Aktuelle Daten zu Diabetes und Herz Luftnot aus kardiologischer Sicht

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1 Aktuelle Daten zu Diabetes und Herz Luftnot aus kardiologischer Sicht Prof. Dr. med. Kardiologie - PAN Klinik Köln Herznetz Köln

2 Mögliche Interessenskonflikte (Honorare für Forschung, Vorträge, Gutachten, Beratung) Actavis, Alere, Asklepios, AstraZeneca, Bayer, BMS, Essex Pharma, Lilly, Ferring, Merck, MSD, Novo Nordisk, Novartis, Roche Diagnostics, Sanofi-Aventis,Takeda

3 Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality The Emerging Risk Factors Collaboration N=689300;FU = 47 Jahre; Tote The emerging risk factor collaboration JAMA 2015; 314:52-60

4 Meta-Analysis of Prognostic Implications of Dyspnea Versus Chest Pain in Patients Referred for Stress Testing Fig.: All-cause mortality in patients with dyspnea versus chest pain. Am J Cardiol 2014;113: ; E.Argulian et al.

5 DUKE Treadmill Score

6 Hochgradige RCA Stenose Koronar CT Koronar Angiographie

7 Outcomes of Anatomical versus Functional Testing for Coronary Artery Disease Douglas P et al NEJM 2015DOI: /NEJMoa

8 Risiko-Abschätzung KHK (ESC Leitlinie 2013) Belastungs EKG Hohes Risiko Kardiovaskuläre Sterblichkeit > 3%/Jahr Mittleres Risiko Kardiovaskuläre Sterblichkeit 1-3%/Jahr Niedriges Risiko Kardiovaskuläre Sterblichkeit <1%/Jahr Ischämie Bildgebung Hohes Risiko Szintigraphie > 10% Ischämie-Areal, Stress Kernspin > 2/16 Segmenten mit neuen Perfusions-Defekten. Stress-Echo: 3 oder mehr Ischämie-Segmente Mittleres Risiko Niedriges Risiko Ischämie-Areal 1-10%, Kernspin oder Stress-Echo: weniger als in der Klasse hohes Risiko Keine Ischämie Koronar CT Hohes Risiko Koronare 3 Gefäßerkrankung mit proximalen Stenosen, Hauptstamm- Stenose, proximale LAD Stenose Mittleres Risiko Niedriges Risiko Signifikante Stenosen, aber nicht der Klasse hohes Risiko zuzuordnen Normale Koronararterien oder Plaques Schneider CA et al.: Therapie der stabilen Angina pectoris bei Diabetikern. Dtsch med. Wschr 2015 in Druck

9 N-Terminal Probrain Natriuretic Peptide Is a Stronger Predictor of Cardiovascular Mortality Than C-Reactive Protein and Albumin Excretion Rate in Elderly Patients With Type 2 Diabetes The Casale Monferrato population-based study Korr AER, CRP G. Bruno et al. Diabetes Care 36: , 2013

10 N-Terminal Probrain Natriuretic Peptide Is a Stronger Predictor of Cardiovascular Mortality Than C-Reactive Protein and Albumin Excretion Rate in Elderly Patients With Type 2 Diabetes The Casale Monferrato population-based study N=1825, Keine klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz Mittleres Alter: 67 Jahre Diabetes Dauer 10 Jahre HbA1c = 7,0% G. Bruno et al. Diabetes Care 36: , 2013

11 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 Eur Heart J 2012

12 Therapie I

13 Risk factors, treatment and prognosis in men and women with heart failure with and without diabetes Mittleres Alter 75 Jahre Johansson I et al. Heart 2015; ( heartjnl ). Swedish heart failure registry

14 Überaktivierung von RAAS und SNS ist bei HFrEF Pathomechanismus und Basis bisheriger Behandlungsstrategien SNS β-blocker NPRs NPs Vasodilatation Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie Natriuretisches Peptidsystem HFrEF- SYMPTOME & PROGRESSION Adrenalin Noradrenalin RAAS Ang II α 1, β 1, β 2 Rezeptoren Vasokonstriktion RAAS-Aktivität Vasopressin Herzfrequenz Kontraktilität AT 1 R Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikotonus Aldosteron Hypertrophie Fibrose Die kritische Bedeutung des RAAS wird durch die günstigen Wirkungen von ACEI, ARB und MRA gestützt 1 Nutzen von β-blockern weist darauf hin, dass das SNS ebenfalls eine Schlüsselrolle spielt 1 Hohe Dosis! RAAS-Hemmer (ACEI, ARB, MRA) 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: Referenzen der Abbildungen: Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovasc Pathol 2012; ; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577-85

15 LCZ696 inhibiert gleichzeitig NEP (über LBQ657) und blockiert AT 1 -Rezeptoren (über Valsartan) ANP, BNP, CNP, andere vasoaktive Peptide LCZ696 RAAS Sacubitril (AHU377, Prodrug) Angiotensinogen (Freisetzung in Leber) Ang I Inaktive Fragmente LBQ657 (NEP-Inhibitor) Valsartan Ang II O N O OH AT 1 -Rezeptor Verstärkung Vasorelaxation Blutdruck Sympathikotonus Aldosteronspiegel Fibrose Hypertrophie Natriurese/Diurese HN O HO O OH O Entresto N N N NH Hemmung Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikotonus Aldosteron Fibrose Hypertrophie Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577 85; Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275 6

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17 PARADIGM-HF: Haupteinschlusskriterien Chronische Herzinsuffizienz NYHA II IV mit LVEF 40 %* BNP (bzw. NT-proBNP)-Spiegel wie folgt: 150 (bzw. 600 pg/ml), oder 100 (bzw. 400 pg/ml) und HFrEF-bedingte Hospitalisierung innerhalb der letzten 12 Monate 4-wöchige stabile Behandlung mit einem ACEI oder einem ARB # sowie einem β-blocker Ein Aldosteronantagonist sollte für alle Patienten in Betracht gezogen werden (Behandlung mit einer stabilen Dosierung über 4 Wochen, falls verabreicht) *Das Einschlusskriterium bezüglich der Auswurffraktion wurde in einer Prüfplanänderung auf 35 % gesenkt # Dosierung entsprechend Enalapril 10 mg/tag McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:

18 PARADIGM-HF: Studiendesign Randomisierung n=8442 Doppelblinde Behandlungsphase Einfach blinde aktive Run-in-Phase LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID* LCZ mg BID LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID 2 Wochen 1-2 Wochen 2-4 Wochen Follow-up median 27 Monate Zusätzlich zur HFrEF-Standardtherapie (ausgenommen ACEI und ARB) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) über 1 2 Wochen gefolgt von Enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) als optionale Eingangsdosis für Patienten, die mit ARB oder mit einem niedrig dosiertem ACEI behandelt werden; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

19 Prospectively defined safety events Event, n (%) LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group stopped their study medication because of an AE (10.7 vs 12.3%, p=0.03) p-value Hypotension Symptomatic 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001 Symptomatic with SBP <90 mmhg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001 Elevated serum creatinine 2.5 mg/dl 139 (3.3) 188 (4.5) mg/dl 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10 Elevated serum potassium >5.5 mmol/l 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15 >6.0 mmol/l 181 (4.3) 236 (5.6) Cough 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001 Angioedema (adjudicated by a blinded expert committee) No treatment or use of antihistamines only 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19 Catecholamines or glucocorticoids without hospitalization 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52 Hospitalized without airway compromise 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31 Airway compromise McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

20 Primärer Endpunkt: CV-bedingter Tod oder erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz Kumulative Wahrscheinlichkeit 1,0 0,6 0,4 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,80 [95% CI: 0,73-0,87) p<0,001 [p=0, ] 0, Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

21 Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients Tod durch sich verschlechternde Herzinsuffizienz Deasai Sa et al. Eur Heart J 2015; 36:

22 Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients Tod durch plötzlichen Herztod Deasai Sa et al. Eur Heart J 2015; 36:

23 Vorab festgelegte Subgruppenanalyse für den primären Endpunkt (CV-bedingter Tod oder stationäre Aufnahme wg. Herzinsuffizienz) Subgruppe, n Patienten LCZ696 Enalapril Hazard Ratio* (95% CI) P-Wert für Wechselwirkung Alle Patienten NYHA-Klasse I oder II III oder IV Geschätzte GFR <60 ml/min/1,73 m 2 60 ml/min/1,73 m 2 Diabetes Nein Ja Systolischer Blutdruck Median > Median Auswurffraktion Median > Median Auswurffraktion 35 % > 35 % Vorhofflimmern Nein Ja ,03 # 0,91 0,40 0,87 0,71 0,36 0,25 # Eine nominal sign. Interaktion von NYHA-Klasse bei Randomisierung und Behandlungseffekt auf den primären Endpunkt (P=0,03, nicht adjustiert für Mehrfachvergleiche) wurde für die Interaktion von NYHA-Klasse und Behandlungseffekt auf die CV-bedingte Mortalität nicht beobachtet (P=0,76) 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 LCZ696 besser Enalapril besser *Die Größe der Quadrate entspricht der Anzahl der Patienten in jeder Subgruppe. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

24 LCZ696 (Entresto): Gewonnene Lebenszeit Überleben Gewonnene Lebenszeit Packer M, NEJM 2014, Clagett B, NEJM 2015

25 Therapie II

26 Comparative Safety and Effectiveness of Metformin in Patients With Diabetes Mellitus and Heart Failure Systematic Review of Observational Studies Involving Patients Gesamtsterblichkeit D. Eurich et al. Circulation: Heart Failure 2013; 6:

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29 Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial Kaplan-Meier curves of the post-hoc composite endpoint (A) Patients with a history of heart failure at baseline at risk of cardiovascular death and hospital admission for heart failure. HR = Hazard Ratio (B) Patients without a history of heart failure at baseline at risk of cardiovascular death and hospital admission for heart failure. HR= Hazard Ratio Zannad et al.; Lancet 2015; 385:

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31 Studiendesign EMPA Reg Outcome Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomisierung und Behandlung (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie Empagliflozin wurde zusätzlich zur Standardtherapie gegeben Während der ersten 12 Wochen blieb die antidiabetische Standardtherapie stabil Die Studie wurde so lange fortgesetzt, bis bei mindestens 691 Patienten der primäre Endpunkt erreicht wurde Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

32 Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien Wichtigste Einschlusskriterien Erwachsene mit Typ-2-Diabetes BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7 10 %* Bestehende kardiovaskuläre Vorerkrankung Vorausgegangener Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, instabile Angina oder periphere arterielle Verschlusskrankheit Wichtigstes Ausschlusskriterium egfr <30 ml/min/1,73m 2 (MDRD) BMI, Body-Mass-Index; egfr, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Mindestens 12 Wochen vor Randomisierung keine antidiabetische Therapie oder keine Dosisanpassung bzw. keine Anpassung der Insulindosis >10 % der Baseline-Dosis Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

33 Baseline-Charakteristika: Typ 2-Diabetes Antidiabetika*, n (%) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA 1c (%, Mittelwert (SD)) 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84) Zeit seit Diagnose des Typ 2-Diabetes, n (%) 5 Jahre 423 (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6) >5 bis 10 Jahre 571 (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2) >10 Jahre 1339 (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3) Metformin 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9) Sulfonylharnstoffe 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9) Thiazolidinedione 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4) Insulin 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8) Mittlere tägliche Dosis, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9) Daten von Patienten die 1 Dosis der Behandlung erhielten. *Medikation als Monotherapie oder in Kombination **Placebo, n=1135; Empagliflozin 10 mg, n=1132; Empagliflozin 25 mg, n=1120 Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

34 Baseline-Charakteristika: Kardiovaskuläre Komplikationen Jeglicher kardiovaskulärer Risikofaktor Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) 2307 (98,9) 2333 (99,5) 2324 (99,2) Koronare Gefäßerkrankung 1763 (75,6) 1782 (76,0) 1763 (75,3) Koronare Mehrgefäßerkrankung 1100 (47,1) 1078 (46,0) 1101 (47,0) Vorheriger Myokardinfarkt 1083 (46,4) 1107 (47,2) 1083 (46,2) Aorta-koronarer Bypass 563 (24,1) 594 (25,3) 581 (24,8) Vorheriger Schlaganfall 553 (23,7) 535 (22,8) 549 (23,4) Periphere arterielle Verschlusskrankheit 479 (20,5) 465 (198) 517 (22,1) Koronare Eingefäßerkrankung 238 (10,2) 258 (11,0) 240 (10,2) Herzinsuffizienz* 244 (10,5) 240 (10,2) 222 (9,5) Daten von Patienten die 1 Dosis der Behandlung erhielten. Werte sind Anzahl n (%). *Basierend auf streng standardisierter Abfrage MedDRA cardiac failure Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

35 Verlauf HbA 1c in EMPA-Reg Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Zinman B et al. Results of the EMPA-REG OUTCOME Study, 51 th EASD Annual Meeting, September 2015 (Oral Presentation). 35

36 Patienten mit Ereignis (%) Gesamtmortalität Empagliflozin 10 mg HR 0,70 (95% KI 0,56; 0,87) p=0,0013 Empagliflozin 25 mg HR 0,67 (95% KI 0,54; 0,83) p=0,0003 HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Anzahl Patienten Monate Überlebenskurve nach Kaplan-Meier. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

37 Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall Patienten mit Ereignis/analysiert Empagliflozin Placebo HR (95% KI) p-wert 3P-MACE 490/ /2333 0,86 (0,74; 0,99)* 0,0382 Kardiovaskulärer Tod 172/ /2333 0,62 (0,49; 0,77) <0,0001 Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall 213/ /2333 0,87 (0,70; 1,09) 0, / /2333 1,24 (0,92; 167) 0,1638 Empagliflozin besser Placebo besser Cox-Regression Analyse. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event (schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse); HR, Hazard Ratio *95.02% CI Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

38 Patienten mit Ereignis (%) Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz Empagliflozin 10 mg HR 0,62 (95% KI 0,45; 0,86) p=0,0044 Empagliflozin 25 mg HR 0,68 (95% KI 0,50; 0,93) p=0,0166 Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

39 Patienten mit Ereignis (%) Kardiovaskulärer Tod HR 0,62 (95% KI 0,49; 0,77) p<0,0001 Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

40 EMPAReg Supplement 2,4 % vs. 1,3%, p<0,001 Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

41 Zusammenfassung Diabetes und Luftnot Luftnot ist ein ungünstiger prognostischer Faktor KHK und Herzinsuffizienz mögliche Ursachen Initiale Verdachts-Diagnose mit EKG und BNP (Früh-)Diagnose eröffnet Prognose-verbessernde Therapiemöglichkeiten Medikamentöse Therapie(Beta-Blocker, ACE-Hemmer) Operative Therapie (koronare Mehrgefäßerkrankung) Herzinsuffizienz Therapie nach Plan Möglichst hoch dosieren! Neprilysin Inhibitor (?) Diabetes Therapie mit Augenmaß Metformin Empagliflozin möglicherweise besonders vorteilhaft.

42 Initiale Screening Marker bei Verdacht auf Herzinsuffizienz sollten entsprechend der aktuellen Herzinsuffizienz-Leitlinie sein: a) Ruhe EKG und BNP/ NT pro BNP b) Ruhe EKG c) BNP/ NT pro BNP d) Echokardiographie e) Kernspintomographie

43 Für die prognostische Abschätzung bei KHK Patienten gilt: a) Das Koronar CT ist den übrigen Untersuchungen überlegen. b) Die Stress-Echokardiographie ist die beste Untersuchungsmöglichkeit. c)die Ergometrie hat diesbezüglich keinen Stellenwert. d)morphologische und funktionelle Test sind gleichwertig. e) Die Adenosin Strees MRT ist die überlegene Technik.

44 Für die Therapie der systolischen Herzinsuffizienz bei Diabetikern gilt: a) Calcium-Antagonisten sind wegen der Verbesserung der Calcium Homöostase häufig indiziert. b) ACE-Hemmer und AT1- Rezeptor-Antagonisten in Kombination sind Mittel der Wahl bei Diabetikern. c) ACE Hemmer und Beta-Blocker sind in der Regel indiziert. d) Die Kombination Valsartan und Sacubitril sind Enalapril unterlegen. e ) Die Herzfrequenz sollte nicht unter 60/min liegen.

45 Welche Aussage ist richtig? Für die prognostische Bedeutung von Luftnot bei Patienten mit dem Verdacht auf KHK gilt: a) Sie ist geringer als die der Angina pectoris. b) Luftnot ist prognostisch unbedeutend. c) Luftnot als Leitsymptom hat eine höhere prognostische Bedeutung als Angina pectoris. d) Luftnot lässt sich gut objektivieren. e) Myokardischämien führen nicht zu Luftnot.

46 Welche Aussage ist richtig? a) Der Studiengestützte HbA1c Zielwerte bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz ist < 6%. b) DPPIV Inhibitoren sind bei Herzinsuffizienz klar überlegen. c) Metformin hat keinen Stellenwert bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz. d) Insulin ist bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. e) Eine ausreichende Blutdruck-Senkung vermindert das Risiko der Entwicklung einer Herzinsuffizienz.