Herzinsuffizienz (und Diabetes): Aktuelle Strategien in Diagnostik und Therapie

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1 Herzinsuffizienz (und Diabetes): Aktuelle Strategien in Diagnostik und Therapie Prof. Dr. med. C. A. Schneider Kardiologie - PAN Klinik Köln Herznetz Köln Medizinische Fakultät, Universität zu Köln Vortrag ab Montag auf

2 Mögliche Interessenskonflikte (Honorare für Forschung, Vorträge, Gutachten, Beratung) Actavis, Alere, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Essex Pharma, Elli Lilly, Ferring, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche Diagnostics, Sanofi- Aventis,Takeda

3 DIAGNOSTIK / EPIDEMIOLOGIE

4 Wichtige Ursachen der Herzinsuffizienz bei Diabetiker Prävalenz ab 65. Lebensjahr > 20% Diabetische Kardiomyopathie Kardiomyopathie Klappen-Vitien Hypertonie/ Hypertrophie KHK Bertoni A et al. Diabetes Care 27: (2004)

5 Risk factors, treatment and prognosis in men and women with heart failure with and without diabetes Gesamtüberleben Jahre Patienten mit (n=8809) und ohne (n=27 465) Typ 2 Diabetes (T2DM) Swedish Heart Failure Registry ( ) FU median 1,9 Jahre Johansson I et al. Heart doi: /heartjnl ; online June 2015

6 A clinical risk score for heart failure in patients with type 2 diabetes and macrovascular disease: An analysis of the PROactive study Pfister R Schneider CA, International Journal of Cardiology Vol 162, Pages , 2013

7 A clinical risk score for heart failure in patients with type 2 diabetes and macrovascular disease: An analysis of the PROactive study Fig. 2. Time to serious adverse heart failure event. Kaplan Meier event plot for serious adverse heart failure by categories (tertiles) of the risk score. The solid line represents the low risk category of the score ( 5 points), the dashed red line represents the medium risk category of the score (5 to 8 points) and the green dashed line represents the high risk category of the score ( >8 points). Pfister R Schneider CA, International Journal of Cardiology Vol 162, Pages , 2013

8 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 Eur Heart J 2012

9 THERAPIE - HERZINSUFFIZIENZ

10 Überaktivierung von RAAS und SNS ist bei HFrEF Pathomechanismus und Basis bisheriger Behandlungsstrategien SNS β-blocker NPRs NPs Vasodilatation Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie Natriuretisches Peptidsystem HFrEF- SYMPTOME & PROGRESSION Adrenalin Noradrenalin RAAS Ang II α 1, β 1, β 2 Rezeptoren Vasokonstriktion RAAS-Aktivität Vasopressin Herzfrequenz Kontraktilität AT 1 R Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikotonus Aldosteron Hypertrophie Fibrose Die kritische Bedeutung des RAAS wird durch die günstigen Wirkungen von ACEI, ARB und MRA gestützt 1 Nutzen von β-blockern weist darauf hin, dass das SNS ebenfalls eine Schlüsselrolle spielt 1 Hohe Dosis! RAAS-Hemmer (ACEI, ARB, MRA) 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: Referenzen der Abbildungen: Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovasc Pathol 2012; ; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577-85

11 LCZ696 inhibiert gleichzeitig NEP (über LBQ657) und blockiert AT 1 -Rezeptoren (über Valsartan) ANP, BNP, CNP, andere vasoaktive Peptide LCZ696 RAAS Sacubitril (AHU377, Prodrug) Angiotensinogen (Freisetzung in Leber) Ang I Inaktive Fragmente LBQ657 (NEP-Inhibitor) Valsartan Ang II O N O OH AT 1 -Rezeptor Verstärkung Vasorelaxation Blutdruck Sympathikotonus Aldosteronspiegel Fibrose Hypertrophie Natriurese/Diurese HN O HO O OH O Entresto N N N NH Hemmung Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikotonus Aldosteron Fibrose Hypertrophie Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577 85; Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275 6

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13 PARADIGM-HF: Haupteinschlusskriterien Chronische Herzinsuffizienz NYHA II IV mit LVEF 40 %* BNP (bzw. NT-proBNP)-Spiegel wie folgt: 150 (bzw. 600 pg/ml), oder 100 (bzw. 400 pg/ml) und HFrEF-bedingte Hospitalisierung innerhalb der letzten 12 Monate 4-wöchige stabile Behandlung mit einem ACEI oder einem ARB # sowie einem β-blocker Ein Aldosteronantagonist sollte für alle Patienten in Betracht gezogen werden (Behandlung mit einer stabilen Dosierung über 4 Wochen, falls verabreicht) *Das Einschlusskriterium bezüglich der Auswurffraktion wurde in einer Prüfplanänderung auf 35 % gesenkt # Dosierung entsprechend Enalapril 10 mg/tag McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:

14 PARADIGM-HF: Studiendesign Randomisierung n=8442 Doppelblinde Behandlungsphase Einfach blinde aktive Run-in-Phase LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID* LCZ mg BID LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID 2 Wochen 1-2 Wochen 2-4 Wochen Follow-up median 27 Monate Zusätzlich zur HFrEF-Standardtherapie (ausgenommen ACEI und ARB) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) über 1 2 Wochen gefolgt von Enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) als optionale Eingangsdosis für Patienten, die mit ARB oder mit einem niedrig dosiertem ACEI behandelt werden; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

15 Kumulative Wahrscheinlichkeit Primärer Endpunkt: CV-bedingter Tod oder erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz 1,0 0,6 0,4 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,80 [95% CI: 0,73-0,87) p<0,001 [p=0, ] 0, Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

16 Kumulative Wahrscheinlichkeit Gesamtmortalität 1,0 0,6 Enalapril LCZ696 0,4 Hazard Ratio = 0,84 [95% CI: 0,76-0,93) p < 0,001 0, Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

17 Vorab festgelegte Subgruppenanalyse für den primären Endpunkt (CV-bedingter Tod oder stationäre Aufnahme wg. Herzinsuffizienz) Subgruppe, n Patienten LCZ696 Enalapril Hazard Ratio* (95% CI) P-Wert für Wechselwirkung Alle Patienten NYHA-Klasse I oder II III oder IV Geschätzte GFR <60 ml/min/1,73 m 2 60 ml/min/1,73 m 2 Diabetes Nein Ja Systolischer Blutdruck Median > Median Auswurffraktion Median > Median Auswurffraktion 35 % > 35 % Vorhofflimmern Nein Ja ,03 # 0,91 0,40 0,87 0,71 0,36 0,25 # Eine nominal sign. Interaktion von NYHA-Klasse bei Randomisierung und Behandlungseffekt auf den primären Endpunkt (P=0,03, nicht adjustiert für Mehrfachvergleiche) wurde für die Interaktion von NYHA-Klasse und Behandlungseffekt auf die CV-bedingte Mortalität nicht beobachtet (P=0,76) 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 LCZ696 besser Enalapril besser *Die Größe der Quadrate entspricht der Anzahl der Patienten in jeder Subgruppe. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

18 THERAPIE - DIABETES

19 An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure Shervin Eshaghian et al. Am Heart J 2006;151:91.e1-91.e6.

20 Effects of intensive glucose control on incidence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis 7 Studien Teilnehmer CHUN-YU ZHANG et al. Ann Med 2010; 42:

21 Comparative Safety and Effectiveness of Metformin in Patients With Diabetes Mellitus and Heart Failure Systematic Review of Observational Studies Involving Patients Gesamtsterblichkeit D. Eurich et al. Circulation: Heart Failure 2013; 6:

22 HospHF in SAVOR-TIMI vs. EXAMINE vs. TECOS DPP-4- Hemmer n/n (%) Placebo n/n (%) Hazard Ratio (95%-KI) SAVOR-TIMI 1 n= /8280 (3,5%) 228/8212 (2,8%) 1,27 (1,07-1,51) Saxagliptin vs. Placebo + Standardtherapie p=0,007 EXAMINE 2 n= /2701 (3,9%) 89//2679 (3,3%) 1,19 (0.90-1,58) Alogliptin vs. Placebo + Standardtherapie p=0,238 TECOS 3 n= /7332 (3,1%) 229/7339 (3,1%) 1,00 (0,83-1,20) Sitagliptin vs. Placebo + Standardtherapie p=0,98 1. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369: White WB et al. N Engl J Med. 2013;369: Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

23 Studiendesign EMPA Reg Outcome Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomisierung und Behandlung (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie Empagliflozin wurde zusätzlich zur Standardtherapie gegeben Während der ersten 12 Wochen blieb die antidiabetische Standardtherapie stabil Die Studie wurde so lange fortgesetzt, bis bei mindestens 691 Patienten der primäre Endpunkt erreicht wurde Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

24 Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien Wichtigste Einschlusskriterien Erwachsene mit Typ-2-Diabetes BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7 10 %* Bestehende kardiovaskuläre Vorerkrankung Vorausgegangener Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, instabile Angina oder periphere arterielle Verschlusskrankheit Wichtigstes Ausschlusskriterium egfr <30 ml/min/1,73m 2 (MDRD) BMI, Body-Mass-Index; egfr, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Mindestens 12 Wochen vor Randomisierung keine antidiabetische Therapie oder keine Dosisanpassung bzw. keine Anpassung der Insulindosis >10 % der Baseline-Dosis Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

25 Baseline-Charakteristika: Typ 2-Diabetes Antidiabetika*, n (%) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA 1c (%, Mittelwert (SD)) 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84) Zeit seit Diagnose des Typ 2-Diabetes, n (%) 5 Jahre 423 (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6) >5 bis 10 Jahre 571 (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2) >10 Jahre 1339 (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3) Metformin 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9) Sulfonylharnstoffe 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9) Thiazolidinedione 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4) Insulin 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8) Mittlere tägliche Dosis, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9) Daten von Patienten die 1 Dosis der Behandlung erhielten. *Medikation als Monotherapie oder in Kombination **Placebo, n=1135; Empagliflozin 10 mg, n=1132; Empagliflozin 25 mg, n=1120 Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

26 Baseline-Charakteristika: Kardiovaskuläre Komplikationen Jeglicher kardiovaskulärer Risikofaktor Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) 2307 (98,9) 2333 (99,5) 2324 (99,2) Koronare Gefäßerkrankung 1763 (75,6) 1782 (76,0) 1763 (75,3) Koronare Mehrgefäßerkrankung 1100 (47,1) 1078 (46,0) 1101 (47,0) Vorheriger Myokardinfarkt 1083 (46,4) 1107 (47,2) 1083 (46,2) Aorta-koronarer Bypass 563 (24,1) 594 (25,3) 581 (24,8) Vorheriger Schlaganfall 553 (23,7) 535 (22,8) 549 (23,4) Periphere arterielle Verschlusskrankheit 479 (20,5) 465 (198) 517 (22,1) Koronare Eingefäßerkrankung 238 (10,2) 258 (11,0) 240 (10,2) Herzinsuffizienz* 244 (10,5) 240 (10,2) 222 (9,5) Daten von Patienten die 1 Dosis der Behandlung erhielten. Werte sind Anzahl n (%). *Basierend auf streng standardisierter Abfrage MedDRA cardiac failure Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

27 Verlauf in EMPA-Reg HbA 1c Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Zinman B et al. Results of the EMPA-REG OUTCOME Study, 51 th EASD Annual Meeting, September 2015 (Oral Presentation). 27

28 Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall Patienten mit Ereignis/analysiert Empagliflozin Placebo HR (95% KI) p-wert 3P-MACE 490/ /2333 0,86 (0,74; 0,99)* 0,0382 Kardiovaskulärer Tod 172/ /2333 0,62 (0,49; 0,77) <0,0001 Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall 213/ /2333 0,87 (0,70; 1,09) 0, / /2333 1,24 (0,92; 167) 0,1638 Cox-Regression Analyse. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event (schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse); HR, Hazard Ratio *95.02% CI Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa Empagliflozin besser Placebo besser 28

29 Patienten mit Ereignis (%) Gesamtmortalität Empagliflozin 10 mg HR 0,70 (95% KI 0,56; 0,87) p=0,0013 Empagliflozin 25 mg HR 0,67 (95% KI 0,54; 0,83) p=0,0003 HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Anzahl Patienten Monate Überlebenskurve nach Kaplan-Meier. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

30 Patienten mit Ereignis (%) Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz Empagliflozin 10 mg HR 0,62 (95% KI 0,45; 0,86) p=0,0044 Empagliflozin 25 mg HR 0,68 (95% KI 0,50; 0,93) p=0,0166 Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

31 Patienten mit Ereignis (%) Kardiovaskulärer Tod HR 0,62 (95% KI 0,49; 0,77) p<0,0001 Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

32 EMPAReg Supplement 2,4 % vs. 1,3%, p<0,001 Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

33 Zusammenfassung Diabetes und Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz: Komplikation mit ungünstiger Prognose Initiale Verdachts-Diagnose mit EKG und BNP Herzinsuffizienz Therapie nach Plan Möglichst hoch dosieren! Neprilysin Inhibitor (?) Diabetes Therapie mit Augenmaß Metformin Empagliflozin möglicherweise besonders vorteilhaft.

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35 Risk of hospitalization for heart failure in patients with type 2 diabetes newly treated with DPP-4 inhibitors or other oral glucose-lowering medications: a retrospective registry study on 127,555 patients from the Nationwide OsMed Health-DB Database Gian Paolo Fadini et al.; European Heart Journal 2015

36 Impact of Diabetes on Epidemiology, Treatment, and Outcomes of Patients With Heart Failure Dei CAS A et al. J Am Coll Cardiol HF 2015;3:136 45