Wissenschaftliche Berater: Prof. Holger Dette Prof. Wolfgang Härdle

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1 Wissenschaftliche Berater: Prof. Holger Dette Prof. Wolfgang Härdle

2 Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH

3 M. Schumacher G. Schulgen Methodik klinischer Studien Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung t Springer

4 Prof Dr. Martin Schumacher Universitätsklinikum Freiburg Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Stefan-Meier-Str Freiburg, Deutschland Dr. Gabi Schulgen Kreuzerweg München, Deutschland Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Schumacher,Martin: Methodik klinischer Studien: methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung 1 Martin Schumacher; Gabriele Schulgen. - (Statistik und ihre Anwendungen) ISBN ISBN (ebook) DOI / Mathematics Subject Classification (2000): 62-01, 62PlO, 62J12,62NOl ISBN Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002 Ursprünglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2002 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Einbandgestaltung: design& production, Heidelberg Satz: Reproduktionsfertige Vorlage der Autoren Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN /3142CK

5 Vorwort Unter der Überschrift "The randomized controlled trial at 50" widmete im Oktober 1998 die renommierte medizinische Fachzeitschrift British Medical Journal eine Sonderausgabe dem funfzigsten Jahrestag der Durchflihrung der ersten kontrollierten randomisierten klinischen Studie (BMJ, 31 October 1998). Diese erste Therapiestudie zum Vergleich von Streptomycin vs. Bettruhe zur Behandlung der pulmonalen Tuberkulose wird eng mit dem Namen von Sir Austin Bradford Hill verknüpft, der zuvor in einer Serie von Artikeln die methodischen Grundlagen von klinischen Studien mit dem Element der Randomisation als Basis flir einen validen Therapievergleich beschrieben hatte (Hill, 1937; 1951; 1960). Bereits im Jahr 1932 hatte der deutsche Arzt Paul Martini, Professor an der Universität Bonn, in seiner "Methodenlehre der Therapeutischen Untersuchung" (Martini, 1932) sehr ähnliche methodische Ansätze zur Bewertung von Therapien vorgeschlagen; jedoch fanden seine Arbeiten im internationalen Rahmen wenig Beachtung und konnten auch von ihm selbst nicht in konkrete Studien umgesetzt werden (Shelley und Baur, 1999). Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass die weitere Entwicklung sich im wesentlichen in den angelsächsischen Ländern abspielte. In Deutschland wurden kontrollierte randomisierte klinische Studien in größerem Ausmaß erst nach 1970 durchgeflihrt (Jesdinski, 1978); zum Teil angestoßen und vorangetrieben durch staatliche Förderprogramme. Erst vor wenigen Jahren wurde mit der Etablierung von "Koordinierungszentren flir klinische Studien" (KKS) an deutschen Universitätskliniken ein weiterer Entwicklungsabschnitt in der Förderung klinischer Studien begonnen. Die kontrollierte randomisierte klinische Studie ist heute als der Standard zur Überprüfung von Therapien anzusehen; im Rahmen der evidenzbasierten Medizin stellt sie das Grundelement einer systematischen Bewertung dar (Sackett, 1999). Jedoch werden flir spezielle Fragestellungen auch andere Studiendesigns weiterhin einzusetzen sein, wenn eine Randomisation nicht möglich oder nicht adäquat ist. Mit der steigenden Anzahl durchgeflihrter klinischer Studien ist auch eine stürmische Entwicklung der statistischen Methodik zur Planung und Auswertung solcher Studien einhergegangen, die bis heute nicht abgeschlossen ist. In den vergangenen 10 Jahren ist dazu eine international abgestimmte F estlegung von Qualitätsstandards flir alle im Bereich klinischer Studien wichtigen Aspekte gekommen, die unter dem Sammelbegriff "Good Clinical Practice" oder Richtlinien der "International Conference on Harmonisation (ICH)" (ICH E6, 1996; ICH E9, 1998) subsumiert werden. Diese internationalen Qualitätsstandards werden heute als verbindlich flir alle Bereiche patientenorientierter klinischer Forschung betrachtet (Schäfer et al., 1999).

6 VI Vorwort Das vorliegende Buch stellt in allgemeinverständlicher Form die methodischen Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung von klinischen Studien dar. Es basiert auf den mittlerweile langjährigen Erfahrungen der Autoren in diesem Bereich; daher stammen die gewählten Beispiele nahezu ausschließlich aus dem eigenen Erfahrungsschatz. Als Vorgänger kann ein Scriptum "Planung und Auswertung klinischer Studien" (Schumacher und Schul gen, 1994) angesehen werden, das, in mehreren Auflagen herausgegeben, sich wachsender Nachfrage erfreute. Wir haben deshalb die Kapitel dieses Scriptums sämtlich neu konzipiert, aktualisiert und nahezu durchgängig mit Beispielen von Studien versehen, die im Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik des Universitätsklinikums Freiburg betreut wurden; weitere Kapitel mit wichtigen Themen sind hinzugekommen. Wir sind daher der Überzeugung, hiermit zwar kein vollständiges, aber doch umfassendes Kompendium der Methodik klinischer Studien vorlegen zu können, das sich sowohl zum Selbststudium als auch als Grundlage für eine einsemestrige zweistündige Vorlesung oder für einen Kompaktkurs mit insgesamt etwa 20 Stunden eignet. Vorteilhaft wären elementare Grundkenntnisse in medizinischer Statistik, so wie sie beispielsweise in Einführungen in dieses Gebiet behandelt werden (Trampisch und Windeier, 1997; Weiß, 1999; Altman, 1991; Matthews und Farewell, 1988). Wir haben jedoch das Buch so konzipiert, dass alle Begriffe und Vorgehensweisen erklärt werden; auf mathematische Herleitungen haben wir bewusst verzichtet, und statt dessen einen mehr intuitiven Zugang zum Verständnis statistischer Prinzipien und Methoden gewählt. Einige englischsprachige Bücher zur Methodik klinischer Studien haben uns teilweise als Vorbild gedient und/ oder können zur vertiefenden Erarbeitung der Thematik herangezogen werden (Bulpitt, 1983; Meinert, 1986; Pocock, 1991; Marubini und Valsecchi, 1994; Green et al., 1997; Piantadosi, 1997; Redmond und Colton, 2001). In deutscher Sprache ist eine umfassende Darstellung der klinischen Epidemiologie (Fletcher et al., 1999) verfügbar, die in einigen Kapiteln auch die Grundlagen klinischer Studien behandelt, das Buch von Hasford und Staib (1994) sowie ein Abschnitt "Klinische Studien" in der" Verfahrensbibliothek" (Rasch et al., 1998). Der Aufbau des Buches ist folgendermaßen: Die ersten bei den Kapitel beschäftigen sich mit der Frage "Warum kontrollierte klinische Studien?", wobei hier besonders die Bedeutung der Randomisation als zentralem Element eines validen Therapievergleiches herausgestellt wird. Die Kapitel zur Auswertung orientieren sich im wesentlichen am Skalenniveau des Zielkriteriums; weiterhin sind dem Nachweis der Äquivalenz von Behandlungen und dem Intention-to-Treat Prinzip zwei weitere Kapitel gewidmet. Ein besonderer Stellenwert wird hier der Zusammenfassung der Ergebnisse von klinischen Studien in Meta-Analysen und deren Umsetzung in die klinische Praxis im Rahmen der evidenzbasierten Medizin eingeräumt. In weiteren Kapiteln werden die biometrischen Prinzipien der Planung, der Randomisation und der Verblindung sowie von Zwischenauswertungen darge-

7 Vorwort VII stellt. Da eine hohe Qualität der Daten für alle weiteren Schritte eine unbedingte Voraussetzung ist, schließt sich ein Kapitel über das Datenmanagement in klinischen Studien an. Zwei weitere Kapitel behandeln die wichtigsten Anforderungen an die Qualität der Durchführung bzw. der Planung und Auswertung klinischer Studien, die in internationalen Richtlinien dargelegt sind. Spezielle Designs für therapeutische Studien der Phasen I und II sowie das Prinzip von Cross-Over Studien werden in zwei weiteren Kapiteln vorgestellt; dazu kommen spezielle Verfahren und Vorgehensweisen in Diagnose- und Prognosestudien. Zum Abschluss wird die vielgestaltige Frage der Multiplizität in klinischen Studien, die zwangsläufig zur Problematik des multiplen statistischen Testens führt, dargestellt, wobei der Frage der Subgruppenanalysen wegen ihrer besonderen Bedeutung im Rahmen klinischer Studien ein eigenes Kapitel gewidmet ist. Alle Kapitel sind aufeinander abgestimmt und mit entsprechenden Querverweisen versehen, aber in sich abgeschlossen und können als solche auch einzeln behandelt bzw. durchgearbeitet werden. Die Autoren sind jeweils angegeben und es wird am Ende eines jeden Kapitels die entsprechende Literatur angeführt. In einem Appendix ist eine Einführung in die wichtigsten Prinzipien der mathematischen Modellierung beigefügt, die für Leser mit geringen oder fehlenden statistischen Grundkenntnissen nützlich sein sollte. Weiterhin haben wir die wesentlichen Bestandteile des sogenannten CONSORT Statements (Begg et al., 1996; Moher et al., 2001; Altman et al., 2001) zur Publikation klinischer Studien aufgenommen. Danken möchten wir allen Kolleginnen und Kollegen, die sich als (Mit-) Autorinnen und Autoren zur Verfügung gestellt haben und loder durch kritische Diskussion zur Verbesserung der Inhalte und der Darstellungsweise beigetragen haben, sowie Regina Gsellinger für ihre engagierte Unterstützung bei der technischen Umsetzung und Koordination. Professor Herbert Immich, emeritierter Professor für Medizinische Statistik der Universität Heidelberg, und Professor Siegfried Schach, emeritierter Professor für Mathematische Statistik der Universität Dortmund, haben vor vielen Jahren unsere Beschäftigung mit der Methodik klinischer Studien mitinitiiert und mitgeprägt; ihnen sei an dieser Stelle ebenfalls herzlich gedankt. Am Schluss möchten wir der Hoffnung Ausdruck verleihen, dass mit diesem Buch eine weitere Verbesserung der Qualität patientenorientierter klinischer Forschung in Deutschland und insbesondere der von klinischen Studien erreicht werden kann. Freiburg-München, im März 2002 Professor Dr. Martin Schumacher Dr. Gabi Schul gen

8 VIII Vorwort Kommentare und Hinweise zu diesem Buch richten Sie bitte an die eigens dafür eingerichtete Literatur Altman DG. Practical statistics for medical research. London: Chapman & Hall, Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzsche PC, Lang T for the CONSORT Group. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Annals of Internal Medicine 2001; 134: Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, Pitkin R, Rennie D, Schulz KF, Simel D, Stroup DF. Improving the quality ofreporting ofrandomized controlled trials. The CONSORT Statement. Journal or the American Medical Association 1996; 276: BMJ. The randomised controlled trial at 50. British Medical Journal No 7167; 31, October Bulpitt Cl. Randomised controlled trials. The Hague: Martinus NijhoffPublishers, Fleteher RH, Fleteher SW, Wagner EH. Klinische Epidemiologie: Grundlagen und Anwendung. Wiesbaden: Ullstein Medical, Green S, Benedetti J, Crowley l. Clinical trials in oncology. London: Chapman & Hall, Hasford J, Staib AH (Hrsg.). Arzneimittelprüfungen und Good Clinical Practice. München: MMV Medizin Verlag, Hill AB. Principles ofmedical statistics. London: Lancet, Hili AB. The clinical trial. British Medical Bulletin 1951; 7: Hili AB. Controlled Clinical Trials. Oxford: Blackwell, ICH E6. Good clinical practice. London, UK: International Conference on Harmonisation; Adopted by CPMP July 1996 (CPMP/ICH/l35/95). ICH E9. Statistical principles for clinical trials. London, UK: International Conference on Harmonisation; Adopted by CPMP March 1998 (CPMP/ICH/363/96). Jesdinski HJ (Hrsg.). Memorandum zur Planung und Durchführung kontrollierter klinischer Therapiestudien. Schriftreihe der GMDS, Heft 1. Stuttgart - New Y ork: Schattauer, Martini P. Methodenlehre der Therapeutischen Untersuchung. Berlin - Heidelberg: Springer Verlag, Marubini E, Valsecchi MG. Analyising survival data trom clinical trials and observational studies. Chi chester: Wiley, Matthews OE, Farewell V: Using and understanding medical statistics. Basel - New York: Karger, 1988.

9 Vorwort IX Meinert D. Clinical trials: design, conduct and analysis. New York: Oxford University Press, Moher D, Schulz KF, Altman DG for the CONSORT Group. The CONSORT statement: Revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. Annals of Internal Medicine 200 I; 134: Piantadosi S. Clinical Trials. New York: Wiley, Pocock S1. Clinical trials: a practical approach. New York: Wiley, Rasch D, Herrendörfer G, Bock J, Victor N, Guiard V (Hrsg.). Verfahrensbibliothek - Versuchsplanung und -auswertung, Band 11. München - Wien: Oldenbourg Verlag, Redmond CK, Colton T. Biostatistics in clinical trials. Wiley Reference Series in Biostatistics, Volume 2 (Eds. Armitage, Colton). New York: Wiley, Sackett DL. Evidenzbasierte Medizin - Umsetzung und Vermittlung. München: Zuckschwerdt Verlag, Schäfer H, Berger J, Biebler K-E, Feldmann U, Greiser E, Jöckel K-H, Michaelis J, Neiss A, Raspe HH, Robra B-P, Schumacher M, Trampisch H-J, Victor N, Windeier J: Empfehlung fiir die Erstellung von Studienprotokollen (Studienplänen) fiir klinische Studien. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 1999; 30: Schumacher M, Schulgen G. Planung und Auswertung klinischer Studien. Schriftenreihe des Instituts fiir Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik des Universitätsklinikums Freiburg, Vol. 1, Shelley JH, Baur MP. Paul Martini: the first clinical pharmacologist? Lancet 1999; 7353: Trampisch HJ, Windeier 1. Medizinische Statistik. Berlin - Heidelberg: Springer Verlag, Weiß C. Basiswissen Medizinische Statistik. Berlin - Heidelberg: Springer Verlag, 1999.

10 Liste der Autorinnen und Autoren An diesem Buch haben mitgewirkt: Angelika Caputo, Dr. phil. Manfred Olschewski, Dipl.-Stat. Willi Sauerbrei, Dr. rer. nat. Jürgen Schulte Mönting, Prof. Dr. rer. nat. Martin Schumacher, Prof. Dr. rer. nat. Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Abteilung Medizinische Biometrie und Statistik Universitätsklinikum Freiburg Stefan-Meier-Straße 26, Freiburg Gabi Schulgen I Kristiansen, Dr. rer. nat. Kreuzerweg 50, München Thomas Gerds, Dipl.-Math. Norbert Holländer, Dr. rer. nat. Guido Schwarzer, Dipl.-Stat. FDM- Freiburger Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg Eckerstraße 1, Freiburg Herbert Maier-Lenz, Prof. Dr. med. Claudia Schmoor, Dr. rer. nat. Susanne Stoelben, Dr. med., MPH ZKS - Zentrum Klinische Studien Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Straße 55, Freiburg Ina Gäbler, Dipl.-Dok. Angelika Gertach, Dipl.-Stat. Erika Graf, Dr. rer. nat. Margit Kaufmann, Dr. rer.nat. Methodisches Zentrum Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Abteilung Medizinische Biometrie und Statistik Universitätsklinikum Freiburg Stefan-Meier-Straße 26, Freiburg Sonja Wehberg, Dipl.-Math. Schering AG COE I Biometrics Europe Berlin Sören Kristiansen, Dr. Ing. Fujisawa GmbH Levelingstr. 12, München

11 XII Liste der Autorinnen und Autoren Daniel Galandi, Dr. med. Abteilung 11 (Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie) Medizinische Klinik Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55, Freiburg Gerd Antes, Dr. rer. nat. Anette Blümle, Dipl.-Biol. Yngve Falck-Ytter, Dr. med. Deutsches Cochrane Zentrum Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Abteilung Medizinische Biometrie und Statistik Universitätsklinikum Freiburg Stefan-Meier-Str. 26, Freiburg

12 In haltsverzeich n is EINLEITUNG 1 Kontrollierte klinische Studien - eine Einführung Die Salk-Polio-Studie Die Problematik historischer Vergleiche Beobachtungsstudien und Registerdaten Randomisierte klinische Studien Interne und externe Validität Entwicklungsstadien medizinischer Behandlungen Literatur.... I 7 2 Zur Notwendigkeit randomisierter Studien: Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom Problematik historischer Kontrollen Bisherige Ergebnisse randomisierter Studien Methodisches Fazit Literatur AUSWERTUNG 3 Statistische Analyse eines quantitativen Zielkriteriums - Kann durch eine Fischdiät der Cholesterinspiegel gesenkt werden? Das Design der Fischstudie Zusammensetzung der Behandlungsgruppen Globaler Therapievergleich Der Zwei-Stichproben t-test Konfidenzintervalle Der Wilcoxon-Rangsummen-Test Die multiple lineare Regression Literatur Statistische Analyse eines qualitativen Zielkriteriums - Auswertung einer klinischen Studie zur Behandlung des akuten Herzinfarkts Das Design der APSAC-Studie... 49

13 XIV Inhaltsverzeichnis 4.2 Die Zusammensetzung der Behandlungsgruppen Globaler Therapievergleich Fisher's exakter Test Der Test zum Vergleich zweier Anteile Der X 2 - Test Schätzen von Maßzahlen Die stratifizierte Analyse Die logistische Regression Diskussion Literatur Analyse von Ereigniszeiten - Teil Besonderheit von Ereigniszeitdaten Der Kaplan-Meier-Schätzer Der Logrank-Test Stratifizierte Analyse Diskussion Literatur Analyse von Ereigniszeiten - Teil Vom relativen Risiko zu proportionalen Hazards Modellierung im Cox-Modell Eine randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom Ergebnisse der statistischen Analyse mit dem Cox Modell Bewertung der Ergebnisse Literatur Die Beurteilung der Gleichwertigkeit von Behandlungen Allgemeines Prinzip eines statistischen Tests Unterscheidung zwischen Test auf Unterschied und Test auf Gleichwertigkeit Zweiseitiger Äquivalenztest flir qualitative Zielkriterien Einseitiger Äquivalenztest fur qualitative Zielkriterien I 7.5 Klinische Studie zur Wirksamkeit von Hypericum LII60 im Vergleich zu Maprotilin Klinische Studie zur Wirksamkeit parenteraler im Vergleich zur oralen Gabe von Johanniskraut Diskussion Literatur Meta-Analyse randomisierter klinischer Studien, Publikations-Bias und Evidence-Based Medicine Maßzahlen in der EBM Stratifizierte Auswertung und Meta-Analyse Publikations-Bias in Meta-Analysen Der Funnelplot

14 Inhaltsverzeichnis xv 8.5 Meta-Analyse von Originaldaten Evidenzbasierte Medizin und die Cochrane Collaboration Literatur Intention-to-Treat Analyse Definition Intention-to-Treat Berücksichtigung von Protokollverletzungen Effectiveness oder efficacy Empfehlungen und Implikationen Illustration Literatur PLANUNG UND DURCHFÜHRUNG 10 Planung einer klinischen Studie: Wie viele Patienten sind notwendig? Einfiihrendes Beispiel Statistische Schlussweise Dichotome Zielkriterien Normalverteilte Zielkriterien Ereigniszeit als Zielkriterium Abschließende Bemerkungen Literatur Randomisation und Verblindung Geheimhaltung der Randomisation Einfache Randomisation Blockrandomisation Stratifizierte Randomisation Minimisation Durchfiihrung der Randomisation Verblindung Zusammenfassung Literatur Zwischenauswertungen und statistisches Monitoring der Ergebnisse von klinischen Studien Internes administratives und externes konfirmatorisches Studienmonitoring Gruppensequentielle Verfahren..., Stochastic Curtailment Data Monitoring Committees Zusammenfassung und Diskussion Literatur I

15 XVI Inhaltsverzeichnis 13 Datenmanagement in klinischen Studien Der Datenmanagement-Plan Patientendokumentation EDV Strukturen Patientenregistrierung und Randomisation Monitoring Kodierung und Datenerfassung Datenverifizierung Aufbau einer Beispiel-Studie Übergabe der Daten an die Biometrie Gesetze und Richtlinien Zusammenfassung Literatur QUALITÄTSANFORDERUNGEN 14 Qualitätsanforderungen an die biometrische Planung und Auswertung klinischer Studien Ethische Grundlagen und die Deklaration von Helsinki Historische Betrachtungen und die International Conference on Harmonisation Die Richtlinie ICH E Weitere wichtige Richtlinien SOPs und Validierung von Computersystemen Literatur Qualitätsanforderungen an die Durchführung klinischer Studien Verantwortlichkeiten für qualitätssichernde Maßnahmen Qualitätssichernde Maßnahmen an den durchführenden Zentren Probleme bei der Umsetzung der Qualitätsanforderungen Die GXP Welt in der klinischen Forschung Praktische Maßnahmen zur Qualitätssicherung Literatur SPEZIELLE DESIGNS 16 Planung und Auswertung von Phase I und 11 Studien Phase I Studien Phase I Studie zur I-Stunden Infusion von PaclitaxeI Pharmakokinetik Phase 11 Studien Literatur

16 Inhaltsverzeichnis XVII 17 Cross-Over Studien Das Cross-Over Design Statistisches Modell rur die Cross-Over Studie mit zwei Behandlungen und zwei Perioden Statistische Auswertung eines quantitativen, normalverteilten Zielkriteriums Ein klassisches Beispiel Diskussion Literatur Diagnosestudien: Wertigkeit der Sonographie bei der Differenzierung von gut- und bösartigen Brusttumoren bei Patientinnen mit klinischen Symptomen Die Studie Verschiedene Diagnoseverfahren: Modellierung der Daten Cutpoints und Vierfeldertafeln Prävalenz, Sensitivität, Spezifität und prädiktive Werte Unterschätzung der Fehlerraten ROC Kurven Vergleich zweier (mehrerer) Diagnoseverfahren mit Hilfe ihrer ROC Kurven Planungsaspekte von Diagnosestudien Bewertung und Publikation von Diagnosestudien Literatur Prognosestudien: Beurteilung potentieller prognostischer Faktoren Besonderheiten von Prognosestudien Untersuchung eines quantitativen prognostischen Faktors Korrektur von p-wert und geschätztem relativen Risiko Konfidenzintervalle Schlussbemerkung Literatur SPEZIELLE PROBLEME 20 Die Problematik von Subgruppenanalysen in klinischen Studien: Eine hypothetische klinische Studie beim Mammakarzinom Eine hypothetische klinische Studie Multiple Tests Interaktionen Diskussion Literatur

17 XVIII Inhaltsverzeichnis 21 Multiples Testen Das Prinzip des statistischen Tests und die Verstöße dagegen Globales und multiples Niveau a-adjustierung Die klassischen post-hoc-verfahren Hypothesen mit vorgegebener Anordnung Abschlusstestverfahren Sich wechselseitig ausschließende Nullhypothesen Auswirkungen auf die Teststärke Literatur APPENDIX Appendix 1: Einführung in die mathematische Modellierung medizinischer Experimente I Modellbildung Stichprobenfunktionen Das Maximum-Likelihood-Prinzip und der p-wert Hypothesentests Konfidenzverfahren Regressionsmodelle Tabellen Appendix 2: Das CONSORT-Statement Die Checkliste Das Flussdiagramm Literatur Index