CME-Artikel. Zusammenfassung. Summary. Pietro Nenoff 1, Constanze Krüger 1, Gabriele Ginter- Hanselmayer 2, Hans-Jürgen Tietz 3

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1 CME-Artikel Eingereicht: Angenommen: Interessenkonflikt Keiner. DOI: /ddg English online version on Wiley Online Library Mykologie ein Update. Teil 1: Dermatomykosen: Erreger, Epidemiologie und Pathogenese Mycology an update. Part 1: Dermatomycoses: Causative agents, epidemiology and pathogenesis Pietro Nenoff 1, Constanze Krüger 1, Gabriele Ginter- Hanselmayer 2, Hans-Jürgen Tietz 3 (1) Labor für medizinische Mikrobiologie, Mölbis, Deutschland (2) Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz, Österreich (3) Institut für Pilzkrankheiten und Mikrobiologie, Berlin, Deutschland Redaktion Prof. Dr. Jan C. Simon, Leipzig Zusammenfassung Dermatomykosen werden am häufigsten durch Dermatophyten verursacht. Nach wie vor ist der anthropophile Dermatophyt Trichophyton (T.) rubrum weltweit der häufigste Erreger. Virulenzfaktoren von T. rubrum sind Keratinasen und Cysteindioxygenase. Disponierende Faktoren für Onychomykosen sind Durchblutungsstörungen (chronisch-venöse Insuffizienz), Diabetes mellitus, Störungen der zellulären Abwehr und genetische Disposition. Eine beunruhigende Entwicklung ist die Zunahme der Onychomykose im Kindesalter. Die Tinea capitis wird meist durch Microsporum canis verursacht. Neue zoophile Erreger, an erster Stelle Trichophyton species von Arthroderma benhamiae, sollten in die differenzialdiagnostischen Erwägungen bei Tinea capitis, Tinea faciei und Tinea corporis einbezogen werden. Infektionsquelle sind als Haustiere gehaltene Nagetiere (Meerschweinchen). Anthropophile Dermatophyten breiten sich ausgehend von Immigrantenfamilien aus Afrika oder Asien in Deutschland aus. Trichophyton violaceum, T. tonsurans (Infektion in Kampfsportvereinen als Tinea gladiatorum capitis et corporis ) und M. audouinii verursachen Klein-Epidemien einer Tinea corporis et capitis in Kindergärten und Schulen. Oberflächliche Infektionen der Haut und Schleimhaut durch Hefe- bzw. Sprosspilze werden durch Candida-Arten verursacht. Zahlenmäßig bedeutungsvoller sind Infektionen durch den lipophilen Hefepilz Malassezia. Innerhalb der Gattung Malassezia kennt man mehr als zehn verschiedene Spezies. Malassezia globosa spielt bei Pityriasis versicolor eine entscheidende Rolle. Schimmelpilze (non-dermatophyte molds, NDM) werden zunehmend als Erreger der Onychomykose gefunden. Neben Scopulariopsis brevicaulis finden sich Fusarium und Aspergillus. Summary Dermatomycoses are caused most commonly by dermatophytes. The anthropophilic dermatophyte Trichophyton rubrum is still the most frequent causative agent worldwide. Keratinolytic enzymes, e.g. hydrolases and keratinases, are important Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

2 virulence factors of T. rubrum. Recently, the cysteine dioxygenase was found as new virulence factor. Predisposing host factors play a similarly important role for the development of dermatophytosis of the skin and nails. Chronic venous insufficiency, diabetes mellitus, disorders of cellular immunity, and genetic predisposition should be considered as risk factors for onychomycosis. A new alarming trend is the increasing number of cases of onychomycosis mostly due to T. rubrum in infancy. In Germany, tinea capitis is mostly caused by zoophilic dermatophytes, in particular Microsporum canis. New zoophilic fungi, primarily Trichophyton species of Arthroderma benhamiae, should be taken into differential diagnostic considerations of tinea capitis, tinea faciei, and tinea corporis. Source of infection are small household pets, particularly rodents, like guinea pigs. Anthropophilic dermatophytes may be introduced by families which immigrate from Africa or Asia to Europe. The anthropophilic dermatophytes T. violaceum, T. tonsurans (infections occurring in fighting sports clubs as tinea gladiatorum capitis et corporis ) and M. audouinii are causing outbreaks of small epidemics of tinea corporis and tinea capitis in kindergartens and schools. Superficial infections of the skin and mucous membranes due to yeasts are caused by Candida species. Also common are infections due to the lipophilic yeast fungus Malassezia. Today, within the genus Malassezia more than 10 different species are known. Malassezia globosa seems to play the crucial role in pityriasis versicolor. Molds (also designated non-dermatophyte molds, NDM) are increasingly found as causative agents in onychomycosis. Besides Scopulariopsis brevicaulis, several species of Fusarium and Aspergillus are found. Einleitung Häufigster Dermatophyt in Deutschland und weltweit ist Trichophyton rubrum. Die Prävalenz der Nagelpilzinfektion ist in bestimmten Risikogruppen, z. B. bei Diabetikern, jedoch auch bei Psoriatikern, höher als in der Allgemeinpopulation. Hefe- oder Sprosspilze, an erster Stelle Candida albicans, verursachen Candidosen der Haut- und Schleimhaut. Malassezia-bedingte oberflächliche Hautinfektionen sind sehr häufig, an erster Stelle steht die Pityriasis versicolor. Schimmelpilze (non-dermatophyte molds, NDM) finden sich zunehmend als Ursache der Onychomykose der Zehennägel. Dermatomykosen lassen sich entsprechend der zugrundeliegenden Erreger in Dermatophytosen, Hefe- und Schimmelpilzinfektionen einteilen. Hautpilze oder Dermatophyten sind die Ursache der Dermatophytosen, die auch als Tinea (engl. ringworm) bezeichnet werden. Häufigster Dermatophyt in Deutschland und wahrscheinlich weltweit ist Trichophyton (T.) rubrum. Nagelpilzinfektionen bzw. Onychomykosen stellen heute in den Industriestaaten eine echte Volkskrankheit dar [1]. Die Prävalenz der Nagelpilzinfektion ist in bestimmten Risikogruppen, z. B. bei Diabetikern, jedoch auch bei Patienten mit Verhornungsstörungen der Haut und Nägel, z. B. bei Psoriatikern, höher als in der Allgemeinpopulation. Die klinische Diagnosestellung ist da Nagelerkrankungen anderer Genese differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden müssen oft schwierig. Eine völlig neue epidemiologische Entwicklung ist die Zunahme von Onychomykosen, meist durch T. rubrum, bei Kindern [2]. Dagegen verursachen Hefe- oder Sprosspilze, an erster Stelle Candida albicans, die Candidosen der Haut- und Schleimhaut, den sogenannten Soor. Dieser Begriff Soor (Schwämmchen) wird zwar noch oft verwendet, gilt heute aber gemeinhin als obsolet. Sehr häufig sind Malassezia-bedingte oberflächliche Hautinfektionen, an erster Stelle die Pityriasis versicolor, seltener die Malassezia-Follikulitis. Die lipophilen Hefepilze der Gattung Malassezia sind zudem mit dem seborrhoischen und dem atopischen Ekzem assoziiert. Schimmelpilze verursachen selten kutane Infektionen. Nur bei immunsupprimierten Patienten z. B. mit Hämoblastosen und nach Stammzelltransplantation ist im Einzelfall mit sekundären (hämatogen entstandenen) oder noch seltener primären Schimmelpilz-Infektionen der Haut z. B. durch Aspergillus fumigatus zu rechnen. Dagegen sind Schimmelpilze (nondermatophyte molds, NDM) sogenannte emerging pathogens bei der Onychomykose der Zehennägel Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

3 Abbildung 1 Trichophyton rubrum: Typischer weißer Thallus auf Sabouraud- Glukose-Agar, Isolat von einer Patientin mit Tinea unguium. Die häufigsten Erreger im Kindes- und Jugendalter sind zoophile Dermatophyten. Die häufigsten Erreger im Kindes- und Jugendalter sind zoophile Dermatophyten, Infektionsquelle stellen Haustiere, seltener Nutztiere dar. In Deutschland sind jedoch auch wahrscheinlich infolge des Immigrationshintergrundes und der größeren urbanen Konzentration verglichen z. B. mit Österreich anthropophile Dermatophyten im Vormarsch. Zu den anthropophilen Dermatophyten, die im Kindesalter isoliert werden, zählen T. tonsurans ( Mattenpilz beim Ringkampf) und neuerdings wieder verstärkt in Kindergärten und Schulen Microsporum (M.) audouinii. Letzterer Pilz stammt aus Afrika und wird z. B. über Immigrantenfamilien direkt und indirekt übertragen. Problematisch sind chronisch verlaufende hyperkeratotische, oft auch eitrig abszedierende Infektionen der behaarten Kopfhaut im Sinne einer Tinea capitis (profunda) durch lange bekannte (M. canis) und neue (T. species von Arthroderma benhamiae) zoophile Erreger. Nur die schnelle mykologische Diagnostik, auch mit molekularbiologischen Techniken zum Dermatophyten-DNS-Nachweis, und die sofortige systemische antimykotische Behandlung kann Narbenbildungen am Kapillitium, die Pseudopelade Brocq, verhindern. Trichophyton rubrum häufigster Erreger von Dermatophytosen Zielstrukturen für Trichophyton rubrum sind das Stratum corneum der Epidermis und das Nagelkeratin. Der Anteil des anthropophilen Pilzes Trichophyton rubrum unter den eine Tinea unguium verursachenden Dermatophyten beträgt über 90 %. T. rubrum ist nach wie vor der weltweit häufigste Dermatophyt mit der höchsten Inzidenz in Europa (Abbildung 1). Trichophyton leitet sich aus dem Griechischen von θριχóς Haar und ϕυτóν Pflanze ab, rubrum (lateinisch für rot) ist ein Hinweis auf die in der Pilzkultur erkennbare rotbraune Pigmentbildung an der Kolonieunterseite des weißen Thallus. T. rubrum ( Rote Haarpflanze ) befällt im Gegensatz zu den meisten anderen Dermatophyten jedoch nur im Ausnahmefall Haare und Haarwurzeln, seine Zielstrukturen sind das Stratum corneum der Epidermis und das Nagelkeratin. Der Anteil des anthropophilen Pilzes T. rubrum unter den eine Tinea unguium verursachenden Dermatophyten beträgt in Deutschland 91 % [3]. T. rubrum und T. interdigitale (früher T. mentagrophytes) sind auch in Polen für ca. 90 % aller Dermatophytosen verantwortlich. Gleiche Zahlen liegen Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

4 Tabelle 1 Anthropophile Dermatophyten. Die Zusammenstellung basiert auf der aktuell vom Centraalbureau Voor Schimmelcultures (Utrecht, The Netherlands) vorgeschlagenen und etablierten Taxonomie und Nomenklatur der Pilze [8]. Nicht mehr als eigenständig angesehene Arten und Subspezies bzw. Varianten wurden weggelassen. Epidermophyton floccosum Microsporum audouinii Microsporum ferrugineum Trichophyton concentricum Trichophyton interdigitale (anthropophile Stämme) Trichophyton megninii Trichophyton rubrum Trichophyton rubrum var. raubischekii Trichophyton schoenleinii Trichophyton tonsurans Trichophyton violaceum Trichophyton soudanense Trichophyton vanbreuseghemii selten in Deutschland, Infektionen nur von Füßen, Zehennägeln und Leisten vor allem im Sub-Sahara-Afrika kommt vor allem in Asien vor, selten in Afrika oder Osteuropa Vorkommen beschränkt auf Südostasien, Ursache der Tinea imbricata ( Tokelau ) als Kokarden-artige Pilzinfektion zweithäufigster Dermatophyt in Deutschland sehr selten in Deutschland, Tinea pedis, Tinea manuum, Tinea unguium, Tinea barbae häufigster Dermatophyt weltweit, Tinea unguium, Tinea pedis et corporis, befällt selten Haare und Haarwurzeln Variante von T. rubrum, kommt nur in Afrika vor, neuerdings punktuell auch in Deutschland, der Türkei, Spanien und Asien (Japan) Favus-Erreger, selten in Europa Tinea capitis-erreger in Amerika, hierzulande Tinea gladiatorum im Kampfsport wichtigster Dermatophyt in Afrika kommt in Afrika vor, genotypisch, jedoch nicht phänotypisch mit T. violaceum übereinstimmend sehr selten vom Menschen (Haut) und aus dem Erdboden isoliert Zunehmend treten T.-rubrum-Infektionen an anderen, früher als ungewöhnlich angesehenen Körperlokalisationen, auf. aus Großbritannien und Schweden vor [4]. In Polen waren die häufigsten Formen der Hautpilzinfektionen, unabhängig vom verursachenden Dermatophyten, Tinea unguium pedum (42,2 %) und Tinea pedis (41,4 %), deutlich seltener fand sich eine Tinea corporis (5,6 %), Tinea manuum (4,1 %), Tinea unguium manuum (3,0 %), Tinea capitis (2,4 %) und Tinea cruris (1,3 %) [5]. Neben der Tinea pedis und Tinea unguium muss zunehmend mit T.-rubrum- Infektionen an anderen, früher als ungewöhnlich angesehenen Körperlokalisationen gerechnet werden [6]. Das kann eine Tinea faciei durch T. rubrum infolge einer Autoinokulation von einer Tinea pedis et unguium der unteren Extremitäten sein [7]. Ungewöhnlich ist eine Tinea capitis durch T. rubrum. Dermatophyten-Übertragungen im häuslichen Milieu Tinea pedis und Onychomykose werden durch die anthropophilen Dermatophyten T. rubrum, T. interdigitale und Epidermophyton floccosum verursacht. Das Erregerreservoir für Tinea pedis und Onychomykose stellen anthropophile Dermatophyten, neben T. rubrum auch T. interdigitale (hierbei ausschließlich anthropophile Stämme) und Epidermophyton floccosum, dar (Tabelle 1). Als wichtigste Infektionsquelle gilt das häusliche Bad, im familiären Umfeld kommt es am häufigsten zu einer Übertragung der Dermatophyten. Das kann eine horizontale Infektion sein, d. h. z. B. zwischen Ehepartnern, oder auch eine vertikale Übertragung, d. h. zwischen den Generationen. Letzterer Weg, beispielsweise vom Vater oder Großvater auf das (Enkel-)Kind, wird als weitaus häufiger angesehen, als der horizontale Übertragungsweg. Weitere Infektionsquellen sind Gemeinschaftsduschen in Sportclubs, Umkleideräume von Schwimmhallen, Matten in Sporthallen 2014 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

5 beim Ringen oder anderen Kampfsportarten, tropische Erlebnisbäder, aber auch Hotels und Moscheen [1]. Molekulare Epidemiologie der Übertragung von Trichophyton rubrum in Haushalten Eine aktuelle Studie aus den USA bestätigt die Übertragung der Dermatophyten innerhalb von Haushalten, in denen einzelne Bewohner von Tinea pedis und Onychomykose betroffen waren. Die Dermatophyten wurden molekularbiologisch mit Polymerasekettenreaktion (PCR), die als Primer die internal transcribed spacer (ITS)-Region (ITS1 und ITS4) nutzte, nachgewiesen. Zur Stammdifferenzierung kam eine Ribosomal-DNS-spezifische Sonde (enthielt sowohl ITS1, 5.8S ribosomale DNS und ITS2) für die Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP)- Analyse zur Anwendung. Von 50 Haushalten wiesen 18 vielfach infizierte Mitglieder auf [9]. T. rubrum war der häufigste Dermatophyt, gefolgt von T. mentagrophytes (T. interdigitale) und Epidermophyton floccosum. Sechzehn T.-rubrum-Stämme breiteten sich in acht der multipel infizierten Haushalte aus. Bestimmte T.-rubrum-Stämme hatten eine signifikant höhere Neigung zur Ausbreitung, außerdem bestand eine Assoziation zum anamnestischen Vorkommen einer Tinea pedis und Onychomykose, zur plantaren Schuppung und zur Nagelplattenverfärbung. Pathogenese der Dermatophytosen Dispositionsfaktoren für Tinea pedis et unguium sind Durchblutungsstörungen der unteren Extremitäten und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus. Eine Regel besagt, dass ein gesundes Nagelorgan nicht von einer Nagelpilzinfektion betroffen werden kann. Disponierende Wirtsfaktoren für Dermatophyten-Infektionen Tinea pedis und Onychomykosen treten auf, wenn disponierende Wirtsfaktoren vorliegen. Eine Regel besagt, dass ein gesundes Nagelorgan nicht von einer Nagelpilzinfektion betroffen werden kann. Zu den Dispositionsfaktoren für Tinea pedis et unguium zählen vor allem Durchblutungsstörungen der unteren Extremitäten, außerdem Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus (Tabelle 2). Psoriasis vulgaris und Onychomykosen Bei therapierefraktärer Onychomykose liegt häufiger als vermutet eine Verhornungsstörung der Haut und Nägel vor. 27 % der Psoriatiker mit Nagelveränderungen leiden an einer Onychomykose der Zehennägel. Bei therapierefraktärer Onychomykose liegt häufiger als vermutet eine Verhornungsstörung der Haut und Nägel vor. Meist handelt es sich um eine bislang nicht bekannte Psoriasis vulgaris und Psoriasis unguium, aber auch atopisches Ekzem und Ichthyosis vulgaris gehen mit einer stärkeren Verhornung einher, welche zu Dermatophyten-Infektionen disponiert. Siebenundzwanzig Prozent der Psoriatiker mit Nagelveränderungen leiden an einer Onychomykose der Zehennägel [10]. Schuppen von Psoriatikern fördern in vitro das Wachstum von Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilzen [11]. Die Nägel (der Füße) sind bei Psoriasis vulgaris deutlich häufiger mit Candida besiedelt [12]. Kaçar et al. [13] verglichen Patienten mit einer Onychomykose, von denen 168 gleichzeitig eine Psoriasis hatten, 164 jedoch nicht. Eine Onychomykose wurde mykologisch bei 22 Patienten mit Psoriasis (13,1 %) und bei 13 Kontrollen (7,9 %) diagnostiziert. In der Psoriasis-Gruppe fanden sich vor allem Dermatophyten als Erreger der Onychomykose, in der Kontrollgruppe waren es vor allem Schimmelpilze. Dermatophyten waren signifikant häufiger bei Psoriatikern als in der Kontrollgruppe Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

6 Tabelle 2 Dispositionsfaktoren für eine Tinea pedis und Onychomykose. Durchblutungsstörungen (chronisch-venöse Insuffizienz, periphere arterielle Durchblutungsstörung) Lymphödem der unteren Extremitäten Fußfehlstellungen wie Hallux valgus, Hammerzehen Zehennageldeformitäten/Onychodystrophien Psoriasis vulgaris und Psoriasis unguium Ichthyosis vulgaris Diabetes mellitus onychiale und perionychiale (Mikro-) Traumata infolge sportlicher Aktivitäten bei Leichtathletik, Jogging, Marathonlauf, Fußball starke Transpiration/Hyperhidrosis pedum Immunsuppression wie HIV/AIDS Patienten mit Trisomie 21 In einer Studie zur Prävalenz von Pilzinfektionen der Nägel bei Psoriasis vulgaris aus Bulgarien und Griechenland waren unter 228 Patienten mit Nagelveränderungen und Psoriasis vulgaris 62 % Pilzkultur-positiv [14]. Bei 67 % dieser Patienten ließ sich ein Dermatophyt nachweisen, bei 24 % ein Hefepilz und bei 6 % ein Schimmelpilz. Die Inzidenz der Onychomykose bei Psoriatikern war höher. Ichthyose als disponierende Erkrankung für eine Dermatophytose durch Trichophyton rubrum Ein 10 Monate altes Kind mit kongenitaler lamellärer Ichthyose litt unter einer therapierefraktären T.-rubrum-Infektion. Auffällig waren ein hohes Gesamt-IgE sowie spezifisches IgE gegenüber T. rubrum [15]. Die Ichthyose als Verhornungsstörung der Epidermis ist per se ein Risikofaktor für eine chronische Dermatophytose, sowohl das exzessiv gebildete Keratin als auch der Barrieredefekt sind disponierende Faktoren. Eine Typ-IV-Immunreaktion (Spättyp) auf T. rubrum fördert die Heilung der Tinea. Eine Soforttyp-Reaktion und IgE schützen nicht vor einer Tinea und lassen einen chronischen Infektionsverlauf erwarten. Zelluläre Immunität als disponierender Faktor für Dermatophytosen Störungen der zellulären Immunität zählen zu den disponierender Faktoren für Dermatophytosen. Die Wirts-spezifische Seite der Dermatophyten-Infektionen, konkret die zelluläre Immunantwort, wurde bei Patienten mit ausgeprägten Dermatophytosen durch T. rubrum untersucht [16]. Die Immunphänotypisierung zeigte keine Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen. Der Lymphozytenproliferationstest erbrachte für die Kontrollgruppe signifikant höhere Stimulationsraten der Lymphozyten auf Pokeweed (Amerikanische Kermesbeere)-Mitogen, Candida spp. und einen T.-rubrum-Extrakt mit dem Hauptepitop des Pilzes TriR2. Die Zytokinbestimmung erbrachte einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen nur für IFN-γ, wenn durch PHA und TriR2 stimuliert worden war. Diabetes mellitus und Onychomykosen Diabetiker gelten als Risikopatienten für eine Tinea pedis bzw. Onychomykose. Diabetiker gelten als Risikopatienten für eine Tinea pedis bzw. Onychomykose. Sie haben im Vergleich zu Patienten mit gastroösophagealem Reflux ein deutlich 2014 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

7 Die Onychomykose ist ein wesentlicher Prädiktor für ein diabetisches Fußsyndrom. Die Onychomykose ist signifikant häufiger, wenn nicht täglich die Füße gewaschen werden. höheres Risiko für bakterielle und Pilzinfektionen (Odds Ratio 5,95 bzw. 2,66) [17]. Die Onychomykose wird heute als Prädiktor eines diabetischen Fußsyndroms angesehen [18]. Diabetiker mit Onychomykose haben ein 1,6fach höheres Risiko für ein diabetisches Fußulkus [19]. In einer prospektiven Studie [20] betrug die Prävalenz der Onychomykose bei Diabetikern (Typ II) 22 %, die meisten Infektionen waren durch Dermatophyten bedingt, lediglich in vier Fällen fanden sich Hefepilze. 383 von taiwanesischen Patienten mit Diabetes mellitus hatten eine Onychomykose, entsprechend einer Prävalenz von 30,76 % [18]. Höheres Alter, männliches Geschlecht, metabolisches Syndrom, Übergewicht, erhöhter Triglyzerids-Spiegel und schlechte Blutzuckereinstellung (erhöhtes HbA1c) waren mit einer Onychomykose assoziiert. Von 95 Typ-I-Diabetikern (durchschnittliche Krankheitsdauer 35,8 Jahre) in Deutschland hatten 82,1 % Mykose-verdächtige Veränderungen an den Füßen, bei 84,6 % ließ sich dieser Verdacht auch mit Nativpräparat und mykologischer Kultur bestätigen [21]. Achtundzwanzig Patienten hatten eine Nagelmykose, weitere 28 eine kombinierte Haut- und Nagelmykose. In einer Querschnittsstudie aus Japan litten 51,3 % der Diabetiker an einer Zehennagel-Onychomykose [22]. Die Dicke der Nägel korrelierte signifikant mit einem höheren HbA1c-Wert. Die Onychomykose kam signifikant häufiger vor, wenn nicht täglich die Füße gewaschen wurden. Onychomykose bei Diabetes und chronischer Hämodialyse Diabetiker haben unter Hämodialyse eine um 88 % höhere Wahrscheinlichkeit für eine Onychomykose als Nichtdiabetiker. Von 100 Patienten unter chronischer Hämodialyse wiesen 39 % eine Onychomykose auf [23]. Häufigste Erreger waren Dermatophyten (ca. 70 %), Candida spp. (15 %) und Nicht-Dermatophyten-Schimmelpilze (NDM; 15 %). T. interdigitale war der häufigste Erreger, es folgten Candida-Spezies und T. rubrum. Das Risiko für eine Onychomykose stieg mit jedem Lebensjahr um 1,9 %. Diabetiker haben unter Hämodialyse eine um 88 % höhere Wahrscheinlichkeit für eine Onychomykose als Nichtdiabetiker. Genetische Disposition für eine Onychomykose Die familiäre Disposition wird als Risikofaktor der Onychomykose angesehen Ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster befördert als genetischer Faktor die distale subunguale Onychomykose durch Trichophyton rubrum. Die Bevölkerungs-Subpopulation der aschkenasischen Juden wird durch das humane Leukozyten-Antigen DR4 (HLA-DR4) vor einer Onychomykose geschützt. Die familiäre Disposition wird als Risikofaktor der Onychomykose angesehen. Genetische Faktoren ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster für die distale subunguale Onychomykose durch T. rubrum befördern die Onychomykose [24]. Dem entspricht die häufige vertikale intrafamiliäre Transmission der Onychomykose. Faergemann et al. [25] hoben hervor, dass die hohe Prävalenz der Onychomykose in einigen Familien offensichtlich auf eine intrafamiliäre Übertragung (und Disposition?) zurückzuführen ist. Eingeheiratete Familienmitglieder leiden seltener an einer Onychomykose, die gemeinsamen Nachkommen dieser Familien neigen dagegen wieder zu einer hohen Onychomykose-Prävalenz, was mit dem postulierten autosomal-dominaten Erbgang der Onychomykose übereinstimmt. Die Bevölkerungs-Subpopulation der aschkenasischen Juden wird durch das humane Leukozyten-Antigen DR4 (HLA-DR4) vor einer Onychomykose geschützt [26]. HLA-DR6 fand sich bei 7 von 21 mexikanischen Mestizen mit Onychomykose (33 %), jedoch immerhin bei 45 % der Kontrollen [27]. Sechs Patienten (29 %) und 3 Kontrollen (7 %) hatten Kinder mit einer Nagelinfektion. Bei 13 der Patienten (62 %) mit Onychomykose und bei 12 der Kontrollen (29 %) hatte ein naher Verwandter ersten Grades ebenfalls eine Onychomykose. Das HLA-DR6-Antigen Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

8 war zumindest in der mexikanischen Mestizen-Population ein protektiver Faktor. Wenn jemand einen Verwandten ersten Grades mit Onychomykose hat, steigt das Risiko für eine Onychomykose signifikant an, was die Hypothese für die genetisch determinierte Empfänglichkeit für die Onychomykose unterstützt. Virulenzfaktoren von Dermatophyten Die Zielstruktur für das Angehen einer Infektion und die Vermehrung des Dermatophyten im Stratum corneum der Epidermis ist das vergleichsweise harte, feste Zytokeratin in Haut, Haaren und Nägeln. Dermatophyten bauen das komplexe Protein der Keratine im Nagel und der Epidermis mittels Keratinasen ab. Dermatophyten, z. B. Trichophyton spp., sind aufgrund der hohen Enzymaktivität bei normaler Körpertemperatur und bei Haut-pH bestens an die Hautoberfläche des Menschen angepasst. Daraus folgt, dass das Erregerreservoir von T. rubrum als anthropophiler Dermatophyt ausschließlich beim Menschen selbst bzw. in seiner unmittelbaren häuslichen Umgebung zu suchen ist. Disponierende Faktoren des potenziellen Wirtes, des Menschen, schaffen überhaupt erst die Voraussetzung, dass eine Dermatophytose auftreten kann. Damit es zu einer Infektion der Haut durch einen Dermatophyten kommt, muss dieser jedoch über Virulenzfaktoren verfügen. Die Zielstruktur für das Angehen einer Infektion und die Vermehrung des Dermatophyten im Stratum corneum der Epidermis ist das vergleichsweise harte, feste Zytokeratin in Haut, Haaren und Nägeln. Dermatophyten sind in der Lage, diese komplexen Proteine mittels Keratinasen anzugreifen. Jüngst wurde die keratinolytische Aktivität von T. rubrum, T. interdigitale, M. canis und M. gypseum spektrophotometrisch gemessen. Im Temperaturbereich von C und im leicht alkalischen Milieu (ph-wert 7,0 8,0) produzierten die Trichophyton-Arten die höchste Keratinase-Aktivität [28]. Die hohe Enzymaktivität von Trichophyton spp. bei normaler Körpertemperatur und Haut-pH-Wert ist vermutlich für die Anpassung einiger Dermatophyten an die Hautoberfläche des Menschen verantwortlich. Es handelt sich um die sogenannte obligate Anthroposierung dieser mykotischen Erreger. Daraus folgt, dass das Erregerreservoir von T. rubrum als anthropophiler Dermatophyt ausschließlich beim Menschen selbst bzw. in seiner unmittelbaren häuslichen Umgebung zu suchen ist. Dementsprechend sind die Infektionswege der Dermatophyten entweder direkt (eher selten, durch Hautkontakt von Mensch zu Mensch) oder indirekt (am häufigsten, beim Barfußlaufen über mit infektiösem Hautmaterial kontaminierte Oberflächen, Fußböden, Teppichen etc.). Adhärenz, Hydrolasenaktivität und Cysteindioxygenase von Dermatophyten Für den Keratin-Abbau sind neben den Keratinasen auch die Cysteindioxygenase und eine Sulfit-Effluxpumpe verantwortlich. Proteolytische Enzyme, wie Hydrolasen (Keratinasen, Nukleasen) und neuerdings auch die Cysteindioxygenase, ermöglichen den Keratinabbau durch die Dermatophyten und gelten als Virulenzfaktoren. Die Adhärenz der Dermatophyten zum Keratin-haltigen epithelialen Gewebe des Wirtorganismus wird durch Mannan-haltige Glykoproteine der Pilzzellwand vermittelt [29]. Danach kommt es zur Reifung der Arthrokonidien zu Hyphen, welche fähig sind, in tiefere Schichten des Hautgewebes einzudringen. Weitere Faktoren sind die Nährsubstrate für den Pilz, Wirt-Erreger-Interaktionen (Signale), Transportproteine, Synthese struktureller Eiweiße im Pilz und Sekretion von proteolytischen Enzymen, vorzugsweise Hydrolasen (Keratinasen, Nukleasen). Die Hydrolasen-Aktivität wird durch Disulfidbrücken, welche die epidermalen Keratine vernetzen, behindert. Diese Disulfidbrücken müssen durch Cysteindioxygenase gespalten werden, damit der Prozess der Keratinolyse in Gang kommt. Für den Keratin-Abbau sind neben den Keratinasen auch die Cysteindioxygenase und eine Sulfit-Effluxpumpe verantwortlich [30]. Aktuell wird die Hypothese aufgestellt, dass der Keratinabbau durch die Sekretion der reduzierend wirkenden Verbindung Sulfit welches die Keratin-stabilisierenden Cystein-Brücken spalten kann erleichtert wird. Die Gruppe um Peter Staib am Leibniz Institut in Jena fand heraus, dass die Dermatophyten Sulfit aus in der Umwelt vorkommendem Cystein bilden können. Cystein wirkt in höheren Konzentrationen toxisch auf Mikroorganismen und auch Menschen. Die Sulfitbildung aus Cystein beruht auf der Wirkung des Schlüsselenzyms Cysteindioxygenase Cdo1 und wird durch die Sulfit-Effluxpumpe 2014 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

9 Ssu1 unterstützt. Da Keratin Cystein-reich ist, scheinen Cystein-Umwandlung und Sulfit-Effluxpumpe sowohl zur Cystein- und Sulfit-Toleranz als auch zum Abbau von Keratin beizutragen. Marker-Kandidatengene für die Virulenz der Dermatophyten Eine vergleichende Genomanalyse von T. rubrum und nah verwandter Dermatophyten-Arten hatte Kandidatengene, die für die Infektion verantwortlich zeichnen, im Fokus. Die Dermatophyten- Arten zeigten ein unterschiedliches biologisches Verhalten hinsichtlich Wirtsspezifität, Vermehrungsverhalten sowie Krankheitsverlauf. Für das Verständnis der Pathogenese der Dermatophyten-Infektionen ist die Kenntnis der Gene sowie der durch sie kodierten Proteine bzw. Enzyme entscheidend. Eine vergleichende Genomanalyse von T. rubrum und nah verwandter Dermatophyten-Arten (T. tonsurans, T. equinum, M. canis und M. gypseum) hatte Kandidatengene, die für die Infektion verantwortlich zeichnen, im Fokus [31]. Die Dermatophyten-Arten zeigten ein unterschiedliches biologisches Verhalten hinsichtlich Wirtsspezifität, Vermehrungsverhalten sowie Krankheitsverlauf. Das Genom der Dermatophyten ist zwar relativ einheitlich, es enthält jedoch Genabschnitte, die in anderen humanpathogenen Pilzen nicht vorzukommen scheinen. Das Dermatophyten- Genom enthält, so die Autoren dieser hochkarätigen molekularbiologischen Untersuchung, u. a. die Genfamilien der LysM-Domäne, die für die Bindung von Chitin und Kohlehydraten steht. Weitere Gene kodieren Pilz-spezifische Kinasen und Pseudokinasen, die möglicherweise die Phosphorylierung kompetitiv hemmen können, was Auswirkung auf die zelluläre Signalübertragung haben kann. Andere Gene kodieren Enzyme, die sekundäre Metaboliten synthetisieren. Außerdem finden sich in den Dermatophyten Gene für verschiedene Klassen von Proteasen, welche das Pilzwachstum durch Keratinabbau erst ermöglichen. Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Nagelpilzinfektionen Nagelpilzinfektionen sind zwar keine lebensbedrohlichen Erkrankungen, trotzdem kann die Lebensqualität der Betroffenen erheblich eingeschränkt sein. Probleme beim Nagelschneiden, Ärger über die als unästhetisch empfundene Entstellung, aber auch schlechter passende Schuhe beeinträchtigen das Lebensgefühl bei Onychomykose. Nagelpilzinfektionen sind zwar keine lebensbedrohlichen Erkrankungen, trotzdem kann die Lebensqualität der Betroffenen erheblich eingeschränkt sein [32]. Der Einfluss der Onychomykose auf die Lebensqualität wurde kürzlich bei 140 polnischen Patienten untersucht [33]. Sowohl Frauen als auch generell Patienten, die bereits seit mehr als zwei Jahren unter einer Zehennagel-Onychomykose litten, wiesen eine schlechtere krankheitsspezifische Lebensqualität auf. In dieser Studie fanden sich als häufigste, das Lebensgefühl beeinträchtigende Faktoren Probleme beim Nagelschneiden, Ärger über die als unästhetisch empfundene Entstellung, aber auch schlechter passende Schuhe wurden angegeben. Ein bedeutender Aspekt war die Angst der Patienten, die Infektion auf weitere Nägel sowie auf andere Personen zu übertragen. Patienten, die beruflich als Industriearbeiter und Handwerker tätig sind (blue collar occupation), waren durch die Nagelpilzinfektion mehr beeinträchtigt als Angestellte (white collar occupation). Stigmatisierung durch eine Onychomykose Patienten mit Onychomykose leiden unter einem verminderten Selbstwertgefühl, Schamgefühlen, verringerter Bereitschaft zu sozialen Aktivitäten und Angst, die Infektion auf andere zu übertragen. Szepietowski und Reich [34] fanden bei Patienten mit Onychomykose ein vermindertes Selbstwertgefühl, Schamgefühle, verringerte Bereitschaft zu sozialen Aktivitäten und Angst, die Infektion auf andere zu übertragen. Diese ebenfalls aus Polen stammende Untersuchung an Patienten mit Onychomykose erbrachte einen durchschnittlichen Stigmatisierungswert von 5,3 Punkten (Bereich: 0 17 Punkte). Am meisten beeinträchtigt fühlten sich die Betroffenen, wenn die Krankheit als ansteckend eingestuft wurde, gefolgt von dem Gefühl, andere Menschen würden auf die veränderten Nägel starren; an dritter Stelle lag das Gefühl, sich unattraktiv Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

10 Tabelle 3 Zoophile Dermatophyten und deren Erregerreservoir (in Anlehnung an Brasch [36]). Die Zusammenstellung basiert außerdem auf der aktuell vom Centraalbureau Voor Schimmelcultures (Utrecht, The Netherlands) vorgeschlagenen und etablierten Taxonomie und Nomenklatur der Pilze [8]. Nicht mehr als eigenständig angesehene Arten und Subspezies bzw. Varianten wurden weggelassen. Dermatophyt Microsporum amazonicum Microsporum bullosum Microsporum canis Microsporum gallinae Microsporum nanum Microsporum persicolor Microsporum praecox Trichophyton equinum Trichophyton erinacei Trichophyton interdigitale (zoophile Stämme) Trichophyton mentagrophytes Trichophyton simii Trichophyton species von Arthroderma benhamiae Trichophyton verrucosum Tier Ratten Pferd, Esel Katzen, selten Hunde (eher in Südamerika) Hühner (sehr selten Übertragung auf den Menschen) Schweine, auch Kühe Maulwurf, verschiedene Nagetiere, z. B. Mäuse Pferde Pferde, ähnelt morphologisch sehr T. tonsurans Igel Nagetiere (wie Meerschweinchen, Goldhamster, Ratten, Mäuse, Chinchilla), Kaninchen, Zwergkaninchen, Frettchen Mäuse und Kamele (so gut wie nie in Deutschland, nur im Nahen Osten) Affen, Hühner, Meerschweinchen, Spitzmaus Meerschweinchen, andere kleine Nagetiere Kälber, Rinder, selten andere Stall- und Hoftiere, wie Pferde, Schweine, Hunde und Katzen Die Onychomykose führte zu einer ähnlich ausgeprägten Stigmatisierung wie Psoriasis vulgaris. zu finden. Frauen gaben signifikant häufiger an, sich unattraktiv zu fühlen, außerdem würden andere Menschen auf die Nägel schauen. Die Onychomykose führte zu einer ähnlich ausgeprägten Stigmatisierung wie Psoriasis vulgaris. Eine antimykotische Therapie besserte nicht nur die körperlichen Symptome, sondern auch seelisches Wohlbefinden und Lebensqualität. Haustiere als Erregerreservoir für Dermatomykosen Neben Katzen sind es vor allem als Haustiere gehaltene Nagetiere wie Meerschweinchen, die als Infektionsquelle und Überträger von Dermatophyten angesehen werden müssen. Aufgrund fehlender Meldepflicht in Deutschland hat sich nahezu unbemerkt ein Erregerwandel hin zu Infektionen durch Trichophyton species von Arthroderma benhamiae vollzogen. Von zoophilen Dermatophytosen sind häufig Kinder und Jugendliche infolge direkter Übertragung vom Tier bzw. durch Ansteckung im Rahmen von Ausbrüchen innerhalb einer Familie oder Kindereinrichtung betroffen. Neben Katzen sind es vor allem als Haustiere gehaltene Nagetiere wie Meerschweinchen, die als Infektionsquelle und Überträger von Dermatophyten angesehen werden müssen. Aktuelle Daten zu Befallsraten der Kleintiere mit Dermatophyten (T. interdigitale, Trichophyton species von Arthroderma benhamiae, M. canis) existieren in Deutschland nicht. Die oft entzündlichen Dermatophytosen der freien Haut und insbesondere der Kopfhaut werden nach wie vor häufig durch M. canis verursacht. Aufgrund fehlender Meldepflicht in Deutschland hat sich jedoch nahezu unbemerkt ein Erregerwandel vollzogen, hin zu Infektionen durch zoophile Stämme von T. interdigitale (früher T. mentagrophytes) sowie neuerdings auch zu Trichophyton species von Arthroderma benhamiae [35] (Tabelle 3). Bei letzterem Dermatophyten handelt es sich um die anamorphe Spezies der teleomorphen Art Arthroderma benhamiae, welche ursprünglich in Fernost (Japan) beschrieben worden ist. Infektionsquelle für diese Hautpilze sind kleine Nagetiere (insbesondere Meerschweinchen) Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

11 Abbildung 2 Trichophyton interdigitale, anthropophiler Stamm: weißer, flacher, ausstrahlender Thallus auf Sabouraud-Glukose-Agar. Isolat aus Hautschuppen von einem Patienten mit Tinea pedis. Trichophyton interdigitale anthropophiler und zoophiler Dermatophyt T. interdigitale früher bekannt als T. mentagrophytes ist heute der zweithäufigste Dermatophyt in Deutschland. Anthropophile Stämme von T. interdigitale verursachen eine Tinea unguium und Tinea pedis, seltener eine Tinea corporis. Aufgrund von molekularbiologischen Analysen der Dermatophyten-DNS weiß man heute, dass T. mentagrophytes als eigenständige Art nur der früheren zoophilen Varietät T. mentagrophytes var. quinckeanum entspricht. T. interdigitale früher bekannt als T. mentagrophytes ist heute der zweithäufigste Dermatophyt in Deutschland [37]. Innerhalb der Spezies werden anthropophile von zoophilen Stämmen unterschieden. Insbesondere die anthropophilen Stämme von T. interdigitale verursachen vorzugsweise eine Tinea unguium und Tinea pedis, seltener eine Tinea corporis [3] (Abbildung 2). Ursprünglich unterschied man innerhalb des T.-mentagrophytes-Komplexes diverse anthropophile Varietäten bzw. Subspezies. Das waren neben T. mentagrophytes var. interdigitale noch T. mentagrophytes var. nodulare (auch T. krajdenii) sowie T. mentagrophytes var. goetzii. Zu den zoophilen Varietäten zählten T. mentagrophytes var. granulosum (entsprach T. mentagrophytes var. asteroides) mit dem Reservoir Nager (u. a. Zwergkaninchen, Meerschweinchen, Ratten), außerdem T. mentagrophytes var. erinacei (Igel) und T. mentagrophytes var. quinckeanum (Mäuse und Kamele) [38, 39]. Aufgrund von molekularbiologischen Analysen der Dermatophyten- DNS weiß man heute, dass T. mentagrophytes als eigenständige Art nur der früheren zoophilen Varietät T. mentagrophytes var. quinckeanum entspricht. Dieser Dermatophyt ist Erreger des Mäusefavus, und wird nur bei Kamelen und Mäusen im arabischen Raum, nicht jedoch in Deutschland und Europa gefunden [8, 40] Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

12 Abbildung 3 Trichophyton species von Arthroderma benhamiae: ausstrahlender, flacher, leicht granulärer gelber Thallus auf einem Sabouraud-Glukose-Schrägagar-Röhrchen. Isolat aus einem Abstrich von einem 8-jährigen Kind mit Tinea faciei (a). Subkultur des zoophilen Dermatophyten auf Sabouraud-Glukose-Agar (Petrischale) (b). Fast alle früheren anthropophilen und zoophilen Varietäten von Trichophyton mentagrophytes werden heute taxonomisch zur neuen Art Trichophyton interdigitale zusammengefasst. Dagegen sind fast alle anderen anthropophilen und zoophilen Varietäten von T. mentagrophytes genetisch identisch und lassen sich taxonomisch zur neuen Art T. interdigitale zusammenfassen. Die mykologische Diagnostik in Labor und Praxis wird dadurch wesentlich vereinfacht. Die Tinea barbae gilt als klassische Infektion durch T. mentagrophytes (Erstbeschreibung durch David Gruby 1842) [41]. Im 19. Jahrhundert hat es sich wahrscheinlich immer um eine zoophile Infektion gehandelt. Die Bezeichnung mentagrophytes bezog sich auf die Lokalisation, lateinisch mentum bedeutet Kinn. Die aktuelle Bezeichnung T. interdigitale ist bei der Lokalisation der Dermatophytose am Kopf und Körperstamm bei Tinea capitis und Tinea corporis durch zoophile Stämme dieser Dermatophyten-Art zwar unlogisch, sollte jedoch zur Kenntnis genommen werden. Demgegenüber verursacht T. interdigitale (anthropophile Stämme) jedoch viel häufiger eine Tinea pedis und Tinea unguium. Bei Zehenzwischenraummykosen ist die Bezeichnung durchaus plausibel. Die neue taxonomische Einteilung der Dermatophyten ist international etabliert, so dass im Sinne einer modernen Dermatomykologie in Deutschland die neuen Taxa verwendet werden sollten. Trichophyton species von Arthroderma benhamiae In Deutschland ist es weitgehend unbemerkt zu einer Zunahme von A. benhamiae gekommen. Trichophyton species von Arthroderma benhamiae verursacht stark entzündliche Tinea-Formen bei Kindern und Jugendlichen sowie immunsupprimierten Patienten. In Deutschland ist es weitgehend unbemerkt zu einer Zunahme von A. benhamiae gekommen. Genaugenommen handelt es sich bei diesen Stämmen jedoch nicht um die teleomorphe bzw. perfekte Form des Dermatophyten, sondern um die imperfekte Form. Man spricht richtigerweise deshalb von Trichophyton species (Anamorph) von Arthroderma benhamiae (Abbildung 3a, b). Nur der Einsatz molekularer Techniken erlaubt es, diesen Erreger zuverlässig zu erkennen und nachzuweisen. Das epidemiologische Bild der Dermatophyten-Verteilung in Deutschland erfährt gerade eine Korrektur. Das Erregerreservoir von Trichophyton species von A. benhamiae stimmt mit dem der zoophilen T.-interdigitale-Isolate überein. Dabei handelt es sich um kleine Nagetiere, vorzugsweise Meerschweinchen, die meist selbst nur Carrier sind, manchmal jedoch auch manifest infiziert sein können. T. species von A. benhamiae verursacht wie die zoophilen Stämme von T. interdigitale stark entzündliche Tinea-Formen bei Kindern und Jugendlichen sowie immunsupprimierten Patienten [42] Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

13 Abbildung 4 Microsporum canis: weißer, leicht gelblich gefärbter, ausstrahlender Thallus auf Sabouraud-Glukose-Agar. Isolat von einer 47-jährigen Patientin mit Tinea capitis, einer im Erwachsenenalter ungewöhnlichen Lokalisation einer Dermatophytose. Bei der mykologischen Diagnostik sind Verwechselungen von T. species von A. benhamiae mit M. canis, T. interdigitale, T. erinacei und T. soudanense möglich. Die zuverlässigste Methode zur Identifizierung von A. benhamiae ist der molekularbiologische Direktnachweis aus den Hautschuppen mittels PCR (polymerase chain reaction)-elisa-assay. Die ersten Mitteilungen über A.-benhamiae-Infektionen stammten aus Japan [43]. A. benhamiae als Dermatophytose-Erreger beim Menschen wurde in Japan bereits im Jahr 2002 beschrieben. Es handelte sich um Isolate von zwei Patienten mit Tinea corporis sowie um ein Isolat von einem Kaninchen, das die Infektionsquelle darstellte [44]. Die Differenzierung basierte auf der Sequenzierung des Gens der Chitinsynthase 1 (CHS1) sowie auf Kreuzungsexperimenten war in Japan schon einmal A. benhamiae von einem Kaninchen isoliert worden. Shiraki et al. [45] berichteten über eine Tinea corporis durch A. benhamiae mit untypischer klinischer Ausprägung bei einem Patienten, der in einer Zootierhandlung angestellt war. Die Autoren mutmaßen, dass sich A. benhamiae wahrscheinlich in Japan weit verbreitet haben muss. Die Differenzierung ist trotz leuchtend gelber Kolonierückseite problematisch, Verwechselungen mit M. canis, T. interdigitale und T. erinacei und vielleicht sogar T. soudanense sind möglich. Die zuverlässigste Methode zur Identifizierung von A. benhamiae ist der molekularbiologische Direktnachweis aus den Hautschuppen mittels PCR (polymerase chain reaction)-elisa-assay. Als Kulturbestätigungstest lässt sich darüber hinaus die MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight)-massenspektrometrie (MS) einsetzen. Infektionsquelle für M. canis sind Katzen, seltener in Deutschland, häufiger nach Katzenkontakt während eines Urlaubsaufenthaltes in Südeuropa (Spanien, Italien, Griechenland) bis hin nach Südosteuropa (Balkanländer, u. a. Bulgarien) und Nordafrika (Tunesien, Marokko). Microsporum canis Ursache der Tinea capitis und Tinea corporis nach Katzenkontakt Infektionsquelle für M. canis sind Katzen, seltener in Deutschland, häufiger nach Katzenkontakt während eines Urlaubsaufenthaltes in Südeuropa (Spanien, Italien, Griechenland) bis hin nach Südosteuropa (Balkanländer, u. a. Bulgarien) und Nordafrika (Tunesien, Marokko). In Mittelitalien waren 13 % der in Privathaushalten gehaltenen Katzen (100 untersuchte Tiere) Träger von M. canis, dagegen ließ sich bei 100 % der streunenden Katzen M. canis nachweisen (Abbildung 4) Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

14 In Italien sind 100 % der streunenden Katzen Träger von M. canis. Der Mensch infiziert sich durch direkten Kontakt zu kranken Tieren bzw. zu gesunden Carriern oder über Pilz- kontaminierten Staub, Bürsten und Kleidung. Die adulten Katzen sind oft symptomlose Carrier [46] und müssen dann als infektiös angesehen werden. Ein räudiges Fell oder sonstige Zeichen eines Pilzbefalls (Fellausfall, kahle Stellen, vermehrte Schuppung, Erosionen, Krusten) findet sich bei Jungtieren oder immunsupprimierten Katzen. Schlechte Hygiene gilt als Risikofaktor für eine M.-canis-Infektion bei Katzen. Betroffen von Endemien sind Katzen in Katzenpensionen bzw. Tierheimen [47]. Die infektiösen Arthrosporen aus dem Fell der Katzen gelangen in die unbelebte Umwelt und können dort bis zu einem Jahr virulent bleiben. Der Mensch infiziert sich durch direkten Kontakt zu kranken Tieren bzw. zu gesunden Carriern oder über Pilz-kontaminierten Staub, Bürsten und Kleidung. Trichophyton verrucosum der Erreger der Kälberflechte T. verrucosum zählt zu den Dermatophyten, die schon fast vergessen waren, jedoch in den letzten Jahren wieder als Infektionserreger (Kälber- oder Glatzflechte) in Erscheinung getreten sind. Trichophyton verrucosum tritt wieder verstärkt auf, ein Grund ist die geringe Vakzinierungsrate des Viehbestandes (Kälber) in der Landwirtschaft. Kälber und Rinder bilden die Infektionsquelle für Kinder und Jugendliche, die sich während der Ferien auf einem Bauernhof infizieren. Der Verdacht auf eine beruflich erworbene T.-verrucosum-Infektion ist laut Berufskrankheitenverordnung anzeigepflichtig. T. verrucosum zählt zu den Dermatophyten, die schon fast vergessen waren, jedoch in den letzten Jahren wieder als Infektionserreger (Kälber- oder Glatzflechte) in Erscheinung getreten sind. Dieser Erreger trat früher fast ausschließlich bei in der Landwirtschaft Beschäftigten auf. Heute wird in der Viehwirtschaft aus Kostengründen oft auf die Prophylaxe der T.-verrucosum-Infektionen durch Impfung des Viehbestandes verzichtet. Kälber und Rinder bilden die Infektionsquelle für Kinder und Jugendliche, die sich während der Ferien auf einem Bauernhof infizieren. Eine indirekte Übertragung über Kontakt zu sporentragenden Gegenständen (Holz der Stallumfassungen, Sättel und sonstige Reitutensilien) ist ebenfalls möglich. T. verrucosum kolonisiert bzw. infiziert neben Kälbern und Rindern seltener auch andere Nutz- und Hoftiere (Tabelle 3) [48]. Papini et al. [49] fanden T. verrucosum in allen 20 untersuchten Bauernhöfen in Zentralitalien, % der Kälber waren befallen. Der Verdacht auf eine beruflich erworbene T.-verrucosum-Infektion ist entsprechend Nr der Berufskrankheitenverordnung (BeKV) anzeigepflichtig (Hautarztbericht). Tierärzte, aber auch Veterinärmedizinstudenten können betroffen sein [50]. Eine Rarität ist eine Tinea durch T. verrucosum bei einer Tierpflegerin in einem Rinderstall infolge einer Verletzung bei der Vakzinierung der Kälber und versehentlicher Inokulation des Lebendimpfstoffs in die menschliche Haut [51]. Trichophyton erinacei Übertragung vom Igel auf den Menschen T. erinacei ein sogenanntes emerging pathogen wird als zoophiler Dermatophyt vom Igel auf den Menschen übertragen. Aktuell werden nicht geschützte Igel aus Afrika importiert und bilden das Erregerreservoir für hoch entzündliche Tinea-Formen durch Trichophyton erinacei beim Menschen. T. erinacei ein sogenanntes emerging pathogen wird als zoophiler Dermatophyt vom Igel auf den Menschen übertragen. Infektionsquelle ist der geschützte mitteleuropäische Igel, der nicht als Haustier gehalten werden darf. Kontaktmöglichkeiten bestehen bei der Pflege von unterkühlten oder verletzten Igeln in sogenannten Igelstationen. Aktuell werden nicht geschützte Igel importiert und sind im Zoohandel frei käuflich. Es handelt sich um den afrikanischen Weißbauch- oder Zwergigel (African pygmy hedgehog, Atelerix albiventris) sowie den ägyptischen Langohrigel (Hemiechinus auritus) [52]. Gerade wurde in Würzburg der Fall einer 29-jährigen Frau mit Tinea manus durch T. erinacei beschrieben [53]. Das Isolat wurde molekularbiologisch mittels Sequenzierung der ITS-1-Region der ribosomalen DNS identifiziert. Infektionsquelle war ein als Haustier gehaltener afrikanischer Weißbauchigel (Atelerix albiventris). Die kombiniert topische und systemische antimykotische Behandlung der erosiven, hoch entzündlichen Tinea war sehr langwierig Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

15 Microsporum audouinii M. audouinii, ein anthropophiler hochkontagiöser Dermatophyt, ist Erreger der klassischen Mikrosporie, die im 18. und 19. Jahrhundert eine charakteristische Erkrankung der Kinderköpfe war und als Waisenhauserkrankung epidemischen Charakter hatte. Seit wenigen Jahren wird Microsporum audouinii hierzulande wieder isoliert. Durch Immigranten und deren Familien gelangte der hochkontagiöse Dermatophyt aus Afrika nach Deutschland und verursacht Kleinraumepidemien. M. audouinii, ein anthropophiler hochkontagiöser Dermatophyt, ist Erreger der klassischen Mikrosporie, die im 18. und 19. Jahrhundert eine charakteristische Erkrankung der Kinderköpfe war und als Waisenhauserkrankung epidemischen Charakter hatte. Früher, bis in die 50er Jahre des 20. Jahrhunderts, war M. audouinii in Schulen verbreitet und wurde als Waisenhauspilz bezeichnet. Seit Ende der 50er Jahre des letzten Jahrhunderts fand man diesen Tinea-capitis-Erreger wahrscheinlich auch aufgrund der seitdem verfügbaren und effektiven Behandlungsmöglichkeit mit Griseofulvin jahrzehntelang nicht mehr in Deutschland. Seit zwei bis drei Jahren hat dieser Pilz eine Renaissance in Deutschland erlebt. Durch Immigranten und deren Kinder und Familien gelangte der Pilz aus Afrika nach Deutschland, hier kam es zu Endemien in Kindergärten und Schulen. Das Befallsmuster von M. audouinii an der Haarwurzel ist vom Endo-Ektothrix-Typ, es wird ein mosaikähnlicher Sporenmantel um das Haar gebildet, dieses verliert Elastizität und bricht ab. Die Herde fluoreszieren grün unter Wood-Licht [38]. In Afrika südlich der Sahara, z. B. in Uganda, ist M. audouinii nach T. violaceum der zweithäufigste Dermatophyt bei Kindern und Jugendlichen [54]. In Nigeria fand sich M. audouinii bei Grundschülern ebenfalls an zweiter Stelle, nach T. mentagrophytes und noch vor T. verrucosum [55]. Aktuell werden aus München, Wittlich (Rheinland-Pfalz), Berlin und Hannover Ausbrüche in Kindereinrichtungen registriert, insbesondere in München und Hannover war das Ausmaß dergestalt, dass das Referat für Gesundheit und Umwelt eingeschaltet werden musste [56, 57]. Die Infektion wird vorzugsweise von Mensch zu Mensch übertragen. Zeitgleich kam es auch in der Schweiz zu einem Ausbruch von M.-audouinii-Infektionen [58]. Weder Terbinafin, noch Fluconazol hatten einen Effekt auf die Tinea capitis. Zwei Kinder wurden erst nach Wechsel zu Griseofulvin geheilt, das dritte Kind mit Itraconazol. Um symptomlose Carrier des anthropophilen Dermatophyten herauszufinden, wurden die Familien der Kinder sowie drei Schulklassen einem Screening mit der toothbrush technique unterzogen. Drei Familienangehörige und fünf Klassenkameraden waren Träger von M. audouinii. Alle wurden konsequent behandelt (Familienmitglieder mit Griseofulvin oral, Klassenkameraden mit Ketoconazol-Shampoo), um eine Re- Infektion zu verhindern. Microsporum gypseum Bei Kontakt mit Erde kann es zur Übertragung des geophilen Dermatophyten M. gypseum kommen Bei Kontakt mit Erde kann es zur Übertragung des geophilen Dermatophyten M. gypseum kommen (Tabelle 4, Abbildung 5). Spielen Kinder im Freien und am Boden, so können hierbei exponierte Hautareale infiziert werden (z. B. Tinea manus) [59]. Kontakt zu Erde ist ebenfalls der Auslöser einer Tinea manus, wie sie im Freizeitbereich Kleingärtner betreffen kann, oder auch beruflich Gärtner. In letzterem Fall besteht, wie bei T. verrucosum, entsprechend Nr der Berufskrankheitenverordnung (BeKV) Anzeigepflicht (Hautarztbericht). Trichophyton tonsurans In den USA ist T. tonsurans häufigster Erreger der Tinea capitis sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen, insbesondere unter Afroamerikanern und Hispanos. T. tonsurans ist ein ubiquitär vorkommender anthropophiler Dermatophyt mit besonders hoher Prävalenz in Mexiko und anderen lateinamerikanischen Ländern (Abbildung 6). In den USA ist T. tonsurans häufigster Erreger der Tinea capitis sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen, insbesondere unter Afroamerikanern und Hispanos [60]. In Europa befindet sich T. tonsurans auf dem Vormarsch, vor Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

16 Tabelle 4 Geophile Dermatophyten. Microsporum cookei Microsporum fulvum Microsporum gypseum Microsporum racemosum Trichophyton ajelloi Trichophyton flavescens Trichophyton gloriae Trichophyton phaseoliforme Trichophyton terrestre Trichophyton thuringiense verursacht selten Dermatomykosen beim Menschen, kommt auch bei Tieren vor, z. B. Hunde, Affen, Eichhörnchen morphologisch kaum von M. gypseum unterscheidbar, verursacht Infektionen bei Mensch und Tier häufigster geophiler Dermatophyt, meist bei Tinea manus, aber auch bei Tinea capitis isoliert, nach Kontakt zu Erdboden, z. B. Gartenarbeit selten, verursacht Tinea corporis und Tinea unguium Besiedler von Haut- und Nagelmaterial, eher nicht pathogen kommt bei Vögeln vor, nicht Menschen-pathogen sehr selten, bisher nicht bekannt, ob Menschen-pathogen kommt weltweit vor, eher nicht pathogen für Mensch und Tier sporadisch in Deutschland isoliert, Besiedler von Haut- und Nagelmaterial, gilt als apathogen bisher bei Tieren beschrieben (Mäuse und Maulwürfe), einmalig auch beim Menschen (vom Zehennagel), aber wahrscheinlich nur als apathogener Besiedler Abbildung 5 Microsporum gypseum: hellbraune, peripher mit einem weißen Rand versehene, granuläre Kolonien. Isolat aus Hautschuppen eines Patienten mit Tinea corporis/tinea manus am Unterarm. Ausbrüche einer Tinea corporis et capitis gladiatorum durch T. tonsurans ( Mattenpilz ) treten regelmäßig beim Ringkampf unter Kindern und Jugendlichen auf. allem in Großbritannien [61], aber auch in Deutschland [62]. Hierzulande kommt es regelmäßig zu Ausbrüchen einer Tinea corporis et capitis gladiatorum durch T. tonsurans unter Ringkämpfern, meist sind Kinder und Jugendliche betroffen. Um zu untersuchen, ob es für die Anfälligkeit für Hautinfektionen durch T. tonsurans bzw. auch als Schutz vor diesen Dermatophytosen genetische Faktoren gibt, wurde bei 40 Kindern mit einem whole genome genotyping eine Vielzahl von Genen identifiziert [63]. Dreiundzwanzig Genen kommt wahrscheinlich 2014 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

17 Abbildung 6 Trichophyton tonsurans: flaches, granuläres, leicht gelblich gefärbtes Isolat von der 12-jährigen Jungen mit Tinea capitis gladiatorum. Abbildung 7 Trichophyton violaceum: Der Pilz wurde von einem 4-jährigen Jungen mit Tinea capitis isoliert. Der langsam wachsende anthropophile Dermatophyt bildet kleine, konfluierende, violett pigmentierte Kolonien auf Sabouraud-Glukose- Agar aus. Es bestand Kontakt zu aus Äthiopien stammenden adoptierten Kindern. eine mechanistische Rolle für die Hautinfektion durch den Dermatophyten zu. Bei 21 Genen fanden sich signifikante Unterschiede der Infektionsrate der Kinder, woraus ein Risikoindex errechnet wurde. Diese Gene waren z. B. in die Leukozytenaktivierung und -migration, die Unversehrtheit und Neubildung der extrazellulären Matrix, die Differenzierung epidermaler Zellen und in die Wundheilung sowie die kutane Permeabilität involviert Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203

18 Trichophyton violaceum und Trichophyton soudanense T. violaceum ist ein anthropophiler exotischer Dermatophyt, der in den Tropen vorkommt, vor allem in Afrika südlich der Sahara (Abbildung 7) Infektionen durch Trichophyton violaceum in Deutschland betreffen fast nur Immigranten aus afrikanischen Ländern bzw. deren Kontaktpersonen. T. soudanense ist molekulargenetisch mit T. violaceum identisch, phänotypisch unterscheiden sich die Erreger jedoch deutlich. T. violaceum ist ein anthropophiler exotischer Dermatophyt, der in den Tropen vorkommt, vor allem in Afrika südlich der Sahara (Abbildung 7). Infektionen hierzulande finden sich bei Immigranten aus afrikanischen Ländern [64]. In West-Schottland, Großbritannien, fand sich T. violaceum als häufigster Dermatophyt bei Tinea capitis, gefolgt von T. tonsurans [65]. Betroffen waren fast ausnahmslos Kinder aus Familien, die aus Afrika und Pakistan stammten und in Großbritannien Asyl beantragt hatten. T. soudanense ist molekulargenetisch mit T. violaceum identisch, phänotypisch unterscheiden sich die Erreger jedoch deutlich. Genauso unterschiedlich sind die Erreger in Hinblick auf die geographische Bindung, so kommt T. soudanense vorzugsweise in Nigeria vor. Früher in den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts, nahm man an, dass T. soudanense Kaukasier, also weiße Haut, nie befallen würde, diese Aussage kann jedoch heute nicht mehr aufrechterhalten werden [66]. Favus durch Trichophyton schoenleinii Im Jahr 1839 haben Robert Remak und Johann Lukas Schönlein erstmals einen Hautpilz, der später als T. schönleinii bezeichnet wurde, als Infektionserreger entdeckt. In Deutschland kommt T. schoenleinii nur sporadisch und sehr selten vor Nicht unerwähnt bleiben soll der Favus, welcher durch T. schoenleinii verursacht wird. Dieser anthropophile Dermatophyt war im 19. Jahrhundert in Deutschland sehr verbreitet, heute wird er jedoch nur noch in Nordafrika und in Kleinasien (Iran, Türkei) angetroffen. T. schoenleinii verursacht eine Sonderform der Tinea capitis, bei der Scutulae schüsselförmig gedellte, gelbe Krusten, die teilweise von Haaren durchbohrt werden das gesamte Kapillitium bedecken. Im Jahr 1839 haben Robert Remak und Johann Lukas Schönlein erstmals einen Pilz, den später als T. schönleinii bzw. T. schoenleinii bezeichneten Erreger, als Ursache einer infektiösen Dermatose des Favus beschrieben. Bis dahin war man aufgrund des familiär gehäuften Vorkommens des Favus von einer Erbkrankheit, dem Erbgrind, ausgegangen [67]. In Deutschland kommt T. schoenleinii nur sporadisch und sehr selten vor [68]. In Rumänien wurde kürzlich erstmals eine Tinea corporis bullosa ohne Kopfhautbeteiligung durch T. schoenleinii bei einer 41jährigen Frau diagnostiziert [69]. Sehr selten ist eine Onychomykose durch T. schoenleinii, wie sie gerade in Polen beschrieben wurde [70]. Epidermophyton floccosum Der anthropophile Dermatophyt Epidermophyton floccosum wird selten isoliert, er befällt vorzugsweise die Haut (Tinea pedis, Tinea inguinalis), auch die Nägel, jedoch nicht die Haare. Der anthropophile Dermatophyt befällt vorzugsweise die Haut (Tinea pedis, Tinea inguinalis), auch Nägel, jedoch nicht die Haare [71] (Abbildung 8). In der Literatur wird der Pilz als der vierthäufigste Dermatophyt benannt, in eigenen Untersuchungen war er bisher im Vergleich zu den anderen Dermatophyten eher selten nachweisbar, meist bei Tinea unguium. Malassezia zählt als obligat lipophiler Sprosspilz zur physiologischen Flora der Haut. Der fakultativ-pathogene Hefepilz Malassezia verursacht als Opportunist die Pityriasis versicolor, die Malassezia- Follikulitis bei immunsupprimierten Patienten und im Einzelfall sogar Onychomykosen. Malassezia-bedingte Dermatomykosen Malassezia (M.) früher auch als Pityrosporum ovale bzw. orbiculare bezeichnet zählt als obligat lipophiler Sprosspilz zur physiologischen Flora der Haut. Der fakultativ-pathogene Hefepilz Malassezia verursacht als Opportunist die Pityriasis versicolor, die Malassezia-Follikulitis bei immunsupprimierten Patienten und im Einzelfall sogar Onychomykosen. Beim seborrhoischen Ekzem und Pityriasis capillitii, aber auch beim atopischen Ekzem spielt Malassezia ebenfalls eine Rolle als Triggerfaktor der Entzündungsreaktion [72 74]. In den letzten Jahren sind neben M. furfur und M. pachydermatis (nicht-lipophil, vom Hund stammend) 2014 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/

19 Abbildung 8 Epidermophyton floccosum: Auf Sabouraud-Glukose-Agar wächst ein granulärer, leicht gelblich gefärbter (olivgrüner), samtartiger Thallus des anthropophilen Dermatophyten. Isolat aus Hautschuppen eines 53-jährigen Patienten mit Tinea pedis plantaris. In den letzten Jahren sind neben M. furfur und M. pachydermatis (nicht-lipophil, vom Hund stammend) eine große Anzahl neuer Spezies beschrieben worden. eine große Anzahl neuer Spezies beschrieben worden. Das sind M. sympodialis, M. globosa, M. restricta, M. obtusa, M. slooffiae, M. dermatis, M. japonica, M. yamatoensis, M. nana (stammt von Katze und Kuh) sowie zuletzt von Kaninchenhaut M. cuniculi sp. nov. [75, 76]. Pityriasis versicolor Bei Pityriasis versicolor lässt sich an erster Stelle M. globosa als ursächlicher Pilz isolieren. Bei Pityriasis versicolor lässt sich an erster Stelle M. globosa als ursächlicher Pilz isolieren. Es gibt eine Reihe von Studien zur Prävalenz der Malassezia-Arten bei Pityriasis versicolor. So wiesen Chaudhary et al. [77] M. globosa als häufigste Spezies in Indien nach, gefolgt von M. sympodialis, M. furfur, M. obtusa und M. restricta. In Argentinien waren M. sympodialis und M. globosa die häufigsten Spezies bei Pityriasis versicolor, es folgte M. furfur an dritter Stelle [78]. Für die Pathogenität auch von M. globosa bei Pityriasis versicolor spricht eine molekularbiologische Studie aus Gießen [79] zum Vergleich der unterschiedlichen Expression von Genen der Tryptophan-abhängigen Pigmentsynthese in M. furfur mit den Gensequenzen von M. globosa. Dabei stellte sich heraus, dass M. globosa tatsächlich Homologien zu den meisten der Gene, die während der Pigmentsynthese in M. furfur exprimiert werden, besitzt, was für die pathogenetische Bedeutung dieser Malassezia-Spezies spricht. Onychomykosen durch Nicht-Dermatophyten- Schimmelpilze (non-dermatophyte molds, NDM) Neuerdings wird zunehmend über Schimmelpilze (non-dermatophyte molds, NDM) als Erreger der Onychomykose berichtet. Neuerdings wird zunehmend über Schimmelpilze (non-dermatophyte molds, NDM) als Erreger der Onychomykose berichtet. Neben bekannten Pilzen, wie Scopulariopsis brevicaulis finden sich Fusarium-Arten und selten andere Schimmelpilze, z. B. Onychocola canadensis, Aspergillus fumigatus, Aspergillus Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. JDDG /2014/1203