Welche Diuretikakombinationen sind sinnvoll?

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1 2009 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern Therapeutische Umschau 2009; DOI / Universitätsklinik für Nephrologie und Hypertonie, Inselspital, Bern Daniel Fuster Welche Diuretikakombinationen sind sinnvoll? Diuretika werden immer dann eingesetzt, wenn der Gehalt von Natrium und Wasser im Extrazellulärraum des Körpers vermindert werden soll. In zwei klinischen Situationen macht es Sinn, Diuretika verschiedener Klassen zu kombinieren: Entweder ist die Wirkung eines Diuretikums alleine ungenügend oder die Nebenwirkung eines Diuretikums soll durch die Addition eines zweiten Diuretikums einer anderen Substanzklasse abgeschwächt werden. Im klinischen Alltag wird letzteres besonders bei der Schleifen- oder Thiaziddiuretika-induzierten Hypokaliämie durch Kombination mit kaliumsparenden Diuretika ausgenützt. Unerlässlich für eine sinnvolle Kombination von Diuretika sind Kenntnisse der Pharmakokinetik und Wirkungsmechanismen der eingesetzten Diuretika. Einleitung Diuretika sind seit Jahrzehnten unerlässlicher Bestandteil des internistischen Armentariums. Sie werden täglich eingesetzt zur Bekämpfung expandierter Extrazellulärvolumina, sei es in der Form von Ödemen, Aszites oder einer arteriellen Hypertonie. Allen Diuretika gemeinsam ist, dass sie die Natriumausscheidung in der Niere fördern. Seit der Klonierung der molekularen Diuretikarezeptoren Ende des letzten Jahrhunderts sind die jeweiligen Angriffspunkte entlang des Nierentubulus bekannt. Dies ermöglicht einen pathophysiologisch orientierten Einsatz dieser wertvollen Medikamente, einzeln oder in Kombination. Unerlässlich für eine sinnvolle Kombination sind aber Kenntnisse der Pharmakokinetik und der Wirkungsmechanismen der eingesetzten Diuretika. Pharmakologie der Diuretika Je nach Wirkungsort am Nierentubulus unterscheidet man verschiedene Diuretikagruppen. Ungefähr 75 % der filtrierten Natriummenge werden im proximalen Tubulus rückresorbiert, primär transzellular über den Natrium/Protonenaustauscher 3 (NHE3), ein kleinerer Teil auch parazellulär zu- sammen mit H 2O. Dabei nimmt das Enzym Carboanhydrase Typ 2 (CA II) eine Schlüsselstellung ein, indem es die ins Tubuluslumen sezernierten Protonen zusammen mit HCO - 3 in CO 2 und H 2O umwandelt (Abb. 1). Die Störung dieses Prozesses mit Carboanhydrasehemmern wie Azetazolamid (Diamox ) führt zur Hemmung der proximal tubulären Natriumresorption. Trotz ihres vielversprechenden Angriffspunktes sind Carboanhydrasehemmer schwache Diuretika, da ihre Wirkung in distalen Tubulussegmenten durch Gegenregulation zum großen Teil kompensiert werden kann. Hauptnebenwirkungen sind eine Hypokaliämie und metabolische Azidose sowie Parästhesien. Sie werden kaum zur Kombination mit anderen Diuretika eingesetzt. Schleifendiuretika sind die stärksten Diuretika. Der bekannteste Vertreter ist das Furosemid (Lasix ). Schleifendiuretika blockieren im aufsteigenden Schenkel der Henle Schleife den Natrium/Kalium/2-Chlorid Kotransporter (NKCC2). In diesem Tubulussegment werden ~ 20 % der filtrierten Natriummenge resorbiert. Im Gegensatz zur Behandlung mit Carboanhydrasehemmern sind bei Schleifendiuretika die distal davon liegenden Tubulussegmente in ihrer Gegenregulationskapazität beschränkt. Durch Resorption von Kalium via NKCC2 und erneute Sekretion via den renalen Kaliumkanal (ROMK) ist in diesem Segment der transtubuläre Spannungsgradient lumenpositiv (Abb. 1). Dies fördert die quantitativ wichtige parazelluläre Resorption von zweiwertigen Kationen, namentlich von Kalzium und Magnesium. Es ist daher verständlich, dass Schleifendiuretika die Ausscheidung von Kalzium und Magnesium erhöhen, ein Effekt der in gewissen klinischen Situationen gewünscht (Hyperkalzämie) oder unerwünscht (Hypokalzämie, Osteoporose, Nephrolithiasis) ist. Am distalen Tubulus wirken die Thiaziddiuretika durch Blockade des Natrium/Chlorid Kotransporters (NCCT). Normalerweise werden hier ~ 5 % des filtrierten Natriums resorbiert. Der distale Tubulus ist auch der Ort, wo die Feinregulation der Kalzium- und Magnesiumresorption erfolgt. Deren Resorption erfolgt transzellulär durch Kanäle, die erst kürzlich kloniert wurden (TRPV5 für Kalzium resp. TRPM6 für Magnesium). Auf noch nicht ganz geklärte Weise stimuliert eine Blockade des NCCT durch Thiazide die Resorption von Kalzium und Magnesium im distalen Tubulus. Dies führt zu einer verminderten Kalzium- und Magnesiumausscheidung im Urin, was therapeutisch genutzt werden kann, beispielsweise im Falle einer Nephrolithiasis oder einer Osteoporose. Im Gegensatz zu den Schleifendiuretika verlieren Thiazide aufgrund ihres tubulären Wirkungsortes ihren klinischen Effekt bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter ~ 50 ml/min. Einzige Ausnahme ist das Thiaziddiuretikum Metolazon (Metolazon Galepharm ) welches die Natriumresorption zusätzlich auch im proximalen Tubulus inhibiert. Obwohl im Sammelrohr lediglich 1 3 % des täglich filtrierten Natriums resorbiert werden, findet hier die Feinregulation der Natriumhomöostase statt. Das einwertige Kation Natrium

2 726 Daniel Fuster Welche Diuretikakombinationen sind sinnvoll? wird durch den epithelialen Natriumkanal (ENaC) resorbiert und das dabei induzierte lumennegative Potential fördert die Sekretion von Kalium via ROMK und die Protonensekretion über die renale ATP-abhängige Protonenpumpe (V-ATPase) (Abb. 1). Wieviel Natrium durch ENaC im Sammelrohr Abbildung 1 Wirkungsort der Diuretika am Nierentubulus. Die direkten Angriffspunkte der Diuretika sind jeweils in Schrägschrift in Boxen dargestellt, weitere wichtige Transportsysteme in Normalschrift, ebenfalls in Boxen. Wo für das Verständnis wichtig, ist die Richtung der transepithelialen Spannnug mit + und angegeben. Für Detailerklärungen siehe Text. Abkürzungen: CA II: Carboanhydrase Typ 2, NHE3: Natrium/Protonenaustauscher 3, ROMK: renaler Kaliumkanal, NKCC2: Natrium/Kalium/2-Chlorid Kotransporter, NCCT: Natrium/Chlorid Kotransporters, TRPM6: renaler Magnesiumkanal, TRPV5: renaler Kalziumkanal, ENaC: epithelialer Natriumkanal, MR: Mineralokortikoidrezeptor, V-ATPase: ATP-abhängige renale Protonpumpe. resorbiert wird, hängt von zwei Faktoren ab: dem Serumspiegel des Aldosterons und der Menge Natrium, die in dieses Tubulussegment gelangt. Behandeln wir nun also einen Patienten mit einem Schleifen oder Thiaziddiuretikum, so wird viel Natrium das Sammelrohr erreichen, gleichzeitig induzieren wir eine Volumendepletion mit Anstieg des Aldosterons, das Resultat sind eine Hypokaliämie und me - ta bolische Alkalose. Volumendepletionen nicht-diuretischer Ätiologie (z. B. Schwitzen) führen trotz hohen Aldosteronwerten nicht zu schweren Hypokaliämien und metabolischen Alkalosen, weil unter diesen Umständen bereits viel Natrium in proximal tubulären Segmenten resorbiert wird und wenig Natrium bis ins Sammelrohr gelangt. Diuretika, die am Sammelrohr wirken werden aufgrund des obgenannten Wirkungsprinzips als kaliumsparende Diuretika bezeichnet. In ihrer diuretischen Wirkung sind kaliumsparende Diuretika den Thiazid- und Schleifendiuretika unterlegen, können aber in Kombination mit diesen die Entwicklung einer Hypokali ämie verhindern. Man unterscheidet zwei Klassen kaliumsparender Diuretika: Blocker des ENaC wie Triamteren oder Amilorid (Midamor ) und Blocker des Mineralokortikoidrezeptors (MR) wie Spironolacton (Aldacton ) oder Epleronon (Inspra ). Letzteres soll ein günstigeres endokrines Nebenwirkungsprofil (weniger östrogene Effekte) aufweisen, ist aktuell aber nur für die Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen und die Langzeiterfahrung mit diesem Medikament fehlt. MR-Antagonisten sind die einzigen Diuretika, die ihren Wirkungsort durch Diffusion in die Tubuluszelle direkt von der interstitiellen Seite erreichen können. Alle anderen Diuretika haben ihren Wirkungsort im Tubuluslumen, genauer gesagt an der apikalen Membran der Tubuluszelle. Sie werden aufgrund ihrer starken Albuminbindung kaum glomerulär filtriert und müssen von der proximalen Tubuluszelle aktiv von der interstitiellen Seite aufgenommen und ins Tubuluslumen sezerniert werden. Zahlreiche dieser Transportsysteme sind in den letzten Jahren auch kloniert und charakterisiert worden.

3 Therapeutische Umschau 2009; 66: Tabelle 1 Diuretikakombinationen Angriffsort Transporter Substanzen Kombination mit: Indikation Proximaler CA II Acetazolamid Thiazid, Atemstimulation Tubulus Schleifendiuretikum bei met. Alkalose Henle NKCC2 Furosemid, Thiazid, Herzinsuffizienz, Schleife Torasemid MR-Antagonist, Niereninsuffizienz, ENaC Blocker Nephr. Syndrom, Leberzirrhose, Hypokaliämie Distaler NCCT Chlortalidon, MR-Antagonist, Herzinsuffizienz, Tubulus Hydrochlorothiazid ENaC Blocker, Art. Hypertonie, Schleifendiuretikum Hypokaliämie Metolazon MR-Antagonist, Herzinsuffizienz, ENaC Blocker, Art. Hypertonie, Schleifendiuretikum Niereninsuffizienz, Nephr. Syndrom, Hypokaliämie Sammel- MR Spironolacton, Herzinsuffizienz, rohr Epleronon Art. Hypertonie, Thiazid, Niereninsuffizienz, Schleifendiuretikum Nephr. Syndrom, ENaC Amilorid, Leberzirrhose, Triamteren Hyperkaliämie Wann und wie kombinieren? Das Kombinieren von Diuretika macht in zwei klinischen Situationen Sinn: Die Wirkung eines Diuretikums alleine ist trotz Ausdosierung ungenügend oder die Nebenwirkungen (z. B. Hypokaliämie) eines Diuretikums sollen durch die Addition eines zweiten Diuretikums einer anderen Substanzklasse abgeschwächt werden. Diuretikakombinationen werden häufig eingesetzt bei Niereninsuffizienz, nephrotischem Syndrom, Herzinsuffizienz und bei der dekompensierten Leberzirrhose mit Ödemen und/oder Aszites. In all diesen klinischen Situationen ist die regelmäßige Gewichtsmessung der entscheidende Verlaufsparameter einer erfolgreichen Diuretikatherapie. Außer im Falle proteinurischer Nierenerkankungen oder beim Bestehen einer Kontraindikation wie Hyperkalzämie oder Kalziumnephrolithiasis empfiehlt sich bei einer GFR > 50 ml/ min generell der Einsatz von Thiaziden. Thiazide haben Halbwertszeiten zwischen 12 und 24 h und es können mit einer einmal täglichen Verabreichung relativ stabile Plasmaspiegel erreicht werden. Bei einer GFR < 50 ml/ min sollten zuerst Schleifendiuretika oder Metolazon zum Einsatz kommen. Falls die diuretische Wirkung trotz adäquater Compliance und Dosierung (siehe unten) ungenügend ist, kombiniert man Schleifendiuretika mit Metolazon. Bei einer unter Schleifen- und/ oder Thiaziddiuretika auftretenden Hypokaliämie kann 25 mg Spironolacton p.o. zur Therapie hinzufügt werden. Die Spironolactondosis kann in der Folge gemäß Serumkaliumwerten adaptiert werden. Kaliumtabletten hin gegen sind groß, werden von Patienten häufig schlecht toleriert und führen zu Pillenulzera im Magen- und Darmtrakt. Furosemid hat beim Nierengesunden eine Halbwertszeit von 2 Stunden und muss deshalb mindestens 8 stündlich verabreicht werden um die diuretische Wirkung nicht durch einen Rebound zu kompromittieren. Bei mittelschwe-

4 728 Daniel Fuster Welche Diuretikakombinationen sind sinnvoll? rer Niereninsuffizienz (GFR ml/ min) genügt eine 12 stündliche Verabreichung, bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 25 ml/min) eine einmal tägliche Verabreichung. Allerdings muss die Einzeldosis der Schleifendiuretika bei Niereninsuffizienz deutlich gesteigert werden, aufgrund der verminderten Anzahl von funktionierenden Nephronen und der herabgesetzten Sekretion der Diuretika im proximalen Tubulus. Erfahrungsgemäß zeigen tägliche Dosen Furosemid über 500 mg p.o. oder 250 mg i.v. bei schwerer Niereninsuffizienz bei erhöhtem Risiko von Nebenwirkungen (vor allem Ototoxizität) keinen zusätzlichen Effekt mehr. Kaliumsparende Diuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der Hyperkaliämiegefahr nicht oder nur unter engmaschiger Kontrolle des Serumkaliums verabreicht werden. Beim Vorliegen von Nierenerkrankungen die mit einer signifikanten Proteinurie (d.h. > 3 g/die) einhergehen, müssen trotz erhaltener GFR bereits inital Schleifendiuretika oder Metolazon eingesetzt werden. Als Gründe hierfür werden eine primär gesteigerte Salzavidität der Niere bei Glomerulonephritis und die Bindung und damit Inaktivierung von Diuretika an Albumin in der Tubulusflüssigkeit diskutiert. Bei schwerer Herzinsuffizienz und noch erhaltener Nierenfunktion braucht es häufig ebenfalls die Kombination von Schleifen- und Thiaziddiuretika. Seit 1999 in der Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) gezeigt wurde, dass Spironolacton die Mortalität von Patienten mit schwe rer Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Aus wurffraktion < 35 %) vermindert, werden MR-Antagonisten bei Herzinsuffizienz häufig eingesetzt. Waren früher die Hypokaliämie-induzierten Rhythmusstörungen bei Herzinsuffizienz gefürchtet, treffen wir heute das Gegenteil an. -Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptorblocker, Renininhibitoren und MR-Antagonisten lassen die Serumkaliumspiegel gefährlich ansteigen und Diuretika sind wichtiger denn je geworden. Pathophysiologisch gesehen kommt es in der Herzinsuffizienz durch die relative Hypovolämie in der arteriellen Strombahn zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) Systems und damit zur Stimulation der Natriumresorption in der Niere. Die chronische RAA Aktivierung führt in den Natrium-transportierenden Tubulussegmenten zur Hypertrophie und Hyperplasie und ist dafür verantwortlich, dass bei normaler oder beinahe normaler Nierenfunktion Schleifendiuretika oder Kombinationen von Schleifen- und Thiaziddiuretika eingesetzt werden müssen, um den circulus vitiosus zu durchbrechen. Trotz unterschiedlicher Pathophysiologie gelten jedoch dieselben Dosierungsprinzipien wie bei der Niereninsuffizienz erwähnt. Eine häufige Komplikation der Diuretikatherapie bei Herzinsuffizienten ist die Hyponatriämie. Der Grund hierfür ist die vermehrte Ausschüttung des antidiuretischen Hormones (ADH) in der Neurohypophyse durch die Diuretikainduzierte intravaskuläre Hypovolämie. Daher muss das Serumnatrium unter jeder Diuretikatherapie gleich wie das Serumkalium regelmäßig bestimmt werden. Eine Hyponatriämie tritt dabei häufiger bei Thiazid- als bei Schleifendiuretika auf, weil Schleifendiuretika im Gegensatz zu Thiaziddiuretika die Konzentrierungsfähigkeit der Niere beeinträchtigen. Eine therapeutische Knacknuss ist die dekompensierte Leberzirrhose. Hier kommt es ebenfalls zu einer pathologischen Natriumretention mit Ödemund Aszitesbildung. Pathophysiologisch diskutiert werden eine primäre Natriumretention in der Niere ( overflow hypothesis ) oder die Aktivierung des RAA-Systems durch eine pathologische Vasodilatation im Splanchnikusgebiet durch endogene Vasodilatatoren und damit verbundene Verminderung des effektiven Blutvolumens ( underfilling hypothesis ). Für beide Theorien gibt es experimentelle Evidenz, bei beiden Ansätzen spielt jedoch das Sammelrohr eine entscheidende Rolle. Und genau dort wird therapeutisch eingegriffen. Primär soll bei Leberzirrhose mit Aszites und erhaltener Nierenfunktion (GFR > 50 ml/ min) Spironolacton eingesetzt werden, mg p.o. täglich. Falls trotz ausdosiertem MR-Antagonisten keine Negativbilanzierung erreicht werden kann oder bereits zu Beginn eine deutlich eingeschränkte Nierenfunktion besteht (GFR < 50 ml/min), soll der Therapie ein Schleifendiuretikum hinzugefügt werden. Ein Na/K Quotient im Spoturin < 1 spricht für das Vorliegen eines sekundären Hyperaldosteronismus und ein Quotient > 1 für eine erfolgreiche Blockade und damit für ein Ansprechen der Spironolactontherapie. Dabei gilt es zu beachten, dass die Halbwertszeit von Spironolacton mehrere Tage beträgt und es deshalb eine Woche und mehr dauern kann, bis ein neues steady-state erreicht wird. Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie ist auch beim Aszites der entscheidende Verlaufsparameter das Gewicht, das täglich bestimmt werden muss. Dabei dürfen Patienten mit Aszites nicht mehr als 0,5 kg pro Tag abnehmen. Wenn zusätzlich periphere Ödeme vorhanden sind, maximal 1 kg pro Tag. Übermäßige Negativbilanzierung kann schnell zu einer akuten prärenalen Niereninsuffizienz, im schlimmsten Falle sogar zu einer akuten Tubulusnekrose führen. Schleifendiuretika sind gefährlich bei Patienten

5 Therapeutische Umschau 2009; 66: mit dekompensierter Leberzirrhose und es sind engmaschige Gewichtsund Laborkontrollen (Natrium, Kalium, Kreatinin) notwendig. When do combinations of diuretics make sense? Diuretics are commonly prescribed by physicians to contract the ECF volume. In two clinical situations combining different classes of diuretics make sense: First, if a loop diuretic at maximal dose alone does not lead to sufficient diuresis or second, if the side effect of a diuretic needs to be corrected by adding a diuretic of another class. The latter is clinically often used to counteract loop or thiazide diureticinduced hypokalemia by the addition of a potassium sparing diuretic. Key to a reasonable combination of diuretics is understanding of the pharmacokinetics and knowledge of the molecular targets of the diuretics involved. Literatur 1. Brater DC. Diuretic Therapy. N Engl J Med 1998; 339: Gines P, Cardenas A, Arroyo V et al. Management of Cirrhosis and Ascites. N Engl J Med 2004; 350: Ritz E, Frey FJ. Diuretika und Elektrolyte. Ther Umsch. 2000; 57: Alpern RJ, Hebert SC ed. Seldin and Giebisch s The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 4th ed. Vol.1. & 2. St.Louis: Elsevier, 2007: Korrespondenzadresse: Dr. med. Daniel Fuster Universitätsklinik für Nephrologie und Hypertonie Inselspital CH Bern daniel.fuster@insel.ch