Neue Therapien in der Herzinsuffizienz

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1 Herzzentrum Neue Therapien in der Herzinsuffizienz Herzinsuffizienzlunch Otmar Pfister

2 Goldstandard Therapie bei syst. HI VAD / HTx ICD (CRT bei LSB mit QRS > 120ms) LVEF 35% Aldosteron Antagonist Betablocker ACE Hemmer (falls nicht toleriert Sartan) LVEF 40% NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV ICD: Implantierbarer Defibrillator; CRT: Cardiale Resynchronisationstherapie; LSB: Linksschenkelblock; VAD: Ventricular Assist Device; HTx: Herztransplantation

3 Senkung der Mortalität (%) Mortalitätssenkung durch RAAS und Sympathikus Blockade ACE Hemmer Angiotensinreceptor blocker Mineralo-corticoidreceptor blocker B-Blocker SOLVD-T CHARM Alternative CIBIS II Copernicus Merit HF RALES EMPHASIS

4 Hemmung maladaptiver Systeme Unterstützung adaptiver Systeme Sympathikus RAAS Endothelin Natriuretische Peptide 4

5 Protektive Wirkung von natriuretischen Peptiden Kardiale Produktion von BNP und ANP Sympathtikus Neurohormonale Aktivierung Vasodilation Systemischer Widerstand Pulmonale-arterieller Widerstand Wedge-Druck Rechtsatrialer Druck Na + /H 2 O Ausscheidung Aldosteron Renin Hypertrophie Fibroblasten Proliferation

6 Neprilysin (NEP) (Metallopeptidase) Bradykinin Substanz P Beta Amyloid Endothelin Angiotensin I natriuretische Peptide (BNP, ANP) Angiotensin II Wirkung

7 Neprilysin (NEP) (Metallopeptidase) Bradykinin Substanz P Beta Amyloid Endothelin Angiotensin I natriuretische Peptide (BNP, ANP) Angiotensin II Wirkung

8 Omapatrilat = Single molecules that inhibit both the angiotensin-converting enzyme (ACE), aminopeptidase P, and NEP (vasopeptidase inhibitors). Hohe Rate an Angioedemen Omapatrilat 1x/d

9 ARNI Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor

10 Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI) LCZ696 Natriuretische Peptide RAAS Angiotensinogen Sacubitril (AHU377; pro-drug) Ang I Inaktive Peptide LBQ657 (NEP inhibitor) Valsartan Ang II Verstärkung Vasorelaxation Blutdruck Sympathikus Aldosteron Fibrose Hypertrophie Natriurese/Diurese HN O HO O OH O O N O OH N N N NH AT 1 Receptor Hemmung Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikus Aldosteron Fibrose Hypertrophie *Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577 85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275 6

11 PARADIGM-HF: Study design Randomization n=8442 Double-blind Treatment period Single-blind active run-in period LCZ mg BID (160 mg Valsartan) Enalapril LCZ mg BID LCZ mg BID 10 mg BID* Enalapril 10 mg BID 2 Weeks 1 2 Weeks 2 4 Weeks Median of 27 months follow-up On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1 2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25; McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

12 Mortality from all-causes (%) Enalapril 2x10mg: Goldstandard ACE-Hemmer SOLVD-T trial 2 NYHA I IV, LVEF 35%, standard therapy Randomization Placebo Enalapril Enalapril * mg QD n=1285 Placebo * n=1284 Primary endpoint: All-cause mortality at follow-up % relative risk reduction over 48 months p= Months Studie N Zieldosis (mg) Mittlere Tagesdosis (mg) CONSENSUS BID 18.4 SOLVD-T BID 16.6 * On top of standard therapy for HF McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16: SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:

13 PARADIGM-HF: Summary of baseline characteristics Characteristic* LCZ696 Enalapril (n=4187) (n=4212) Age, years 63.8 ± ± 11.3 Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6) Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1) LV ejection fraction, % 29.6 ± ± 6.3 NYHA functional class, n (%) II III 2998 (71.6) 969 (23.1) 2921 (69.3) 1049 (24.9) SBP, mmhg 122 ± ± 15 Heart rate, beats/min 72 ± ± 12 NT pro-bnp, pg/ml (IQR) 1631 ( ) 1594 ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6) Treatments at randomization, n (%) Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1) Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2) β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9 Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0) ICD 623 (14.9) 620 (14.7) CRT 292 (7.0) 282 (6.7) *mean ± standard deviation, unless stated McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

14 CV Tod oder HI Hospitalisation -20% NNT: 21 CV Tod -20% NNT: 31 HI Hospitalisation - 21% Mortalität - 16%

15 Unerwünschte Nebenwirkungen Ereignisse, n (%) LCZ696 (n=4187) Weniger Patienten in der LCZ696 Gruppe als in der Enalapril Gruppe stoppten die Studienmedikation wegen NW (10.7 vs 12.3%, p=0.03) Enalapril (n=4212) P-Wert Hypotension Symptomatisch 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001 Symptomatisch mit syst BD <90 mmhg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001 Kreatinin Erhöhung 2.5 mg/dl 139 (3.3) 188 (4.5) mg/dl 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10 Hyperkaliämie >5.5 mmol/l 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15 >6.0 mmol/l 181 (4.3) 236 (5.6) Husten 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001 Angiooedeme Unkompliziert (keine Behandlung oder nur Histamine) 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19 Katecholamine oder Steroide aber ohne Hospitalisation 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52 Hospitalisation 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31 Mitbeteiligung der Luftwege McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

16 Welcher Patient mit systolischer HI soll mit LCZ 696 behandelt werden? 1. Patient, der sich unter Standard HI Therapie verschlechtert 2. Patient mit Erstdiagnose einer Herzinsuffizienz 3. Klinisch stabiler, oligosymptomatischer Patient mit milder Herzinsuffizienz und guter Lebensqualität 4. Patient mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz 1. Patient der aufgrund von symptomatischen Hypotonien nur minimale ACE-Hemmerdosen toleriert

17 Praktisches Vorgehen bei Umstellung von ACEI oder ARB auf LCZ Gleichzeitige Gabe von LCZ696 und ACE-Hemmern absolut kondraindiziert wegen erhöhter Gefahr von Angioödemen 2. ACE-Hemmer muss mindestens 36 Stunden vor Beginn mit LCZ696 gestoppt werden 3. Wegen möglicher Hypotonie schrittweises Auftittrieren (2x50mg; 2x100mg; 2x200mg). Dehydratation vermeiden, ev. Diuretika reduzieren

18 Sicherheitsaspekte 1. NW-Profil in real life noch unklar, v.a. wenn LCZ696 als Ersttherapie eingesetzt werden sollte. Keine vorselektionierte Patienten wie in PARADIGM HF 2. Sicherheit der Langzeitbehandlung unklar. Insbesondere ist störend, dass Neprilysin auch für den Abbau von beta-amyloid im Hirn zuständig ist. Potentielle Förderung von Alzheimer???

19 LCZ696 in HFpEF: Paramount Trial

20 PARAGON-HF- Trial design

21 Conclusion: LCZ 696 (ARNI) 1. Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition (ARNI) durch LCZ 696 ist einer ACE-Hemmer Therapie in Bezug auf Mortalitätssenkung und Verhinderung von HI Hospitalisationen deutlich überlegen (Verdoppelung des Effekts) 2. LCZ 696 wird möglicherweise den ACE-Hemmer als Goldstandard in der Therapie der systolischen Herzinsuffizienz ablösen 3. Das ermutigende Sicherheitsprofil von LCZ 696 muss sich noch in der täglichen Praxis bewähren. Insbesondere sind Langzeitdaten bezüglich Inzidenz von Alzheimer unter LCZ 696 mittel-langfristig nötig.

22 Vielen Dank Otmar Pfister Klinik für Kardiologie Universitätsspital Basel