LMU. Sinnvolle Stufen der Herzinsuffizienztherapie- Praxis und Perspektive

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1 Sinnvolle Stufen der Herzinsuffizienztherapie- Praxis und Perspektive Prof. Dr. Stefan Kääb Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik I LMU

2 Decline in Deaths from Cardiovascular Disease in Relation to Scientific Advances Nabel EG, Braunwald E. N Engl J Med 2012;366:54-63.

3 Decline in Deaths from Cardiovascular Disease in Relation to Important Public Health and Primary Care Interventions Prävalenz von Herzinsuffizienz: ca. 5% Jahre ca. 10% > 80 Jahre mit steigender Tendenz! N Engl J Med 2012;366:

4 Differenzierte Behandlungsstrategien bei Herzinsuffizienz Differenzierte Betrachtung der Ursachen und der Pathophysiologie Differenzierte Klassifikation und Diagnostik Differenzierte medikamentöse Therapie Differenzierter Einsatz invasiver Therapieverfahren Kausal: - Therapie der arteriellen / pulmonalen Hypertonie - Reduktion der Risikofaktoren / Revaskularisierung bei KHK - Therapie einer Kardiomyopathie / Myokarditis - Therapie einer Herzrhythmusstörung - Therapie (ggf. Operation) eines Vitiums / konstriktiven Perikarditis

5 Medikamentöse Standard-Therapie bei HF-REF Symptome + Mortalität ACE-Hemmer Betablocker Aldosteronantagonisten

6 Drugs That Reduce Mortality in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction 0% Angiotensin receptor blocker ACE inhibitor Beta blocker Mineralocorticoid receptor antagonist % Decrease in Mortality 10% 20% 30% Drugs that inhibit the renin-angiotensin system have modest effects on survival 40% Based on results of SOLVD-Treatment, CHARM-Alternative, COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES and EMPHASIS-HF

7 Medikamentendosierung bei Herzinsuffizienz Zieldosis häufig schwierig zu erreichen lohnt sich aber

8 Aldosteronantagonisten: Neue Bewertung in den ESC Guidelines! EMPHASIS-HF Ergebnisse Nach einer medianen follow-up-dauer von 21 Monaten wurde die Studie aufgrund eines signifikanten Vorteils in der Eplerenongruppe beendet relative Risikoreduktion des primären Endpunktes um 37%, eine RRR um 24% bzgl. Tod aus kardiovaskulären Gründen und RRR von 42% bzgl. Krankenhauseinweisung wegen HI Die Hauptnebenwirkung war eine Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l (11,8% Eplerenon vs. 7,2% Placebo)

9 Ivabradin: Neu in den ESC Guidelines! Die Resultate der SHI f T-Studie führten zur Aufnahme von Ivabradin in die ESC Heart Failure Guidelines: Ivabradin zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker und Aldosteronantagonist, wenn NYHA II-IV, EF 35%, Sinusrhythmus und Herzfrequenz 70 bpm

10 Signifikante Verbesserung aller Endpunkte für Ivabradin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und HF 75/min. SHIFT Studie Subanalyse (n=4150) Primärer Endpunkt* p-wert < HR (95% CI) 0.76 ( ) Gesamtmortalität ( ) CV Tod ( ) HI Hospitalisierung < ( ) HI Tod ( ) Ivabradin + Standardtherapie Placebo + Standardtherapie *zusammenges. aus CV-Tod + Hospitalisierung wg. Herzinsuffizienz; EP = Endpunkt; HI = Herzinsuffizienz; CV = kardiovaskulär Böhm et al., Cllin Res Cardiol., E-Pub ahead of print May 2012; DOI /s

11 Neprilysin Inhibition Potentiates Actions of Endogenous Vasoactive Peptides That Counter Maladaptive Mechanisms in Heart Failure Endogenous vasoactive peptides (natriuretic peptides, adrenomedullin, bradykinin, substance P, calcitonin gene-related peptide) Neurohormonal activation Vascular tone Cardiac fibrosis, hypertrophy Sodium retention Neprilysin Neprilysin inhibition Inactive metabolites

12 LCZ696: Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition LCZ696 Angiotensin receptor blocker Inhibition of neprilysin

13 Aim of the PARADIGM-HF Trial Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF) LCZ mg daily Enalapril 20 mg daily SPECIFICALLY DESIGNED TO REPLACE CURRENT USE OF ACE INHIBITORS AND ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERS AS THE CORNERSTONE OF THE TREATMENT OF HEART FAILURE McMurray JJV, et al. N Engl J Med 2014

14 PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint) 40 Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) Enalapril (n=4212) Patients at Risk LCZ696 Enalapril Days After Randomization

15 PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint) 40 Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) Enalapril (n=4212) LCZ696 (n=4187) Patients at Risk LCZ696 Enalapril Days After Randomization

16 PARADIGM-HF: Cardiovascular Death or Heart Failure Hospitalization (Primary Endpoint) Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) Patients at Risk LCZ696 Enalapril Enalapril (n=4212) Days After Randomization LCZ696 (n=4187) HR = 0.80 ( ) P = Number needed to treat =

17 PARADIGM-HF: All Cause Mortality (Secondary Endpoint) Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) HR = 0.84 ( ) P< Enalapril (n=4212) LCZ696 (n=4187) LCZ696 Enalapril 0 Patients at Risk Days After Randomization

18 Invasive Verfahren bei Herzinsuffizienz Resynchronisationtherapie

19 CRT aktuelle Empfehlungen Auricchio et al. Eur. Heart J. 2013

20 CRT verbessert das Überleben auch bei milder Herzinsuffizienz mit komplettem Linksschenkelblock Goldenberg I, et al. N Engl J Med 2014

21 CRT verbessert das Überleben auch bei milder Herzinsuffizienz mit komplettem Linksschenkelblock mit komplettem LSB LBBB ohne LSB Goldenberg I, et al. N Engl J Med 2014

22 MitraClip bei CRT-Nonresponder PERMIT-CARE Aurricchio et al. JACC 2011 Einschluss PERMIT-CARE (n=51): Register 9 Europ. Zentren CRT Nonresponder + MitraClip- Behandlung Follow-Up: 14 Monate LV-Diameter LV-EF LV-Volumen

23 New Technologies to Fill Therapeutic Gaps Electrical Therapies Cardiac Contractility Modulation Baroceptor Stimulation Vagal Nerve Stimulation Spinal Cord Stimulation

24 Cardiac Contractility Modulation (CCM ) Signals CCM signals are non-excitatory Detect local activation Delay Duration 22ms CCM signals are applied during the absolute refractory period Amplitude ±7.5V Apply CCM Signal Muscle Force CCM SERCA2a P<0.05 vs. HF NL HF HF+CCM

25 Cardiac Contractility Modulation Cardiac Leads Heart Portable Charger Optimize VI s IPG Telemetry Omni II Programmer Programming Wand

26 Mechanism of Action CCM signals directly affect the activity of key regulatory proteins and normalize the expression of key genes leading to reverse remodeling Seconds Hours Months Normalization of Key Regulatory Proteins Activity Reversal of the Fetal Gene Program Demonstrated Reverse Remodeling

27 Reversal of Fetal Gene Program to Normal Adult Gene Program GENE EXPRESSION -ON versus OFF Phase ( 11 Pat. ) ON-Phase OFF-Phase % Change in percentage % % % % % 0.00 % % % % % % ANP 98.83% % BNP % % NCX 34.77% % p38-mapk 39.87% % p21 RAS 66.25% 68.00% % SERCA-2a % a-mhc 76.28% % % % PLB RyR2-0.22% 0.29 % GAPDH Expected Trend for "Normalization" p =0.001 p = p =0.030 p = p = p = p = p = p = p = Findings in human myocardial samples confirm findings in tissue from animal models Butter et al. JACC,

28 FIX-HF-5 II, Efficacy Study 0.1 Primary Endpoint Secondary Endpoints Peak VO 2 (ml/kg/min) Control Anaerobic Threshold (ml/kg/min) p=0.024 Control Treatment Difference Treatment Difference MLWHFQ p=ns Control Treatment Difference p< CCM improves PeakVO 2 and Quality of Life Kadish et al, Am Heart J

29 FIX-HF-5 II, Subgroup: NYHA III, EF 25% P=NS P= Primary Endpoint VAT (ml/kg/min) All Patients NYHA III EF > 25% N=428 N=205 Secondary Endpoints Peak VO 2 (ml/kg/min) P=0.02 All Patients P<0.01 NYHA III EF > 25% ΔMLWHFQ P<0.01 All Patients P<0.01 NYHA III EF > 25% CCM effect appears to improve with increasing baseline EF Abraham et al, JCF

30 Peak VO2 over Time Subgroup EF 25% and NYHA III Peak VO 2 (ml/kg/min) Abraham et al, JCF 2011 Effect maintained through 50 weeks Follow Up (Weeks) Treatment Control 30

31 Effect von Cardiac Contractility Modulation auf QRS-Intervall n=70 mittleres FU: 2,8 Jahre Röger S, et al. J Electrocardiol 2014

32 Patient Profile and Potential Screening Flow Chart Indication Symptomatic heart failure due to systolic NYHA II, III despite appropriate medication left ventricular dysfunction despite appropriate medical therapy Contraindications Permanent or long-standing persistent AF Mechanical tricuspid valve 100% VVI Pacing PR-interval > 398ms No subclavian/cephalic venus access (thrombosis) Age < 18 years Little or no data available to date ( Precaution ) Patients should be considered prior to implant Patients with CRT-System Patients with high number of PVCs (>8900/24h) Patients with a heart transplant Patients with NYHA I or EF>35% Patients with correctible heart valve disease Potentially reversible heart disease (e.g. Myocarditis) Patients with acute or/ significant symptomatic MI LBBB & QRS 120 or QRS 150 ms CRT / CRT-D Typical Patient Profile NYHA Class EF QRS Peak VO2 EF < 35% ICD No II-III > 20% normal > 9 ml/kg/min 6 Min Walk > 300 Consider CCM 32

33 Cardiac Contractility Modulation seit 2014 an der LMU Patient F. K, 61 J Ischämische Kardiomyopathie (Z.n. ACB-OP 2010) EF 30% ICD Implantation 5/2011 NYHA III (trotz OMT) regelm SR, QRS 118 ms Implantation eines CCM 9/14

34 Interdisziplinäre Stufentherapie Hausarzt & Internist Herz- Chirurg Patient Interventionalist & Elektrophysiologe Herzinsuffizienz Spezialist Interdisziplinäre Herzinsuffizienz-Ambulanz der LMU Tel.: Innenstadt: Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!