Der Tutor nimmt von den Versuchspersonen jeweils etwa 10 ml Blut ab. 3. Zum Zeitpunkt t = 30 min (U 0 ) wird wieder die Blase entleert. Das Urinvolumen V U0 wird von der Versuchsperson gemessen und für die Untersuchung gesammelt. Die Versuchspersonen werden gewogen und ihre Körpergrösse gemessen. Unmittelbar danach erhält Versuchsperson 1 dünnen Tee (1 L), der in 10 min getrunken werden soll. Versuchsperson erhält 1 Tablette Furosemid (40 mg) mit 100 ml Tee. Anschliessend folgt die zweite Wägung der Versuchspersonen. 4. Zu den Zeitpunkten t = 60 min (U 1 ), 90 min (U ) und 10 min (U 3 ) entleeren die Versuchspersonen die Blase, notieren die Urinvolumina (V U1 - V U3 ) und sammeln den Urin für die Untersuchung. Nach der letzten Blasenentleerung (U 3 ) werden die Versuchspersonen nochmals gewogen. Urin verwerfen Blutentnahme 1. Wägung U 0. Wägung U 1 U U 3 3. Wägung Trinken Zeit (min) Die Blut- und Urinproben werden entsprechend der Versuchsperson ("Tee" oder "Furo"), und die Urinproben auch entsprechend des Zeitpunkts der Probennahme (U0, U1, U oder U3) beschriftet. Um Blutzellen und Plasma zu trennen, wird das Blut in einem harten Plastikröhrchen 10 min bei 3000 UPM zentrifugiert. Das Plasma (der helle Überstand) wird mit einer Pipette abgenommen und in ein neues Plastikröhrchen gegeben (Beschriftung: "Tee" oder "Furo"). Urinuntersuchung: Von jeder Probe werden die Osmolalität, sowie die Konzentrationen von Na +, K +, Kreatinin und Harnstoff bestimmt. Die Ergebnisse werden in eine Tabelle eingetragen: Tee V U [ml] V U norm C Harnstoff [Osmol] [mosmol/kg] C osmol C H O [Na + ] M + Na [mmol/min] Plasma Urin 0 Urin 1 Urin Urin 3 [K + ] Furo V [ml] V U norm C Harnstoff [Osmol] U [mosmol/kg] C osmol C H O [Na + ] M + Na [mmol/min] Plasma Urin 0 Urin 1 Urin Urin 3 Der Zeitverlauf von Urinzeitvolumen ( V U ), normierter Kreatinin-Clearance (C norm K ), Harnosmolalität ( [Osmol] ) und Natriumausscheidung im Harn ( M + ) sollen für beide Versuchspersonen graphisch Na dargestellt werden. Jede Kurve und der Unterschied "Tee" vs. "Furo" sollen diskutiert werden. [K + ] 6