Kardiorenales Syndrom - Praktische Konsequenzen für die Therapie oder Was tun, wenn die Diuretikatherapie versagt? N.

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1 Kardiorenales Syndrom - Praktische Konsequenzen für die Therapie oder Was tun, wenn die Diuretikatherapie versagt? N. Braun, Schwerin

2 Mit abnehmender GFR steigt das Risiko für kardiovaskuläre Endpunkte Färbom, Hypertension 2008 (52)115-12

3 Mechanismen des kardio-renalen Syndroms gesund ZNS Adrenerges System Herz RPF RAAS Niere Gefäßsystem Urin

4 Mechanismen des kardio-renalen Syndroms krank ZNS Adrenerges System Herz ß Gefäßsystem ADH RPF RAAS Niere Urin

5 Probleme der Pharmakotherapie des kardiorenalen Syndroms 1. Volumenüberlastung 2. Diuretikaresistenz 3. Hyponatriämie 4. Hämodynamisches, prärenales ANV

6 Acute Decompensated Heart Failure Registry Keine Gewichtsreduktion unter iv Diuretika Francis, Cleveland Clin Med J 2006 (73) S8-13

7 Therapieoptionen Thiazide Schleifendiuretika Aldosteron R Antagonist Adenosin A1 R Antagonist ADH-R Antagonist Natriuretisches Peptid Extrakorporale UF, PD NaCl Kotransporter NaK 2 Cl-Kotransporter Dist. Tubulus Glomerulus, prox. Tubulus, Sammelrohr Sammelrohr V2R Nephron Intravasalraum

8 Diuretika

9 Chronische Niereninsuffizienz Normal: Rückresorption von 99% des filtrierten Na Mechanismus: Elektrochemischer Gradient durch Na/K ATPase GFR : filtriertes Na und H 2 O Proximaler Tubulus: Na-Rückresorption Henlesche Schleife: Na Distaler Tubulus, CD: Na-Rückresorption

10 Chronische Niereninsuffienz 3% Gesund Niereninsuffizienz

11 Ansatzorte der Diuretika K-Sparer 5% Thiazide 5-10% SD 25% CAHemmer 3% Niereninsuffizienz

12 Risler 1996 Wirkmechanismen der Diuretika

13 Na/K Bilanz unter HCT mmol/d Na K W 4-6 W 7-9 W W Marode 1983

14 Furosemid und Na-Exkretion bei Gesunden, Herz- u. Niereninsuffizienz 3,5 3 2,5 FFNa 2 1,5 1 Gesund Herzinsuffizienz Niereninsuffizienz 0, Furosemiddosis [mg] Brater 1984, modifiziert

15 Na-Exkretion bei Niereninsuffizienz: Bolus versus kontinuierliche Gabe von Bumetanid 1 0,9 0,8 0,7 0,6 mmol/min 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Zeit [h] IV Kont. IV Bolus Rudy 1991

16 Sequentielle Nephronblockade bei diuretischer Vorbehandlung 12 FFNa [%] Vorbehandlung Plazebo F-Beh HCT-Beh F+S-Beh 0 Fu Fu+HCT Loon, Kidney Int 1989

17 Dosierung von Schleifendiuretika bei Niereninsuffizienz GFR Furosemid Bumetanid Torasemid [ml/min] IV/PO IV/PO IV/PO /240 3/3 50/50 < /500 10/10 100/100 NS, nl GFR -/120 -/3 -/50 Swan 1993, modifiziert

18 Diuretikaresistenz bei Niereninsuffizienz Problem Diuretika kommt nicht zur Niere NaCl Reabsorption Ursache Blutfluss Schwach wirkendes D Lösung RR Wechsel auf SD Tubuläre D.-Sekretion Verminderte renale Cl Konkurrenz mit HS und OA - Azidose Komedikation Renale Furosemid-Cl Urämie u. Hyperurikämie Korrigieren, Alkalisierung Kein Probenecid, NSAID, ß- Laktam, Sulfonid, MTx, Cimetidin Bumetanid, Torasemid SD-Resistenz H 2 O u. NaCl distalen Tubulus Kombiniere SD mit Thiazid Wilcox 2001

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20 Humanalbumin verstärkt Furosemidwirkung Fliser, Kidney Int (55)

21 HA verlängert t 1/2 von Furosemid Nephrektomie, HA+FU Kontrolle Warfarin, HA+FU Pichette, Drug Metab Disp 1999 (27) 81-85

22 Aldosteroneffekte Klassisch Renale Sammelrohre Kolon, distaler Abschnitt Schweißdrüsen Nicht-klassisch Blutgefäß Herz Gehirn

23 Niedriger oxidativer Stress Ang II NaCl-Aufnahme O 2 Aldosteron NAD(P)H Oxidase H 2 O 2 O 2 - ONOO - Vasodilatation Scherkräfte Insulin, GH Steroide enos NO Skøtt, EDTA/ERA 2007

24 Hoher oxidativer Stress Ang II NaCl-Aufnahme O 2 Aldosteron Scherkräfte Insulin, GH Steroide NAD(P)H Oxidase enos O 2 - NO H 2 O 2 Fe ONOO - OH Vasokonstriktion Skøtt, EDTA/ERA 2007

25 Aldosteron Gesund = Niedriger oxidativer Stress Aldosteron hemmt Vasokonstriktion Krank (Herzinsuffizienz, Diabetes, Hochdruck) = Hoher oxidativer Stress Aldosteron verstärkt Vasokonstriktion Aldosteron-antagonisten sind sinnvoll

26 Domanski, J Am Coll Cardiol 2003 (42) 705

27 Diuretika reduzieren GFR und Urinvolumen Gottlieb, Circulation 2002 (105)

28 Adenosin-Antagonisten

29 Gottlieb, Circulation 2002 (105)

30 BG9719 (CVT-124), an A1 Adenosine Receptor Antagonist, Protects Against the Decline in Renal Function Observed With Diuretic Therapy Gottlieb, Circulation 2002 (105)

31 Effect of the Adenosine A 1 Receptor Antagonist, KW- 3902, on Diuresis and Renal Function in Patients with Acute Decompensated Heart Failure h Givertz, Circulation (114) II_440

32 RAAS-Antagonisten

33 Niere Angiotensinogen Renin Rückkopplung Plasmareninaktivität Ang-I Ang-II ARB AT 1 -Rezeptor ACEI Nicht-ACE-Wege ACE Glomeruläre Vasokonstriktion Entzündung Fibrose Herz Hypertrophie Fibrose Vasokonstriktion Gefäße Hyperplasie/Hypertrophie Entzündung Oxidation Fibrose Hirn Vasokonstriktion

34 Renin reduziert GFR bei Herzinsuffizienz MAD < 70 mmhg Packer, Circulation 1986 (74)

35 PRA als prädiktiver Faktor V-HeFT II: die Inzidenz von Mortalität bei HI Patienten war signifikant erhöht in der Gruppe von Patienten mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/ml/h) im Vergleich zu denen mit einem normalen Ausgangs-wert ( 16 ng/ml/h). Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerte blieb sie dennoch über der in der Gruppe mit normalem PRA (Abb.). Francis GS, Circulation 1993 (87) VI40 8

36 ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment n = 280 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >150 pg/ml Stratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion GER: 55 Patienten an 28 Zentren Placebo Placebo Rasilez 150 mg Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt + 2 Wochen Vorlaufphase 12 Wochen Doppelblindtherapie Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit Zusätzlich: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, u.a.

37 Signifikante Reduktion der PRA Veränderung gegenüber Baseline (ng/ml/h) n= n= PBO Rasilez 150 mg 8 p< vs. Placebo

38 Signifikante Reduktion von BNP im Rasilez-Arm Veränderung gegenüber Baseline (pg/ml) n= n= PBO Rasilez 150 mg p=0.016 vs. Placebo McMurray, Circ Heart Fail (1) 17-24

39 Signifikante Reduktion der NT-pro BNP Spiegel Veränderung gegenüber Baseline (pg/ml) n=127 n=137 PBO Rasilez 150 mg p= vs. Placebo

40 Plasma-Aldosteron Veränderung gegenüber Baseline (pmol/l) n= n=145 PBO Rasilez 150 mg p=ns

41 Signifikante Reduktion der Aldosteronausscheidung Veränderung gegnüber Baseline (nmol/tag) n= n=141 PBO Rasilez 150 mg p=0.015 vs. Placebo

42 Vasopressin-Antagonisten

43 V1R Aktivierung Finlay, Circulation 2008 (118)

44 Stimulation von V2R erhöht Aquaporin Aq2 Kanäle Finlay, Circulation 2008 (118)

45 V2R-Antagonisten Finlay, Circulation 2008 (118)

46 Na-Verlauf unter Tolvaptan FDA Report 06/2008

47 Randomisierung Tolvaptan 90 mg, n = 77 Tolvaptan 60 mg, n = 74 Tolvaptan 30 mg, n = 78 Placebo, n = Tage stat. 7 Wochen ambulant Gheorghiade, JAMA 2004 (291)

48 Tolvaptan erhöht Urinvolumen ohne Kreatinin-Anstieg Gheorghiade, JAMA 2004 (291)

49 Tolvaptan reduziert Gewichte Gheorghiade, JAMA 2004 (291)

50 Tolvaptan verbessert Klinik der HI Gheorghiade, JAMA 2004 (291)

51 Konstam, JAMA (297)

52 FDA Report 06/2008

53 Extrakorporale Ultrafiltration

54 Randomisierte Studie mit jeweils 100 Pat. Ultrafiltration vs iv Diuretika UF: Polysulfon 0,14 m 2, UF bis 500 ml/h, QB ml/min Endpunkte: 48h Gewicht, Dyspnoe Constanzo, JACC 2007

55 Körpergewicht Constanzo, JACC 2007

56 Dyspnoe Constanzo, JACC 2007

57 Kreatinin Constanzo, JACC 2007

58 Rehospitalisation Constanzo, JACC 2007

59 Resumé 1. Blockade des RAAS-System Renin-Antagonist erwägen 2. Kombination von Diuretika Aldosteronantagonisten 3. Kombination Humanalbumin + Furosemid 4. Extrakorporale Ultrafiltration

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