N I E R E. Aufgaben der Niere. Anatomie und Leistungen der Niere. Autoren: Florian Raber, Dominik Vogt, Julia Dorschner, Prof. Dr. Dr.

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1 N I E R E Autoren: Florian Raber, Dominik Vogt, Julia Dorschner, Prof. Dr. Dr. Frank Zufall Aufgaben der Niere Die Elimination harnpflichtiger Substanzen wie z.b. Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin und anderer Stoffwechselendprodukte. Die Regulation des Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+, Phosphat, H +, HCO 3 - -Haushaltes. Die langfristige Blutdruckregulation. Produktion von Hormonen: Erythropoietin, Calcitriol, Renin (Enzym im RAAS). Die Nieren sind Angriffspunkt von Hormonen wie z.b. ADH, Aldosteron, ANP, Adrenalin, Calcitriol, Parathormon, Prostaglandine. Anatomie und Leistungen der Niere Die Funktionseinheit der Niere ist das Nephron. Jede Niere besteht aus etwa 10 6 Nephronen. Ein Nephron besteht aus Glomerulus (hier erfolgt die Filtration des Primärharns) und ableitendem Tubulussystem (hier finden Resorptions- und Sekretionsprozesse statt). Das Tubulussystem lässt sich der Reihe nach in folgende Abschnitte unterteilen: Proximaler Tubulus bestehend aus pars convoluta und pars recta, Henle-Schleife mit einem dicken und einem dünnen ins Mark absteigenden (gehört zur pars recta des proximalen Tubulus), einem dünnen und einem dicken in Richtung Rinde aufsteigenden Ast (gehört zur pars recta des distalen Tubulus). Distaler Tubulus bestehend aus pars recta und pars convoluta Verbindungsstück Sammelrohr Bemerkung: Man unterscheidet kortikale und juxtamedulläre Nephrone. Nur etwa 20 % der Nephrone, genauer gesagt, die juxtamedullären Nephrone, reichen bis in die innere Markzone. Die kortikalen Nephrone haben kürzere Henle-Schleifen und reichen nur bis in die äußere Markzone. Die Filtration des Primärharns findet in den Glomeruli statt. Hier werden von beiden Nieren täglich etwa 180 Liter Primärharn gebildet bzw. abfiltriert (= Glomeruläre-Filtrations-Rate - GFR). Bei dem Primärharn handelt es sich um ein Ultrafiltrat des Blutplasma, der diesem bis auf die Makromoleküle in seiner Zusammensetzung gleicht. Aus diesem Primärharn entsteht durch Resorptions- (aus dem Tubuluslumen in die peritubulären Kapillaren) und Sekretions- Prozesse (aus den peritubulären Kapillaren in das Tubuluslumen) der endgültige Urin, der sich in Volumen und Zusammensetzung stark vom Primärharn unterscheidet. Die Nieren filtrieren somit enorme Mengen an Stoffen (Menge (n) = Volumen (V) * Konzentration (c) = GFR * Plasmakonzentration). Davon erscheinen jedoch nur geringe Mengen im Endurin.

2 NIERE 2 Beispiel: Die tägliche Glukoseausscheidung mit dem Urin liegt beim Normalgesunden jedoch unter 1,67 mmol pro Tag. (laut Klinke-Silbernagl-Pape) Daraus lässt sich nun die fraktionelle Exkretion berechnen: Für Glukose ist die fraktionelle Exkretion extrem niedrig, d.h. die filtrierte Glukosemenge wird im Tubulussystem fast vollständig resorbiert. Eine hohe fraktionelle Exkretion findet man beim Harnstoff (etwa 0,4) oder beim Kreatinin (etwa 1). Eine fraktionelle Exkretion von 1 bedeutet, dass dieselbe Menge des Stoffs, die filtriert wird, ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden wird, d.h. der Stoff wird weder resorbiert noch sezerniert. Eine extrem hohe fraktionelle Exkretion (ca. 5) findet man bei p-aminohippurat, einen Stoff, den man zur Messung der Nierendurchblutung benötigt. Dieser wird in hohem Maße durch das Tubulussystem sezerniert. Natürlich kann die fraktionelle Exkretion nicht für alle Stoffe fix sein, sondern muss im Rahmen des Salz- und Wasserhaushaltes regulierbar sein. Für Na + liegt die fraktionelle Exkretion je nach Bedürfnissen zwischen 0,002 0,07, für K + zwischen 0,03-1,5 und für Wasser zwischen 0,003 0,1. Die Clearance Die Bestimmung der Inulin-Clearance ermöglicht die Bestimmung der GFR: Die glomeruläre Filtrationsrate ist ein Maß für die Nierenfunktion. Sie gibt das Flüssigkeitsvolumen an, das von allen Glomeruli der Nieren, pro Zeiteinheit in den Harnraum der Bowmann schen Kapsel filtriert wird. Bei verschiedenen Krankheitsbildern kommt es zu einem Absinken der GFR. Auch die Stadien einer chronischen Niereninsuffizienz werden anhand der GFR eingeteilt. Stadien der Chronischen Niereninsuffizienz nach NKF (National Kidney Foundation) Stadium Bezeichnung GFR (ml/min/1,73m 2 ) 0 Erhöhtes Risiko für Niereninsuffizienz 90 1 Nierenschädigung bei normaler Nierenfunktion 90 2 Nierenschädigung mit milder Niereninsuffizienz Mittelschwere Niereninsuffizienz Schwere Niereninsuffizienz Nierenversagen 15 Die GFR beträgt beim Normalgesunden in etwa 180 l/d, das entspricht in etwa 125 ml/min. Zur besseren Vergleichbarkeit gibt man die GFR in Bezug auf die Körperoberfläche an (siehe Tabelle). 1,73m 2 entspricht der Standard-Körperoberfläche einer 75 kg schweren Person. Normalwerte liegen zwischen ml/min pro 1,73 m 2 Körperoberfläche. Um die GFR am lebenden Patienten zu messen, benötigt man den Indikator Inulin. Dieser hat die Eigenschaften, dass er in den Glomeruli frei filtriert wird und im Tubulusapparat weder resorbiert, sezerniert, gebildet oder abgebaut wird (Fraktionelle Exkretion = 1).

3 Mithilfe dieses Indikators lässt sich anhand der Fick schen Mengenbilanz die GRF errechnen: NIERE 3 Wie oben beschrieben gilt: Menge / Zeit = Volumen / Zeit * Konzentration. Daraus folgt also: Dies entspricht der Formel GFR * P in = V u * U in, wovon die Inulinplasmakonzentration (P in ), das Urinzeitvolumen (V u ) und die Inulinurinkonzentration (U in ) in Voruntersuchungen bestimmt werden kann. Folglich braucht man die Formel nur noch umzustellen und kann anschließend die GFR berechnen. Was bedeutet eigentlich Inulin-Clearance? Die Inulin-Clearance ist die Plasmamenge, die pro Minute von Inulin gereinigt wird. Da Inulin, wie oben beschrieben, frei filtriert, nicht resorbiert und nicht sezerniert wird, entspricht die Menge an Plasma, die pro Minute von Inulin gereinigt wird, der kompletten Menge an Plasma, die pro Minute von den Nieren abgepresst wird, also der GFR (Inulinclearance = GFR). Da die Inulinclearance-Bestimmung wegen der Infusion des Indikators relativ kompliziert ist, wird im Praktikum die endogene Kreatinin-Clearance bestimmt. Kreatinin ist ein Abbauprodukt des Muskelstoffwechsels und muss deshalb nicht vorher infundiert werden, die Messungen sind jedoch etwas ungenauer. Beispiel der GFR-Bestimmung: Zur Bestimmung der GFR bzw. der Kreatininclearance benötigt man die Kreatininkonzentration in Plasma (P kr ) und Urin (U kr ) sowie die Urin-Flussrate (V u ). Hier werden nun beispielhaft Werte eingesetzt:

4 NIERE 4 Clearance anderer Stoffe am Beispiel der Harnstoff-Clearance: Auch für Harnstoff lässt sich eine Clearance (C H ) bestimmen, diese entspricht dem Volumen, das bei einmaliger Nierenpassage vom Harnstoff geklärt wird. Beispiel zur Bestimmung der Harnstoffclearance: Zur Bestimmung benötigt man die Harnstoffkonzentration in Plasma (P H ) und Urin (U H ), sowie die Urinflussrate (V u ). Hier werden wieder beispielhaft Werte eingesetzt: Vergleicht man nun GFR (C Kr ) und Harnstoffclearance (C H ) ergibt sich der Clearancequotient, dieser liegt bei: Der Clearance-Quotient entspricht auch der fraktionellen Exkretion (FE), also in unserem Beispiel in etwa 0,4. D.h. Harnstoff wird im Tubulussystem nettoresorbiert, trotzdem ist die Ausscheidung im Vergleich zu anderen Stoffen relativ hoch. Die fraktionelle Resorption (FR) berechnet sich aus FR = 1 FE = 0,6. Weitere Anwendung der Clearance: die Chloridbestimmung: Hier wird versucht, die Menge an renal filtriertem und die Menge an mit dem Urin ausgeschiedenem Chlorid sowie die Rückresorptionsrate zu bestimmen: Hier gilt wiederum: Menge/Zeit = Volumen/Zeit * Konzentration Die in den Nieren pro Minute filtrierte Chloridmenge beträgt: Filtrationsrate Chlorid (FR Cl -) = GFR * Plasmachloridkonzentration (P Cl -) Beispiel: FR Cl - = ml/min * 112 mmol/l = l/min * 112 mmol/l = 16,45 mmol/min Die mit dem Urin pro Minute ausgeschiedene Chloridmenge beträgt: Ausscheidungsrate Chlorid (AR Cl -) = Urinzeitvolumen (V U ) * Urinchloridkonzentration (U Cl -) Beispiel: AR Cl - = 0,65 ml/min * 210 mmol/l = 0,00065 l/min * 210 mmol/l = 0,136 mmol/min Die fraktionelle Ausscheidung von Chlorid beträgt in diesem Fall: (0,1365 mmol/min) / (16.45 mmol/min) = 0, Das entspricht einer prozentualen Ausscheidung von etwa 0,83 %. Im Normalfall beträgt die fraktionelle Ausscheidung (FE) von Chlorid in etwa 0,01 0,05. Die Fraktionelle Resorption (FR) in etwa 0,99 0,95.

5 NIERE 5 Abschätzen der GFR durch Messung des Plasma-Kreatinin-Spiegels: In der Klinik verwendet man die exakte Messung der GFR nicht immer, hier versucht man manchmal direkt vom Plasmakreatininspiegel auf die GFR zu schließen. Es besteht ein hyperbolischer Zusammenhang zwischen Plasmakreatininspiegel und GFR. Diese Messmethode ist zwar einfacher und weniger zeitaufwendig, besitzt jedoch einen relativ großen blinden Bereich (d.h. die GFR muss bereits massiv reduziert sein, damit ein erhöhter Plasmakreatininspiegel vorliegt). Außerdem ist der Plasmakreatininspiegel abhängig von Muskelmasse, Muskelaktivität usw. Die Nierendurchblutung Abb. Detjeen, Speckmann, Hescheler, Physiologie Die Nieren sind ein extrem stark durchblutetes Organ. Sie erhalten pro Minute etwa % des Herzzeitvolumens (ca. 1.2 l/min). Die starke Durchblutung ist hier im Vergleich zu anderen Organen nicht aufgrund der Sauerstoffversorgung notwendig, sondern dient der Bildung des Primärharns (siehe die geringe renale arteriovenöse O 2 -Differenz). Die Nieren sind nicht gleichmäßig durchblutet: Die Rinde erhält in etwa 90% des Blutvolumens (hier erfolgt die Filtration des Primärharns, sowie Sekretions- und Resorptionsprozesse im Tubulussystem), während das innere (2% des Blutvolumens) und äußere Mark (etwa 10% des Blutvolumens) nur schwach durchblutet werden. Weg des Blutes durch das Gefäßsystem der Niere: A. renalis Aa. interlobares Aa. arcuatae Aa. interlobulares Vas afferens glomeruläres Kapillarknäuel Vas efferens peritubuläres Kapillarnetz zur Versorgung von Nierenrinde und Mark im Sinne eines Wundernetzes (Vasa recta) Vv. arcuatae Vv. interlobares V. renalis. Messung der Nierendurchblutung mittels p-aminohippurat (PAH) PAH ist ein Stoff, der in den Glomeruli frei filtriert und zusätzlich in hohem Maße vom Tubulussystem sezerniert wird (Fraktionelle Exkretion = 5). Man kann davon ausgehen, dass das Blut nachdem es einmal die Nieren passiert hat, komplett von PAH gereinigt wurde. Deshalb kann von der PAH-Clearance (C PAH ) direkt auf den renalen Plasmafluss (RPF) geschlossen werden. Die C PAH kann man mittels PAH-Konzentration im Blut (P PAH ), im Urin (U PAH ) und Urinzeitvolumen (V U ) berechnen:

6 NIERE 6 Wenn der Hämatokrit bekannt ist kann man aus dem renalen Plasmafluss (RPF) den renalen Blutfluss (RBF) berechnen: Die Druckverhältnisse in den Nierengefäßen werden über drei Mechanismen reguliert: 1. Myogene Reaktion (Bayliss- Effekt) 2. Tubuloglomeruläre Rückkopplung 3. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (R-A-A-S) Die Regulationsmechanismen finden vor allem an den, dem Glomerulus vor- und nachgeschalteten, Kapillaren statt (Vas afferens und Vas efferens). Im Vas afferens fällt der Mitteldruck von ca. 15 kpa (113 mmhg) auf ca. 6,3 kpa (48 mmhg) ab. In den Glomeruluskapillaren herrscht also ungefähr ein Druck von ca. 48 mmhg. Im Vas efferens fällt der Druck wiederum von etwa 6,3 auf 3 kpa (48 bzw. 23 mmhg), dies entspricht ebenfalls dem Druck in den Vasa recta. Über Kontraktion oder Dilatation von Vas afferens oder Vas efferens kann die Niere die glomeruläre Filtrationsrate und die Nierendurchblutung variieren, wobei die Filtrationsrate auch unabhängig von der Nierendurchblutung reguliert werden kann. Abb.: Detjeen, Speckmann, Hescheler, Physiologie Zurück zu den 3 Regulationsmechanismen der Nierendurchblutung: 1. Die myogene Autoregulation ist dafür zuständig, dass Blutdruckschwankungen von den Nierengefäßen abgefangen werden und somit die GFR und die Nierendurchblutung über einen weiten Bereich unbeeinflusst lassen. Dies funktioniert mit Hilfe des Bayliss-Effekt (Zunahme der Wandspannung führt reaktiv zu einer Zunahme des Muskeltonus). 2. Über den Mechanismus der tubuloglomerulären Rückkopplung wird die GFR dem Natriumgehalt im aufsteigenden Teil der Henleschleife angepasst. Steigt die Natriumkonzentration im distalen Tubulus über einen bestimmten Wert, kommt es zur Vasokonstriktion im Vas afferens des betreffenden Glomerulus und somit zu einer Absenkung der GFR. So kann die notwendige Resorptionsarbeit für das jeweilige Nephron gesenkt werden. 3. Der Renin-Angiotensin Mechanismus verhindert das Absinken des Blutdrucks am unteren Ende des Autoregulationsbereichs (80-90 mmhg). Sinkt der Blutdruck im Vas afferens zu stark, wird von den juxtaglomerulären Zellen Renin ausgeschüttet. Dieses bewirkt über die Bildung von Angiotensin-II eine Blutdrucksteigerung und verhindert, dass die GFR übermäßig absinkt.

7 NIERE 7 Motor der Filtration sind die Druckverhältnisse in den Glomeruli In den Nieren werden pro Minute etwa 120 ml Primärharn abfiltriert, das entspricht in etwa 1/5 des renalen Plasmaflusses (ca. 60 0ml). Die Filtrationsfraktion = GFR/RPF = 120 ml / 600 ml entspricht in etwa 0,2. Treibende Kraft für die Filtration aus den Glomeruluskapillaren in den Harnraum der Bowmann`schen Kapsel ist der effektive Filtrationsdruck. Dieser presst das Plasma durch einen Filter, bestehend aus drei Schichten: 1. Gefenstertes Endothel der Glomeruluskapillaren (Porengröße nm) 2. Basalmembran bestehend aus Collagen IV, Laminin, Nidogen und negativ geladenen Glycosaminioglycanen ( schlechte Durchlässigkeit für negativ geladene Moleküle = Anionenbarriere) 3. Viszerales Blatt des Epithels der Bowman-Kapsel (Podozyten bilden die sog. Schlitzmembran mit Poren von ca. 5 nm Durchmesser), Nephrin Den eigentlichen Filter bildet die Basalmembran zusammen mit der Schlitzmembran. Makromoleküle ab einer Größe von 10 kda können diese Filtermembran nicht mehr passieren. Außerdem werden negativ geladene Moleküle durch die negative Basalmembran an der Passage gehindert. Albumin hat eine Molekülmasse von 66 kda, sollte also im Normalfall nicht im Urin erscheinen. Der effektive Filtrationsdruck ergibt sich aus dem Blutdruck in den Glomeruluskapillaren (P kap 48 mmhg), abzüglich des Drucks in der Bowman-Kapsel (P Bow 13 mmhg) und des onkotischen Druckes (π kap mmhg) im Plasma. P eff = P kap - (P Bow + π kap ) = 48 mmhg (13 mmhg + 25 mmhg) = 10 mmhg Bemerkung: Der onkotische Druck entsteht dadurch, dass Proteine und größere Moleküle die Filterbarriere nicht passieren können, deshalb entsteht ein Druckgradient vom Kapselraum in Richtung Glomeruluskapillaren. Der nun entstandene Primärharn gelangt daraufhin in das sich anschließende Tubulussystem, indem seine Zusammensetzung durch Sekretion und Resorption moduliert wird. Tubulärer Transport 1.) Proximaler Tubulus Überblick Der proximale Tubulus leistet den größten Teil der Rückresorption aller Stoffe, die filtriert wurden, den Körper jedoch nicht verlassen sollen. Dies gilt nicht nur für die Elektrolyte, sondern insbesondere auch für Aminosäuren, Peptide, Proteine und Glukose, deren Erscheinen im Endurin ein ernstzunehmender Hinweis auf pathologische Vorgänge darstellt. Wichtige Transporter im Tubulussystem sind die Na + /K + -ATPasen, die sich in der basolateralen Membran der Tubulusepithelzellen befinden. Sie sorgen für eine niedrige intrazelluläre Na + -Konzentration sowie ein stark negatives intrazelluläres Potenzial und erzeugen folglich eine große Triebkraft für Natrium in die Zellen. Dieser Natriumstrom wiederum bildet die Grundlage für eine Vielzahl von an Natrium gekoppelten, sekundär aktiven Transporten, wie zum Beispiel die Glukoseresorption.

8 NIERE 8 Weiterhin ist es wichtig zu verstehen, dass das lecke Epithel des proximalen Tubulus sich sowohl für Wasser als auch für Ionen als sehr durchlässig erweist. Stoffe können also auch zwischen den Zellen das Tubuluslumen verlassen. Man spricht dabei von parazellulärem Transport. Dies ist einer der Gründe, weshalb die Resorption von Salzen zwangsläufig zur Resorption einer entsprechenden Menge Wasser führt, so dass die Konzentrationen in Tubuluslumen, Interstitium und umgebenden Kapillaren nahezu gleich sind. Der andere ist das Vorhandensein von Wasserkanälen (AQP1 = Aquaporin 1) in luminaler und basolateraler Zellmembran, die einen hohen transzellulären Wassertransport ermöglichen. Das heißt: die Tubulusflüssigkeit bleibt bei allen Transportvorgängen im proximalen Tubulus isoton. Transporter o o o o Der Na + /H + -Antiporter nutzt die Energie des Natriums zur Sekretion von Protonen, - die mit filtriertem HCO 3 zu H 2 CO 3 reagieren. Unter Katalyse der luminalen Carboanhydrase IV zerfällt die Kohlensäure zu H 2 O und CO 2. Letzteres diffundiert zurück in die Zellen, wo es mit Hilfe der Carboanhydrase II mit H 2 O zu H + und HCO - 3 reagiert. Während das Bikarbonat das Zytoplasma basolateral verlässt, wird H + wieder sezerniert. Somit kann HCO - 3 eingespart werden, wohingegen Protonen den Körper verlassen. Durch Natrium-Symport erfolgt die Resorption von: Glukose Aminosäuren Phosphat Sulfat Harnsäure Peptide werden entweder zunächst luminal zu Aminosäuren abgebaut oder direkt über einen H + -Symport aufgenommen. Proteine verlassen die Tubulusflüssigkeit durch rezeptor-vermittelte Endozytose.

9 NIERE 9 Parazellulärer Transport Der Großteil der Na + -gekoppelten Symporter arbeitet elektrogen. Das bedeutet, es ensteht frühproximal ein lumennegatives transepitheliales Potenzial (LNTP), das Cl - parazellulär in das Interstitium treibt (Abbildung links). Durch diese Verschiebung negativer Ladungen schlägt die Situation mittel- bis spätproximal wieder um, hin zu einem lumenpositiven transepithelialen Potenzial (Abbildung unten). Deshalb verlassen nun positiv geladene Ionen (K +, Na +, Ca 2+, Mg 2+ ) das Lumen. Durch die Resorption jeglicher Substanz wird ein osmotischer Wasserstrom verursacht, der als Solvent Drag bezeichnet wird. Henle Schleife Wie bereits bei proximalem Tubulus beschrieben, ist auch für die Vorgänge in der Henle Schleife die Arbeit der Na + -K + -Pumpen essentiell. Während im dünnen absteigenden Teil jedoch weiterhin die isotone Salz- und Wasserresorption im Vordergrund steht, ist die Aufgabe des dicken aufsteigenden Teils (TAL = Thick Ascending Limb) eine andere. Denn hier zeigt sich das Tubulusepithel nahezu undurchlässig für Wasser, so dass der fortgesetzte Salzentzug zu einer zunehmend hypotonen Tubulusflüssigkeit führt. Am Ende des dicken aufsteigenden Teils der Henle-Schleife beträgt die tubuläre NaCl-Konzentration nur noch ca. 30 mmol/l. Als Transporter dominiert im TAL der sekundär aktive, luminale Na + /K + /2Cl - -Symporter (BSC = Bumetanid-sensitiver Kanal). Natrium und Chlorid verlassen die Zelle in Richtung Interstitium, wohingegen Kalium zurück in das Lumen diffundiert. Somit entsteht nun wieder ein lumenpositives transepitheliales Potenzial (LPTP), das wie im mittel- und spätproximalen Tubulus zu einer parazellulären Aufnahme von Kationen führt. Distales Konvolut Im distalen Konvolut finden sich in der luminalen Membran ein Na + /Cl - -Symporter (TSC = Thiazid-sensitiver Kanal) sowie Calcium und Magnesiumkanäle. Diese Ionen erreichen das Interstitium über basolaterale Na + /K + -ATPasen, Cl - -, Mg 2+ -, Ca 2+ -Kanäle bzw. -Pumpen und einen 3Na + /Ca 2+ -Antiport. Da das Epithel, wie im dicken aufsteigenden Teil der Henle- Schleife, immer noch sehr wasser-undurchlässig ist, sinkt die Osmolalität der Tubulusflüssigkeit weiter. Verbindungstubulus und Sammelrohr Im letzten Teil des Tubulussystems findet die hormonelle Feinregulation der NaCl- und Wasserresorption unter Anpassung an die aktuellen Bedürfnisse der Homöostase statt. Da die Schlussleisten (Tight-Junctions) hier sehr dicht sind, ist der Aufbau großer Konzentrationsunterschiede möglich, dessen Motor natürlich wieder die Na + /K + -Pumpe bildet. Wichtig ist die Unterscheidung der Tubulusepithelzellen in Hauptzellen und Schaltzellen. Letztere treten erstmalig im Verbindungsstück in Erscheinung. Die Schaltzellen dienen der Regulation des Säure-Base-Haushaltes und besitzen zwei Funktionszustände. Funktionstyp A sezerniert Protonen durch eine H + -ATPase und resorbiert zusätzlich Kalium über eine luminale H + /K + -ATPase. Basolateral befinden sich HCO 3 - /Cl - - Antiporter ( Hamburger Shift ). Bei der Umschaltung zu Funktionstyp B in alkalotischer Stoffwechsellage werden die Transportproteine vertauscht, so dass sich der HCO 3 - /Cl - - Antiporter nun luminal und die H + -ATPase sowie die H + /K + -ATPase basolateral befinden.

10 NIERE 10 Das Gros des Epithels wird von den Hauptzellen gebildet, die im Dienste der NaCl- und H 2 O-Resorption stehen. Unter Aldosteron-Einfluss werden vermehrt Natriumkanäle in die luminale Membran eingefügt. Der Natriumeinstrom führt zur Ausbildung eines lumennegativen transepithelialen Potenzials, welches Chlorid in Richtung Interstitium und Kalium in die Tubulusflüssigkeit treibt. Es ist wichtig, sich zu merken, dass Natrium- und Kaliumtransport in Verbindungsstück und Sammelrohr eng verknüpft sind. Das Hormon Adiuretin (ADH) stimuliert den Einbau von Wasserkanälen (Aquaporin 2) in die Hauptzellen, durch welche die Wasserresorption weitgehend unabhängig von der Natriumrückgewinnung erfolgt. Überblick über Resorption, Sekretion und fraktionelle Ausscheidung Abb.: Taschenatlas Physiologie, Silbernagl, Despopoulos, 7. Auflage, 2007 Achtung: Es ist erforderlich diese Werte in etwa zu kennen! Es empfiehlt sich zudem, anhand der Tabelle die im Text beschriebenen Vorgänge nochmals nachzuvollziehen. Harnkonzentrierung und Diurese Wie schon gesagt besteht eine der Hauptaufgaben der Niere in der Regulation des Wasserhaushaltes. Je nach den Bedürfnissen des Körpers kann viel (Diurese) oder wenig Flüssigkeit ausgeschieden werden (Antidiurese). Abhängig vom Trinkverhalten bewegt sich die tägliche Urinmenge physiologisch zwischen 0,5 und 2 Litern, wobei ein halber Liter als

11 NIERE 11 Minimum gilt, bei dem eine vollständige Eliminierung der harnpflichtigen Stoffe noch gewährleistet werden kann. Bei maximaler Diurese beträgt der Urinfluss etwa 25 ml/min (20 % der GFR) bei einer Osmolalität von 50 mosm/kg, das heißt, der End-Urin ist gegenüber dem Plasma (290 mosm/kg) hypoton. Dagegen ist die Niere bei Wassermangel in der Lage durch maximale Antidiurese und bei einem Urinfluss von 0,35 ml/min (0,3 % der GFR), den Harn auf 1200 mosm/kg zu konzentrieren. Diese Leistung wird erst durch das Zusammenspiel mehrerer Mechanismen möglich: Gegenstromprinzip Henle-Schleife In der Niere besteht ein kortikomedullärer osmotischer Gradient zwischen 290 mosm/kg in der Rinde und 1200 mosm/kg im inneren Mark. Als Motor dieses Gradienten dient der NaCl-Transport im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (TAL), der zwischen Lumen und Interstitium einen Konzentrationsunterschied von 200 mmol/l aufbauen kann. Diese Leistung steigert der im Folgenden beschriebene Verlauf von Tubuli und Vasa recta im Gegenstromprinzip um ein Vielfaches. Abb.: Silbernagel, Despopoulos; Taschenatlas der Physiologie Im Zuge der Kochsalz-Resorption im wasserundurchlässigen TAL sinkt die Osmolalität der Tubulusflüssigkeit, während sie im Interstitium steigt. Da der absteigende Teil der Henle-Schleife hingegen durchlässig ist, führt das hypertone Milieu dazu, dass hier Wasser dem osmotischen Druck folgend den Tubulus verlässt. Die Flüssigkeit ist nun also, wenn sie den TAL erreicht, hypertoner als zuvor, da sich die Osmolalität der Tubulusflüssigkeit im absteigenden Tubulus sich der Osmolaltiät des Interstitiums anpasst. Damit kann die Osmolalität des Interstitiums weiter erhöht und noch mehr Wasser im absteigenden Teil resorbiert werden. Letztendlich stellen sich die Verhältnisse in der Regel so dar, wie auf der Abbildung zu sehen. Im Kapitel Tubulärer Transport wurde bereits beschrieben, dass der Harn, der Verbindungsstück und Sammelrohr erreicht, hypoton ist. Es besteht folglich ein starker osmotischer Druck, der Wasser in das mit bis zu 1200 mosm/l hypertone Mark treibt, soweit dies durch den Einbau von Aquaporinen in die Zellmembranen erlaubt wird. Vasa recta Um zu verhindern, dass die Markdurchblutung den osmotischen Gradient auswäscht, sind auch die Vasa recta im Gegenstromprinzip aufgebaut. Den arteriellen Gefäßen wird auf dem Weg in Richtung Papillenspitze durch die steigende Osmolalität der Umgebung Wasser entzogen, welches gleich wieder in das zurückfließende, hypertone, venöse Blut übertritt. Das heißt, ein Großteil des Wassers kürzt ab, so dass das innere Mark von hypertonem Blut durchflossen wird und die hohe Osmolalität dort erhalten bleibt. Dies ändert sich nur, wenn

12 NIERE 12 die Nierendurchblutung bei Drücken oberhalb der Autoregulationsgrenze stark erhöht ist. In diesem Fall werden aus dem Mark Kochsalz und Harnstoff, die für dessen Osmolalität verantwortlich sind, ausgewaschen. Da nun der Harn nicht mehr in gleichem Maße konzentriert werden kann, kommt es zu Wasser- und Salzverlusten. Man spricht dabei von Druckdiurese, die möglicherweise bei der langfristigen Blutdruckregulation eine wichtige Rolle spielt. Harnstoffkreislauf Bisher war fast ausschließlich von NaCl als osmotisch wirksamem Teilchen die Rede, jedoch ist zu beachten, dass Harnstoff im medullären Interstitium wesentlich zur Gesamtosmolalität beiträgt. Zunächst wird von der filtrierten Menge im proximalen Tubulus etwa die Hälfte passiv resorbiert, bevor die Henle-Schleife in das harnstoffreiche Mark eintaucht und Harnstoff mit Hilfe von Carriern (UT2 = Urea-Transporter Typ 2) in das Lumen rückdiffundiert. Die Tubuli sind nun bis einschließlich des äußeren medullären Sammelrohres für Harnstoff undurchlässig, sodass er im Zuge von Wasser und Salzresorption sehr stark konzentriert wird und NaCl als wichtigste Osmolalitätskomponente im Harn ablöst. Erst im papillären Sammelrohr kann Harnstoff (über UT1) gemeinsam mit Wasser ins Interstitium ausströmen und in Form eines Kreislaufs wieder in den absteigenden Teil der Henle-Schleife eintreten. Indem für die Osmolalität des Nierenmarkes hauptsächlich Harnstoff sorgt, kann die interstitielle NaCl-Konzentration relativ niedrig gehalten werden, was die passive Resorption von Kochsalz ermöglicht. Die letztlich im Endharn erscheinende Harnstoffmenge (fraktionelle Ausscheidung) bewegt sich zwischen 40% bei Antidiurese und 60% bei Diurese. Diuretika Diuretika sind Medikamente, welche die Wasserausscheidung der Niere erhöhen. Die Hauptindikationen sind Ödemausschwemmung (z.b. Lungenödem bei Linksherzinsuffiziens), arterielle (= essentielle) Hypertonie sowie Intoxikationen, wobei in letzterem Fall vor allem osmotisch wirksame Substanzen (z.b. Mannitol) eingesetzt werden, um die Ausscheidung der Giftstoffe zu forcieren. Bei der Behandlung des Hochdruckes spielen mehrere Wirkmechanismen eine Rolle: Einerseits führt initial die Reduktion des extrazellulären Volumens zu einer Vorlastsenkung am Herzen (siehe Herzkapitel), andererseits treten langfristig andere noch nicht genau bekannte Mechanismen in den Vordergrund (z.b. direkte Gefäßwirkungen). Alle Diuretika --ausgenommen die Aldosteron-Antagonisten-- wirken von der luminalen Seite der Tubuli aus. Carboanhydrasehemmer (z.b. Acetazolamid) Diese Medikamente hemmen im proximalen Tubulus das Enzym Carboanhydrase. In der Folge stehen weniger Protonen zur Verfügung und sowohl Natrium- als auch Bikarbonat-Resorption nehmen ab. Da der diuretische Effekt minimal ist, wird diese Substanzgruppe nur bei der Behandlung von Alkalosen und Glaukomen eingesetzt (Carboanhydrase ist verantwortlich für Kammerwassersekretion). Schleifendiuretika (z.b. Furosemid, Torasemid) Diese Stoffe hemmen den Na + /K + /2Cl - -Symporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und bewirken eine kurze, aber massive Diurese und Salurese (= Salzmehr-Ausscheidung). Thiazide (z.b. Hydrochlorothiazid) Wirkort ist der Na + /Cl - -Symporter des distalen Konvoluts. Kaliumsparende Diuretika: Aldosteronantagonisten (z.b. Spironolacton)

13 NIERE 13 Medikamente wie Spironolacton verdrängen kompetitiv Aldosteron von seinem intrazellulären Rezeptor in Verbindungsstück und Sammelrohr. Sie werden z.b. bei primärem Hyper-Aldosteronismus (Morbus Conn) eingesetzt. Natriumkanalblocker (z.b. Amilorid) Der Effekt ist derselbe wie bei den Aldosteronantagonisten, jedoch werden hier direkt die Natriumkanäle vom Lumen aus blockiert. Nebenwirkungen Zu beachten sind im Besonderen Störungen des Elektrolythaushaltes, u.a. in Bezug auf das Kalium wegen der Gefahr von Herzrhythmusstörungen. Generell verursachen Diuretika Salzverluste und damit eher Hypokaliämien. Anders sieht es jedoch bei den kaliumsparenden Diuretika aus, bei denen, wie der Name schon sagt, das Risiko einer Hyperkaliämie besteht. Sequenzielle Nephronblockade Die absolute Menge der Natriumresorption ab dem dicken aufsteigenden Teil der Henle- Schleife bis einschließlich Sammelrohr ist harnstromabhängig, da nicht die Geschwindigkeit der Transporter, sondern der maximal zwischen Lumen und Interstitium erreichbare Konzentrationsgradient von 200 mmol/l die Na + -Resorption limitiert. Fliesst pro Zeiteinheit mehr Natrium durch das Tubulussystem, wird pro Zeiteinheit mehr Natrium ins Interstitium transportiert, die Konzentrationen bleiben dabei gleich. Das heißt, falls der Harnstrom sich erhöht, weil etwa die Natriumresorption stromaufwärts medikamentös ( Diuretika) blockiert wird, gleichen dies die weiter unten gelegenen Transporter durch gesteigerten Umsatz bis zu einem gewissen Grad aus. Die Kombination aus Schleifendiuretikum und Thiazid verhindert, dass die Niere kompensatorisch im distalen Konvolut die Natriumresorption steigert, was die Wirkung des einzelnen Diuretikums potenziert. Tubulärer Transport organischer Stoffe Sowohl für Resorption, als auch Sekretion organischer Stoffe ist der proximale Tubulus verantwortlich. Resorption organischer Stoffe Glukose und Aminosäuren werden im Glomerulus frei filtriert. So finden sich bei einer GFR von 180 l/d eine Menge von 160 g/d D-Glucose im Primärharn. Da ein solcher Verlust dieser Stoffe für den Körper energetisch extrem ungünstig wäre, sorgen proximaltubuläre Transportmechanismen dafür, dass physiologisch eine nahezu vollständige Resorption stattfindet. Wie bereits erwähnt, erfolgt diese an Na + gekoppelt. Glukose und Aminosäuren akkumulieren im Zytoplasma und erreichen das Blut über eine durch Uniportcarrier erleichterte Diffusion. Wenn nun die Stoffmenge im Primärharn zunimmt, weil bei steigenden Plasmakonzentrationen glomerulär mehr filtriert wird, kann dies tubulär nur bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Limitierend ist das Transportmaximum der luminalen Symportcarrier, bei deren vollständigen Sättigung die Ausscheidung parallel zur Filtration und linear mit der Plasmakonzentration ansteigt.

14 NIERE 14 Im Fall des pathologischen Verlustes organischer Stoffe über den Urin muss in der Regel an drei verschiedene Ursachen gedacht werden: o Erhöhte Plasmakonzentration Sättigung der Carrier (prärenale Ursache) o Schaden des glomerulären Filters erhöhte Durchlässigkeit (glomeruläre Ursache) o Tubuläre Schäden ungenügende Resorption (tubuläre Ursache) Osmotische Diurese bei Diabetes mellitus Bei Glukosekonzentrationen im Serum von über 10 mmol/l (180 mg/dl) erreicht die Kapazität der tubulären Transporter ihr Maximum. Ein weiteres Ansteigen führt zum Erscheinen von Glukose im Endharn. Diese Glukosurie wird unweigerlich von gesteigertem Harnfluss (Polyurie) begleitet, da der Zucker als osmotisch wirksames Teilchen Wasser im Tubuluslumen zurückhält. Ausscheidung organischer Stoffe Um die Ausscheidung von Abfall-, Fremd-, und Giftstoffen zu beschleunigen, besitzt der proximale Tubulus Carrier, die organisch Kationen und Anionen aktiv sezernieren. Im Fall von PAH zum Beispiel übersteigt die sezernierte Menge die Filtration um das Vierfache. Beachte: Auch Kreatinin wird schwach sezerniert. Dies spielt bei normaler GFR prozentual kaum eine Rolle, gewinnt jedoch bei Niereninsuffizienz an Bedeutung. Diagnostisch besteht dann die Gefahr die GFR mit der Kreatinin-Clearance zu überschätzen. Organische Anionen In der basolateralen Epithelzellmembran befindet sich ein Antiporter, der organische Anionen im Austausch gegen Dicarboxylate (z.b. Succinat aus Citratzyklus) im Zytoplasma akkumuliert. Der Ausstrom ins Lumen erfolgt passiv. Substanzen: PAH, Gallensalze, Prostaglandine, Urat, Furosemid, Penicillin G, u.a. Organische Kationen Die Ausscheidung in die Tubulusflüssigkeit erfolgt sekundär aktiv im Austausch gegen Protonen, möglicherweise auch primär-aktiv, während die organischen Kationen an der basolateralen Membran passiv entlang des elektrischen Gradienten (negatives intrazelluläres Potenzial!) in die Zellen strömen. Substanzen: Histamin, Adrenalin, Acetylcholin, Dopamin, Atropin, Morphin, u.a.

15 NIERE 15 Endokrine Funktionen der Niere Die Niere spielt als endokrines Organ eine wichtige Rolle: Hormon Bildungsort Angriffspunkte Wirkung Bemerkung Renin Granulierte Zellen des juxtaglomerulären Apparats im Bereich des Vas afferens. Es spaltet als Protease das von der Leber produzierte Angiotensinogen in Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin- Converting-Enzyme (ACE) in das vasoaktive Angiotensin II gespalten. Folgen sind Vasokonstriktion und Aldosteronfreisetzung. Angiotensin II erhöht durch Vasokonstriktion den peripheren Widerstand, während Aldosteron langfristig durch Na + -Resorption blutdrucksteigernd wirkt ( EZV ). Erythropoietin Epo wird von den Fibroblasten der Nierenrinde, als Reaktion auf eine Anämie, eine arterielle Hypoxie oder eine erhöhte Sauerstoffaffinität des Hämoglobins, vermehrt gebildet. Epo stimuliert die Proliferation der Erythrozyten- Vorläuferzellen des Knochenmarks. Dadurch gelangen mehr Erythrozyten ins Blut, wodurch die Sauerstoffbindungskapazität steigt. Bei einer Niereninsuffizienz kann es durch verminderte Erythropoietinbildung zur renalen Anämie kommen. Calcitriol (= aktives Vitamin D 3 ; 1,25-(OH) 2 - Cholecalciferol) Kann in mehreren Schritten vom Körper aufgebaut werden. Den letzten Schritt, nämlich die Bildung von 1,25(OH) 2 - Cholecalciferol übernimmt dabei die Niere. Darmepithelzellen Epithelzellen des Tubulussystem der Niere, Osteoblasten. Stimuliert die Calciumund Phosphatresorption in Darm und Niere. Dies ermöglicht die Vermehrte Bildung von Hydroxylapatitkristallen (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) im Knochen. Der Körper kann das Cholecalciferol entweder als Vitamin D 3 aufnehmen oder aus 7- Dehydrocholesterin mit Hilfe von UV-Licht bilden. Daraus entsteht in 2 Hydroxylierungsschritten in Leber und Niere das 1,25(OH) 2 - Cholecalciferol. Außerdem ist die Niere Zielort vieler im Blut zirkulierender Hormone: Hormon Bildungsort Angriffspunkt Wirkung Bemerkung ADH (Antidiuretisches Hormon, Adiuretin, Vasopressin) Wird im Hypothalamus gebildet und im Hypophysenhinterlappen ausgeschüttet. Regulation der Ausschüttung über Volumen und Osmorezeptoren. ADH wirkt in der Niere auf das Epithel der aufsteigenden Henleschleife und auf die Hauptzellen des Sammelrohrs. Erhöhung der Wasserpermeabilität im Sammelrohr durch Einbau von Wasserkanälen, sog. Aquaporinen. Dies bewirkt eine Wasserrückresorption und somit die Konzentrierung des Harns. ADH wirkt an einem extrazellulären Rezeptor (V2-R). Dies induziert eine intrazelluläre camp- Freisetzung. Folge ist der ATP-abhängige Einbau der Aquaporine in die luminale Membran des Sammelrohrepithels. Aldosteron Wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet. Die Aldosteronausschüttung wird durch eine Hyperkaliämie und Angiotensin II stimuliert. ANP hemmt die Ausschüttung. Verschiedenen Epithelien, als Mineralocorticoid wirkt Aldosteron intrazellulär. Bewirkt eine Na + - Retention sowie eine K + -Sekretion in den Nieren, sowie in anderen Körperdrüsen (Speicheldrüse, Schweißdrüsen usw.) sowie im Kolon. Die Wirkung von Aldosteron ist genomisch, d.h. über die Induktion der Transkription und Translation von Na + - Kanälen und der Na + - K + -ATPase.

16 NIERE 16 ANP (= atriales Natriuretisches Peptid; ANF) Auf einen Dehnungsreiz wird ANP aus den Zellen der Herzvorhöfe ins Blut abgegeben. Wirkt auf die afferenten Arteriolen der Nierenkörperchen und auf das Sammelrohr. Vasodilatation im Vas afferens führt zu einer verstärkten Nierendurchblutung und einer Steigerung der GFR. Im Sammelrohr kommt es zu einer verstärkten Natriurese, gefolgt von einer erhöhten Wasserausscheidung ANP fungiert als Gegenspieler zum Aldosteron. Second Messenger in den Sammelrohrzellen ist hier cgmp. Parathormon (= Parathyrin, PTH) Wird in den Epithelkörperchen der Nebenschilddrüse als Reaktion auf einen erniedrigten Plasmacalciumspiegel, freigesetzt. Stimuliert Osteoklasten und beeinflusst Zellen des Tubulussystems der Niere. Durch Stimulation der Osteoklasten kommt es zur Freisetzung von Ca 2+ und Phosphat aus dem Knochen. In der Niere fördert PTH die Resorption von Calcium und hemmt die Resorption von Phosphat. Fördert die Bildung von Calcitriol durch Stimulation der renalen 1α-Hydroxylase. Da das Löslichkeitsprodukt von Calcium und Phosphat im Plasma relativ niedrig ist, kann es bei erhöhten Plasmaspiegeln zu Kristallablagerungen im Gewebe kommen ( Entzündungen + Gewebeschäden). Calcitonin Bildung in den C-Zellen der Schilddrüse, als Reaktion auf einen erhöhten Plasmacalciumspiegel. Stimuliert die Osteoblasten und beeinflusst die Zellen des Tubulussystems der Niere, in gleicher Weise wie das Parathormon. Senkung des Plasmacalciums durch Einbau von Ca 2+ und Phosphat in den Knochen. Fördert die Resorption von Calcium und hemmt die Resorption von Phosphat. Die renalen Wirkungen des Calcitonin scheinen kontraproduktiv im Vergleich zur Funktion am Knochen. Sie sind bis heute unzureichend verstanden. Nierenstoffwechsel Energiegewinnung Die Niere benötigt viel ATP, um die für die aktiven Transportmechanismen entscheidende Na + /K + -Pumpe zu versorgen. Die Energiegewinnung läuft im Epithel des proximalen Tubulus streng aerob ab, weshalb es bei Sauerstoffmangel sehr empfindlich reagiert. Als Substrate dienen dabei überwiegend Ketonkörper und Fettsäuren, nicht jedoch Glukose. Distale Nephronabschnitte und Sammelrohr sind hingegen fähig Zucker abzubauen und anaerob ATP zu gewinnen, was insbesondere im sauerstoffarmen inneren Mark von Bedeutung ist. Die Niere im Körperstoffwechsel: Das Epithel des proximalen Tubulus spielt eine essentielle Rolle im Stoffwechsel des Körpers: o Bei Azidose synthetisiert die Leber aus NH 4 und Glutamat die Aminosäure Glutamin, die über den Blutkreislauf die Nieren erreicht. Dort wird NH 4 ausgeschieden und Glutamat zu Glukose weiterverarbeitet. Die Zellen des proximalen Tubulusepithels sind in der Lage bei Bedarf ( Hunger-Azidose) bis zu 50% der gesamten Glukoneogenese zu leisten. o Die Niere produziert bei nicht-azidotischer Lage Serin und Alanin für die Glukoneogenese der Leber, sowie generell aus Aspartat und Citrullin Arginin für den Harnstoffzyklus.

17 NIERE 17 o Zudem ist der proximale Tubulus der wichtigste Ort für den Abbau von Peptidhormonen. Daraus resultiert eine Vielzahl endokriner Störungen bei Niereninsuffiziens. Niereninsuffiziens/ Nierenversagen Man unterscheidet generell zwischen akuter und chronischer Niereninsuffiziens. Das akute Nierenversagen ist ein abruptes und anhaltendes, jedoch prinzipiell reversibles Versiegen der Filtration. Die möglichen Ursachen werden in prärenal (z.b. Kreislaufversagen), renal (z.b. Intoxikation) und postrenal (Harnstau) unterteilt. Zunächst sinkt die Harnausscheidung, es besteht eine Oligurie (< 500 ml/24h). Falls sich die Nieren erholen, folgt darauf eine Phase vermehrten Harnflusses, die Polyurie (> 3000 ml/24h) und nach einigen Wochen eine oft vollständige Wiederherstellung. Das chronische Nierenversagen kann entweder direkt aus einem akuten Nierenversagen hervorgehen oder sich als fortschreitender Prozess mit zunehmendem Verlust der Nierenleistungen langsam entwickeln (siehe Stadien der National Kidney Foundation). Auch für die Entstehung der chronischen Niereninsuffiziens gibt es eine Vielzahl von Möglichkeiten, wie zum Beispiel verschiedene entzündliche ( Glomerulonephritis) und nichtentzündliche Erkrankungen der Glomeruli sowie der Tubuli und des umgebenden Interstitiums. Die Folgen der Niereninsuffiziens ergeben sich aus den Aufgaben der Niere: o Entgleisung des Wasser- und Elektrolythaushaltes Wasserretention und Ödembildung o Retention harnpflichtiger Substanzen Urämie o Wegfall wichtiger Stoffwechselleistungen endokrine Störungen (z.b. sek. Hyper-Parathyreodismus) Anämie wegen Erythropoetin-Mangel o Blutdruck-Entgleisung Salz-, Wasser-, Säure-Basen-Haushalt Wasserhaushalt des Körpers Regulation des Wasser- und Salzhaushalts (ADH, RAAS, ANP) Kaliumhaushalt Niere und Säure-Basen- Haushalt Wasserhaushalt des Körpers Der Wassergehalt des Körpers zwischen 46 % und 75 % des Körpergewichtes ist konstant, wenn eine ausgeglichene Wasserbilanz vorliegt. Diese setzt sich aus Wasserzufuhr (Getränke, Nahrung, Oxidationswasser, insgesamt ca. 2,5 Liter) und Wasserabgabe (Urin, Atemluft, Haut, Stuhl, insgesamt ebenfalls etwa 2,5 Liter) zusammen. Je jünger der Mensch, desto größer ist der Anteil von Wasser am Körpergewicht, wobei Frauen grundsätzlich einen niedrigeren Wasseranteil haben, da hier der Fettanteil am Körpergewicht größer ist. 3/5 des Wassers befindet sich im Intrazellulärraum IZR und 2/5 im Extrazellulärraum EZR. Der EZR setzt sich zu 1/3 aus einem bewegten Teil, dem Blutplasma und zu 2/3 aus einem ruhenden Teil, der interstitiellen Flüssigkeit zusammen. Die Flüssigkeitsräume können anhand der Indikatorverdünnungsmethode bestimmt werden, wobei hier Inulin der Indikator für den ERZ darstellt, Antipyrin für das gesamte Körperwasser verwendet wird, Evans-

18 NIERE 18 Blau hingegen Mittel der Wahl für die Bestimmung des Plasmavolumens ist. Der IZR ist demzufolge die Differenz von Gesamtkörperwasser und EZR, das interstitielle Volumen die Differenz von EZR und Plasmavolumen. Regulation des Wasser-und Salzhaushalts Das wichtigste Organ zur Regulation des Wasserhaushalts ist die Niere, die auf Veränderungen der Wasserbilanz u.a. hormongesteuert reagieren kann und somit die Wasserretention bzw. die Ausscheidung reguliert. Der Wasserhaushalt wird extrarenal über Volumen- und Osmorezeptoren im EZR registriert. Bemerkung: Osmolalität: gibt die Teilchenanzahl osmotisch aktiver Substanzen (z.b. NaCl,Glucose, Proteine) pro Kilogramm Wasser an. Osmolarität: gibt die Teilchenanzahl osmotisch aktiver Substanzen pro Liter Wasser an. Osmoregulation: IZR und EZR stehen in osmotischem Gleichgewicht (Isotonie), so dass eine Erhöhung der Osmolalität im EZR (z.b. durch NaCl-Aufnahme oder Wasserverlust), die normal bei 290 mosm/kg H 2 O liegt, zu einem Wassereinstrom aus dem IZR in den EZR führt. Aufgrund dieser Tatsache ist eine exakte Osmoregulation des EZR wichtig, da dies die Zellen vor übermäßigem Anschwellen bzw. Zusammenschrumpfen schützt. Diese Regulation geschieht zum einen über Osmosensoren im Hypothalamus und Pfortaderbereich, die die ADH Sekretion fördern. Zum andern über die Niere, in der ADH durch Wasserretention seine Wirkung zeigt. Eine Zunahme der Osmolalität im EZR bedeutet einen Wassermangel bzw. Salzüberschuss, der EZR wird hyperton => die Zellen schrumpfen, da reaktiv ein Wasserausstrom aus dem IZR erfolgt. Eine Abnahme der Osmolalität im EZR bedeutet einen Wasserüberschuss bzw. Salzmangel, der EZR wird hypoton => die Zellen schwellen an, da nun reaktiv Wasser vom Ort der niedrigen Salzkonzentration (EZR) zum Ort der höheren Salzkonzentration (IZR) strömt. Das Volumen des EZR wird geringer. Bei Zunahme der Osmolalität (= Salzüberschuss) der Extrazellulärflüssigkeit steigt die Produktion von ADH im Hypothalamus proportional an, ebenso wird die Sekretion von ADH aus dem Hypophysen-Hinterlappen gesteigert. Um die gesteigerte Osmolalität auszugleichen bewirkt ADH eine Wasser-Rückresorption aus dem Sammelrohr durch ATPabhängigen Einbau von Aquaporinen. Dies führt zu einer Konservierung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, wobei ADH hierbei eine rezeptorgekoppelte Erhöhung des second Messengers camp bewirkt. Hinzu kommt, dass ADH eine Durst auslösende Wirkung besitzt, die weiter zur Konservierung des Wasserbestandes beiträgt. Klinik: Alkohol hemmt die ADH-Freisetzung, was zu einer vermehrten Wasserausscheidung führt und somit zu Kopfweh und Durst am Tag danach beiträgt. Diabetes insipidus: Hierbei kommt es aufgrund von ADH-Mangel (absolut = Diabetes insipidus centralis, relativ = Diabetes insipidus renalis durch Rezeptor- Mangel) zu extremem Durstgefühl mit Polydypsie und Polyurie (3-15 l/d)

19 NIERE 19 Eine Abnahme der Osmolalität (= Salzmangel bzw. Aufnahme hypotoner Flüssigkeit) führt zur Abnahme der ADH Sekretion und somit zu einer Wasserdiurese, da kaum Wasser aus dem Sammelrohr rückresorbiert wird. Die Plasmaosmolalität normalisiert sich in weniger als einer Stunde. Volumenregulation: Volumenänderungen sind isoton, das heißt, Wasser- und Osmolyte ändern sich gleichsinnig. Dies wird über Volumen- und Barosensoren erfasst. Die Volumensensoren befinden sich im Niederdrucksystem in den Herzvorhöfen und den intrathorakalen Hohlvenen, die Barosensoren hingegen im Hochdrucksystem, genauer gesagt im Aortenbogen und Sinus caroticus. Bei isotonem Volumenüberschuss wird die ADH-Sekretion im Hypothalamus gehemmt (= Henry-Gauer-Reflex), sodass mehr Wasser über die Niere ausgeschieden wird. Bei isotonem Volumenmangel, z.b. durch starken Blutverlust, führt dies, über Hemmung der Volumen und Barosensoren zu einer Förderung der ADH-Sekretion. Diese Regulation springt jedoch erst bei akuter Bedrohung des Kreislaufs an (Abnahme des EZR um mehr als 10 %), dies bedeutet, dass die Volumenregulation wesentlich weniger empfindlich ist, als die Osmoregulation. Im Körper hängen Volumen- und Osmoregulation eng miteinander zusammen, sodass eine genaue Einstellung wichtig ist, dies erfolgt im EZR hauptsächlich über die NaCl-Homöostase. Hierzu ist wichtig zu verstehen, dass Kochsalz im Körper nicht metabolisiert wird und somit die aufgenommene Menge (ca g/d) auch exakt wieder ausgeschieden werden muss, um das osmotische Gleichgewicht nicht zu stören und somit Blutvolumen und Blutdruck konstant zu halten. Die Niere filtriert hierzu pro Tag etwa 1500 g Kochsalz, scheidet jedoch nur exakt die aufgenommene Menge aus. Um dieses Gleichgewicht aufrechtzuerhalten, besteht im Körper auch hier ein spezielles Regulationssystem, das sich 3 verschiedener Mechanismen bedient: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ADH ANP = atriales Natriuretisches Peptid aus den Herzvorhöfen Regulation Kochsalzmangel: Mit erniedrigter Osmolalität bei primär normalem Wasserbestand ist aufgrund des osmotischen Gleichgewichts indirekt ein Volumenmangel des EZR verbunden. Dies kommt dadurch zu Stande, dass das Wasser zum Ort der höheren Salzkonzentration diffundiert, was in diesem Fall der IZR ist. Zusätzlich setzt aufgrund einer Hemmung der ADH-Sekrektion eine Wasserdiurese ein. Dieser Volumenmangel führt zu einem Blutdruckabfall und so zu einer Stimulierung der Renin-Sekretion im juxtaglomerulären Apparat der Niere, welches Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist. Renin spaltet Angiotensinogen in Angiotensin I, welches wiederum durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin-II gespalten wird. Angiotensin-II (AT-II), als stärkster Vasokonstriktor des Körpers, erhöht den Blutdruck im Körperkeislauf und somit auch in der Niere. Dies führt zur Senkung der GFR durch Vasokonstiktion v.a. der afferenten Arteriolen und zu einer Reduktion der Natriumfiltration. Außerdem wird die Natriumresorption in den proximalen Tubuli erhöht und im Hypothalamus hypovolämischer Durst auslöst. AT-II induziert außerdem die Aldosteron-Produktion in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde.

20 NIERE 20 Aldosteron stimuliert die Natrium-Resorption durch Einbau von Transportern und Induktion der Expression der Na + /K + -ATPase im Sammelrohr und wirkt ähnliche Mechanismen ebenfalls Natrium konservierend auf die Schweiß-, Speichel-, Kot- und Tränen- Produktion. Durch die Salzretention wird auch die Wasserretention über ADH initiiert und somit das EZR-Volumen wieder normalisiert. Regulation Kochsalzüberschuss: Hier ist bei normalem Wasserbestand die Osmolalität erhöht, was zum einen Durst auslöst und zum anderen über gesteigerte ADH-Sekretion zu einer Erhöhung des EZR-Volumens (Plasmavolumens) führt. Damit verbunden ist auch ein Anstieg des Körperblutdrucks. Dieser Druckanstieg hemmt die Reninfreisetzung der Niere und somit auch die AT-II- Entstehung. Der vasokonstriktorische und durstauslösende Effekt von AT-II fällt ebenso weg, wie die natriumresorbierende Wirkung von Aldosteron. Durch das erhöhte Plasmavolumen steigt der Vorhofdruck, was zu einer Freisetzung des atrialen natriuretischen Peptids ANP führt, welches durch Erhöhung der Filtrationsfraktion eine gesteigerte renale Natrium- Sekretion hervorruft und die Natriumresorption aus dem Sammelrohr hemmt. Da durch die vermehrte Natrium-Ausscheidung auch Wasser vermehrt ausgeschieden wird, normalisiert sich das EZR wieder. Klinik: Ödeme entstehen bei Vergrößerung des interstitiellen Volumens und werden klinisch sichtbar ab einer Zunahme um mindestens 2 Liter. Es besteht eine Verlagerung von Plasmavolumen ins Interstitium. Da bis zu 10 Liter verschoben werden können, aber physiologischerweise nur etwa 3 Liter Plasmavolumen vorhanden sind, ist die Voraussetzung für eine Ödementstehung eine Retention von Natrium und Wasser. Kaliumhaushalt Die K + -Homöostase wird durch die Na + /K + -ATPase und die K + -Permeabilität der Zellen aufrechterhalten. Somit wird gewährleistet, dass K + eine hohe intrazelluläre Konzentration von ca. 150 mmol/l und eine niedrige extrazelluläre Konzentration von etwa 4 mmol/l aufweist. Da K + auch mit der Nahrung aufgenommen wird (100 mmol/d), muss dafür gesorgt werden, dass die entsprechende Menge K + wieder aus dem Körper eliminiert wird. Zu 90 % geschieht dies über die Niere mit dem Harn und zu 10 % über den Stuhl. Die Aufrechterhaltung dieser Verteilung zwischen Intra- und Extrazellulärraum ist unter anderem deshalb so wichtig, da dieser Gradient die Antriebskraft aller Depolarisations- und Repolarisationsvorgänge der Zellen darstellt. So führt z.b. eine Hyperkaliämie im EZR von 8 mmol/l zu Herzstillstand, eine Hypokaliämie zu schweren Herzrhythmusstörungen. Eine akute Regulation z.b. nach Nahrungsaufnahme geschieht hauptsächlich über Insulin und Adrenalin, wobei Insulin die Na + /K + -ATPase aktiviert und somit K + aus dem EZR in den IZR entsorgt. Adrenalin fördert u.a. bei körperlicher Arbeit und nach Traumata die K + - Aufnahme in die Körperzellen. Auch ph-wert-änderungen im Körper haben Einfluss auf den K + -Haushalt, da z.b. bei Alkalose der Na + /H + -Antiporter schneller läuft, als im Zustand der Azidose. Dies führt dazu, dass bei Alkalose eine Hypokaliämie entsteht, da über die Na + /K + -ATPase mehr K + in den IZR gelangt. Bei Azidose hingegen entsteht eine Hyperkaliämie, da K + im EZR kummuliert. Eine ph-wertänderung um 0,1 führt so zu einer Änderung des Kaliumspiegels von 0,4 mmol/l. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass eine nichtrespiratorische Störung wesentlich größeren Einfluss auf den Kaliumspiegel hat als eine respiratorische.

21 NIERE 21 Die langfristige Regulation des K + -Haushalts übernimmt die Niere, sie reguliert die Sekretion bzw. Retention. In den Transportsystemen für K + im proximalen Tubulus und der Henle-Schleife findet eine konstante Resorption unabhängig von der K + -Zufuhr von nahezu % statt, so dass eine flexible Regulation nur in den Verbindungstubuli und dem Sammelrohr geschehen kann. Hier kann K + weiter resorbiert, oder aber sezerniert und so mit dem Urin ausgeschieden werden. In den Verbindungstubuli und im Sammelrohr befinden sich Hauptzellen, die Na + resorbieren und gleichzeitig K + sezernieren. Die Na + /K + -ATPase akkumuliert intrazellulär K +, das die Zelle je nach Gradient über beidseitig angelegte K + -Transportproteine wieder verlassen kann. Diesem K + -Ausstrom entgegen verläuft der Na + -Gradient, über den Na + aus dem Lumen in die Hauptzelle gelangt. Durch diesen Gradient depolarisiert die luminale Membran, was dazu führt, dass die elektrochemische Triebkraft für K + auf der luminalen Seite größer ist, als auf der basolateralen Zellseite und somit K + ins Tubuluslumen sezerniert wird. Über diesen Mechanismus ist die K + -Sekretion an die Na + -Resorption gekoppelt, je mehr Na + resorbiert wird, desto mehr K + wird mit dem Urin ausgeschieden. Das Mineralokortikoid Aldosteron setzt an diesem Mechanismus regulierend an, es erhöht die K + - und H + -Sekretion, indem es durch Induktion der Expression der entsprechenden Transportproteine und der Na + /K + -ATPase zu vermehrter Na + -Rückresorption führt und somit den in Richtung Tubuluslumen gerichteten elektrochemischen Gradienten für K + erhöht. Stimuli, die zu einer Aldosteron Freisetzung führen, sind Blutdruckabfall bei Volumenmangel, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Azidose. Auch der intrazelluläre ph-wert hat Einfluss auf die K + Ausscheidung, da bei höherem ph-wert die luminalen K + -Kanäle häufiger und länger geöffnet sind. Bei einer Acidose geschieht genau das Gegenteil, die K + -Kanäle sind vermehrt geschlossen und schützen den Körper vor einem zu starken K + -Verlust. Säure-Basen-Haushalt Die Niere nimmt hier neben der Lunge eine Schlüsselstellung ein, da sie abgesehen von der Atmung die einzige Möglichkeit darstellt, überflüssige Säuren bzw. Basen aus dem Körper zu entfernen und somit eine langfristige Regulation des Säure-Basen-Status des Körpers zu gewährleisten. Dies bedeutet im engeren Sinne, dass die Niere in der Lage ist, H + zu - sezernieren und HCO 3 zu resorbieren. Im Normalzustand wird fast das komplette Bikarbonat rückresorbiert, bei einer Alkalose jedoch kann die Niere diese Rückresorption drosseln und somit regulierend eingreifen. Pro Tag müssen zur Aufrechterhaltung des Säure-Basen-Gleichgewichts ca mmol/l Protonen ausgeschieden werden, da der Urin-pH jedoch nicht unter 3,5 absinken kann, müssen die H + durch Puffersysteme abgepuffert werden. Im Urin sind hierbei der Phosphat-Puffer und der Ammoniak-Puffer von Bedeutung. Nur weniger als 0,1 % der Protonen verlassen den Körper in freier Form.

22 NIERE 22 Die Sekretion von H + findet an zwei Stellen im Tubulussystem statt, zum einen im proximalen Tubulus und zum anderen in den Verbindungstubuli und dem Sammelrohr. Im proximalen Tubulus erfolgt die Sekretion über eine H + -ATPase aktiv und über einen Na + /H + -Antiport sekundär aktiv. Im Sammelrohr hingegen befinden sich eine H + /K + -ATPase und ebenfalls eine H + -ATPase. In der Zelle bleibt für jedes sezerniertes H + ein OH - zurück, das sich sofort mit CO 2 zu Bicarbonat (HCO 3 - ) verbindet. Dieser Vorgang wird durch das Enzym Carboanhydrase beschleunigt. Das entstandene Bikarbonat verlässt die Zelle wieder Richtung Blut, wo es mit einem H + - Ion zu Wasser und CO 2 reagiert (H 2 O + CO 2 H 2 CO 3 H + + HCO 3 - ). So gesehen wird mit jedem H + -Ion, das sezerniert wird, ein H + -Ion über obige Reaktion aus dem Körper entfernt. Im Gegensatz zu den Protonen muss der Körper HCO 3 - rückresorbieren, da täglich 40-mal soviel filtriert wird, wie im Blut enthalten ist. Die im proximalen Tubulus sezernierten H + -Ionen reagieren dort mit dem filtrierten Bikarbonat nach obiger Reaktionsgleichung zu Kohlendioxid und Wasser, was auch hier durch eine Carboanhydrase katalysiert wird. Das Kohlendioxid kann als Gas das Tubuluslumen sofort Richtung Zellinneres verlassen und reagiert dort wieder mit Wasser zu Protonen und Bikarbonat. Nun können die H + erneut sezerniert werden und der Kreislauf beginnt von vorne. Das entstandene Bikarbonat verlässt die Zelle basolateral in Richtung Blut über einen 1 Na + / 3 HCO 3 - -Cotransporter. Bikarbonat wird also als Kohlendioxid aus dem Tubuluslumen rückresorbiert und als eigentliches Bikarbonat ins Blut abgegeben. Die Pufferung der sezernierten H + geschieht über den Phosphat- u. Ammoniak-Puffer. Zu % werden die H + als titrierbare Säuren ausgeschieden, was bedeutet, dass die Menge ausgeschiedener H + -Ionen durch Rücktitration des Harns mit NaOH zum ph-wert des Plasmas bestimmt werden kann. Durch Bindung an den Puffer werden die H + ph-neutral ausgeschieden. Der wichtigste Puffer hierfür ist der Phosphatpuffer (HPO 4 2- /H 2 PO 4 - ). Als trivalente Säure ist er abhängig vom ph-wert unterschiedlich dissoziiert, so liegt bei einem Blut-pH von 7,4 zu 80 % HPO 4 2- und nur zu 20 % H 2 PO 4 - vor. Die sezernierten H + binden somit an HPO 4 2- und wandeln dieses zu H 2 PO 4 - um, dessen Anteil somit auf knapp 99 % ansteigt. Ein weiterer jedoch indirekter Weg zur Abpufferung anfallender H + -Ionen stellt die Ausscheidung von Ammoniak dar. Da Ammoniak als Stoffwechselprodukt täglich anfällt und schon in geringen Mengen toxisch ist, wird ein Großteil in der Leber zu Harnstoff umgewandelt, der Rest wird direkt über die Niere ausgeschieden. Die ATP-abhängige Bildung von Harnstoff in der Leber benötigt jedoch Bikarbonat, was dazuführt, dass bei direkter Ausscheidung über die Niere der Körper ein Bikarbonat einspart, das dann wiederum zu Pufferung von H + -Ionen verwendet werden kann. In der Niere werden aus der Aminosäure Glutamin, die die Transportform des Ammoniaks darstellt, durch die Glutaminase zwei Moleküle Ammoniak und ein Molekül α-ketoglutarat hergestellt. Das Ammoniak wird entweder direkt als NH 4 + über den Na + /H + -Austauscher (statt H + ) oder als NH 3 + über nichtionische Diffusion in den Harn abgegeben.

23 NIERE 23 Nieren-Funktion und Osmo-Regulation In diesem Praktikumsteil untersuchen Sie die Tätigkeit der Niere. Sie messen die glomeruläre Filtration von Wasser, Harnstoff und Elektrolyten und bestimmen die Rückresorption dieser Substanzen in den Tubuli. Sie machen sich vertraut mit dem Clearance-Begriff und den Grundlagen zur Bestimmung der Nieren-Durchblutung. Außerdem gewinnen Sie Einblick in die Regulation des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts und in den Konzentrierungs-Mechanismus der Niere im Gegenstrom-System des Nierenmarks. Ein weiteres wichtiges Lernziel ist es, sich mit mathematischen Berechnungen und quantitativen Auswertungen der nicht-invasiven Nierenfunktionsprüfung vertraut zu machen. Bitte Kittel, Lineal, Millimeter-Papier (DIN-A4) und Taschenrechner mitbringen!!! HAUSAUFGABEN Bereiten Sie sich auf den Lehrstoff mit Hilfe Ihres Lehrbuches vor; Ihre Kenntnisse werden während der Vorbesprechung überprüft! empfohlene Lehrbücher der Physiologie: Deetjen/Speckmann/Hescheler Silbernagl/Despopoulos Klinke/Pape/Silbernagl Schmidt/Lang Für pathophysiologische Aspekte Siegenthaler/Blum 9. Auflage 2006 Silbernagl/Lang