Untersuchungen zu Knochenmineraldichteveränderungen nach Nierentransplantation. Dissertation. zur Erlangung des akademischen Grades

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1 Untersuchungen zu Knochenmineraldichteveränderungen nach Nierentransplantation Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich Schiller Universität Jena von Katja Schmidt geboren am in Neuhaus /Rwg

2 Abkürzungsverzeichnis APH BMD BMI BWS Ca CMV cnet CNI CT DEXA HD HDF HF HIV ipth KM Krea KreaCl LWS Max Min NT P 25 P 75 P p p(hk) PD pqct PTH QCT SD SH alkalische Phosphatase Bone Mineral Density Body Mass Index Brustwirbelsäule Calcium Cytomegalievirus chronische Nierenersatztherapie chronische Niereninsuffizienz Computertomographie Dual Energy X-ray Absorptiometrie Hämodialyse Hämodiafiltration Hämofiltration Human Immunodeficiency Virus intaktes Parathormon Kontrollmessung Kreatinin Kreatinin-Clearance Lendenwirbelsäule Maximum Minimum Nierentransplantation 25. Perzentile 75. Perzentile Phosphat Signifikanzwert Signifikanzwert Helmert-Kontrast Peritonealdialyse periphere Quatitative Computertomographie Parathormon Quatitative Computertomographie Standardabweichung Schenkelhals

3 SPSS WHO ZP X ~ X 1,25(OH) 2 D 3 Statistical Package for the Social Science World Health Organization Zeitpunkt Median Mittelwert 1,25-Dihydroxycholecalciferol

4 Inhaltsverzeichnis 1. ZUSAMMENFASSUNG EINLEITUNG CHRONISCHE NIERENINSUFFIZIENZ Allgemeines Auswirkungen Therapiemöglichkeiten NIERENTRANSPLANTATION Allgemeines Indikation Kontraindikation Komplikationen POSTTRANSPLANTATIONSOSTEOPATHIE Allgemeines Messverfahren Therapiekonzepte ZIELSTELLUNG PATIENTEN UND METHODEN PATIENTEN METHODEN Datenerfassung Methoden zur Erfassung der Knochendichte Laboruntersuchungen Immunsuppressiva Antiresorptiva Statistische Auswertung ERGEBNISSE KNOCHENDICHTE IN ABHÄNGIGKEIT VON VERSCHIEDENEN PARAMETERN IN GRUPPE Knochendichtestatus Einfluss allgemeiner Parameter Einfluss von transplantationscharakteristischen Parametern Einfluss der Laborparameter Einfluss immunsuppressiver Medikamente Einfluss antiresorptiver Medikamente KNOCHENDICHTE IN ABHÄNGIGKEIT VON VERSCHIEDENEN PARAMETERN IN DER GRUPPE Knochendichtestatus Einfluss allgemeiner Parameter Einfluss von transplantationscharakteristischen Parametern Einfluss der Laborparameter Einfluss immunsuppressiver Medikamente Einfluss antiresorptiver Medikamente KNOCHENDICHTE IN ABHÄNGIGKEIT VON VERSCHIEDENEN PARAMETERN IN DER GRUPPE Knochendichtestatus Einfluss allgemeiner Parameter Einfluss von transplantationscharakteristischen Parametern Einfluss der Laborparameter Einfluss immunsuppressiver Medikamente Einfluss antiresorptiver Medikamente...78

5 6. DISKUSSION POSTTRANSPLANTATIONSOSTEOPATHIE KNOCHENSTATUS ZUM ZEITPUNKT DER NIERENTRANSPLANTATION AUSWIRKUNGEN IMMUNSUPPRESSIVER MEDIKAMENTE AUF DEN KNOCHEN THERAPIEOPTIONEN DER POSTTRANSPLANTATIONSOSTEOPATHIE EINFLUSS WEITERER PARAMETER AUF DEN KNOCHENSTOFFWECHSEL SCHLUSSFOLGERUNG LITERATURVERZEICHNIS ANHANG DATENTRÄGER TABELLENANHANG Gruppe Gruppe Gruppe

6 1. Zusammenfassung Die Posttransplantationsosteopathie stellt eine der häufigsten Komplikationen nach Nierentransplantation dar. Sie manifestiert sich in ihrem ausgeprägtesten Stadium in Form von Frakturen. Um dem entgegenzuwirken, ist eine ostelogische Überwachung nierentransplantierter Patienten notwendig. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, Veränderungen der Knochendichte in Abhängigkeit von verschiedenen allgemeinen Parametern (z.b. Alter, Geschlecht, Dauer der Dialysetherapie) bei Nierentransplantierten zu untersuchen. Für die laborchemische Diagnostik standen weitere Parameter zur Verfügung (z.b. 1,25(OH) 2 D 3, KreaCl, Ca, P, APH, ipth), die sowohl die Nierenfunktion als auch die Knochenstoffwechselaktivität widerspiegeln. In diesem Zusammenhang wurde auch der Einfluss von immunsuppressiven und antiresorptiven Medikamenten auf den Knochenmineralgehalt untersucht. Die Auswertung erfolgte auf der Grundlage von DEXA- und pqct-befunden, die an stationären und ambulanten Patienten erhoben wurden. In die retrospektive Studie wurden 25 nierentransplantierte Frauen im Alter von 35 bis 68 Jahren und 59 Männer im Alter von 22 bis 71 Jahren einbezogen. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine DEXA-Messung in den ersten 3 postoperativen Monaten. Da die Kontrollmessungen nicht bei allen Patienten in den gleichen Abständen durchgeführt wurden, mussten die Ergebnisse differenziert für 3 Patientengruppen untersucht werden. Bei 17 Patienten erfolgte die Kontrollmessung nach 6 Monaten (Patientengruppe 1), 75 Patienten (Patientengruppe 2) wurden nach 12 Monaten und 3 davon (Patientengruppe 3) nochmals nach 24 Monaten kontrolliert. Die Bewertung des Knochenmineralgehaltes erfolgte nach den Kriterien der WHO-Definition in Form des T -Score als Standardabweichung des Messwertes von der peak bone mass eines 3-jährigen Referenzkollektivs gesunder Frauen. Zwischen den allgemeinen Parametern und BMD-Werten konnte nur partiell ein Zusammenhang abgeleitet werden. Die Dialysetherapiedauer beeinflusst die Knochenmineraldichtewerte mit Ausnahme von Patientengruppe 1 am distalen Radius und am Schenkelhals negativ, auch zwischen BMD- und BMI-Werten wurde an zentralen Messregionen ein Zusammenhang festgestellt. Durch diese Studie konnte der Einfluss des Geschlechts, des menopausalen Status, der renalen Grunderkrankung, des Alters und eines Diabetes mellitus auf die Knochendichte nicht exakt evaluiert werden. Der in der Literatur beschriebene, durch immunsuppressive Medikamente verursachte, extreme Knochendichteverlust innerhalb der ersten 6 Monate nach Transplantation war durch 1

7 die eigenen Untersuchungen nicht nachzuweisen. Bei der Patientengruppe 1 wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Knochenmineraldichte und der kumulativen Prednisolondosis berechnet. Bei der Patientengruppe 2 kam es im ersten, bei der Patientengruppe 3 im zweiten postoperativen Jahr zu negativen Korrelationen zwischen den BMD-Werten an der LWS und der kumulativen Prednisolondosis. Die Wirkung von weiteren immunsuppressiven Medikamenten wie Cyclosporin A, Tacrolimus, MMF und Azathioprin auf den Knochen war nicht eindeutig, da die Patienten zusätzlich mit Glukokortikoiden therapiert wurden. Die positive Wirkung von Vitamin D-Präparaten auf den Knochen konnte nur bedingt bestätigt werden. Die Bisphosphonatherapie, die als Kurzinfusion von 1mg Ibandronat alle 3 Monate erfolgte, führte bei den Patienten zu einer Stabilisierung der Knochenmineraldichtewerte. Weiterhin konnte im Rahmen dieser Studie nachgewiesen werden, dass sich eine Lebendspende im Vergleich zu einer Leichenspende vorteilhaft auf den Knochendichtestatus auswirkt. Die Korrelationsanalyse zwischen Knochendichtewerten und Laborparametern ergab bei allen Patienten zum Zeitpunkt der Nierentransplantation eine negative Korrelation zum 1,25(OH) 2 D 3 Wert; eine negative Korrelation wurde zum gleichen Zeitpunkt zwischen ipth und dem T-Score LWS berechnet. Nach dem ersten postoperativen Jahr bestanden diese negativen Korrelationen verschiedener BMD-Werte zur Serumkonzentration von 1,25(OH) 2 D 3 bei den Patientengruppen 2 und 3 weiterhin. Das gleiche Ergebnis wurde für ipth und die trabekuläre Dichte festgestellt. 2 Jahre nach Nierentransplantation waren signifikant negative Korrelationen zwischen ipth, gemessen nach einem Jahr, und trabekulärer Dichte nachweisbar. Insgesamt wird durch diese Untersuchungen bestätigt, dass die Posttransplantationsosteopathie durch verschiedene Einflussfaktoren bedingt ist. Die Wirkung der einzelnen Faktoren auf die Knochenmineraldichte ist in weiteren prospektiven Studien zu prüfen. 2

8 2. Einleitung 2.1 Chronische Niereninsuffizienz Allgemeines Die chronische Niereninsuffizienz (CNI) ist als Folge einer dauerhaften Verminderung der glomerulären, tubulären und endokrinen Funktion beider Nieren definiert. Infolge dessen sinkt die Exkretion von Stoffwechselabbauprodukten. Harnpflichtige Substanzen, insbesondere stickstoffhaltige Endprodukte des Proteinstoffwechsels, können nicht mehr ausreichend eliminiert werden. Die Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser sowie die Sekretion der Hormone Renin, Prostaglandin, Erythropoetin und der aktiven Form von Vitamin D sind ebenfalls beeinträchtigt. Zahlreiche erworbene oder angeborene Nierenerkrankungen können eine chronische Niereninsuffizienz hervorrufen. Die häufigsten Grunderkrankungen, die zur Dialysepflichtigkeit führen sind Diabetes mellitus, Glomerulonephritiden, vaskuläre Nephropathien, chronische tubulointerstitielle Erkrankungen, wie beispielsweise Analgetikanephropathie und kongenitale Zystennieren. 22 wurden niereninsuffiziente Patienten mittels einer chronischen Nierenersatztherapie (cnet) behandelt. Dies entspricht einer Prävalenz von 918 pro eine Million Einwohner. Die Zahl der Niereninsuffizienten schließt neuerkrankte Patienten ein, die Inzidenz lag bei 174 pro eine Million Einwohner. Die folgende Tabelle gibt einen Einblick über die Entwicklung der Patientenzahlen in den letzten Jahren (QuaSi Niere Bericht 22 / 23). Summe aller Patienten in cnet Prävalenz (pro Mio.Einw.) Neuaufnahme Patienten in cnet Inzidenz (pro Mio. Einw.) Tab.1: Jahresvergleiche 1995 bis 22 in Deutschland [Nach QuaSi Niere Bericht 22 / 23] Auswirkungen Neben uncharakteristischen Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit und Leistungsschwäche 3

9 kommt es mit fortschreitender Niereninsuffizienz zu weiteren Komplikationen, z.b. kardiovaskuläre Erkrankungen, Störungen des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Base- Haushaltes. Daneben gehören auch ossäre Veränderungen zu den wesentlichen Erscheinungen der CNI. Sie werden unter dem Begriff der renalen Osteopathie zusammengefasst. Fällt die glomeruläre Filtrationsrate im Rahmen der verminderten Nierenfunktion auf ca. 3 ml/min, nimmt neben der Exkretion von Harnstoff und Kreatinin auch die Phosphatausscheidung ab. Eine metabolische Azidose führt zu einem weiteren Anstieg der Serumphosphatkonzentration. Die daraus resultierende Hyperphosphatämie supprimiert ihrerseits die renale 1,25- Dihydroxycholecalciferolsynthese. Unabhängig davon nimmt die Calcitriolsynthese im proximalen Tubulus mit zunehmender Nierenfunktionsverschlechterung ab. Durch die verminderte Konzentration an 1,25(OH) 2 D 3 sinkt die Calcium-Resorption aus dem Intestinum sowie die Calcium-Rückresorption aus dem Tubulusapparat. Zur Gegenregulation und zum Ausgleich der Hypokalzämie wird verstärkt Parathormon in den Parathyreoideae gebildet und sezerniert. Der auf diese Weise entstehende sekundäre Hyperparathyreoidismus und damit die häufigste Form renaler Osteopathien entwickelt sich bereits im frühen Stadium der Niereninsuffizienz (Felsenfeld und Llach 1993, Hruska und Teitelbaum 1995, Parfitt 1997). Schweregrad und Progression des sekundären Hyperparathyreoidismus werden neben der Hypokalzämie (Moyses et al. 1999, Yokoyama et al. 22) vor allem durch den Calcitriolmangel (Deuber 21a, Jehle 22), die erhöhte Serumphosphatkonzentration (Combe und Aparicio 1994, Llach und Yudd 1998) und die metabolische Azidose (Movilli et al. 21) bestimmt. Durch den beschriebenen Regulationsvorgang kann der Calciumspiegel auf Kosten des aus dem Knochen mobilisierten Calciums im Normbereich gehalten werden. Langfristig entsteht das Bild der renalen Osteopathie mit vermehrtem Knochenumsatz durch verstärkte Osteoklastenaktivität. Es kommt zur Entmineralisierung des Skeletts und zur erhöhten Frakturgefährdung Therapiemöglichkeiten Um eine Progredienz der Niereninsuffizienz zu verhindern oder zu verlangsamen sollte mit einer konservativen Therapie begonnen werden. Diese beinhaltet die Behandlung der Grundkrankheit, die zur CNI führt. Die Progression des Nierenversagens sollte mithilfe einer forcierten Diurese und einer salz- und eiweißbeschränkten Diät verhindert werden. Auch eine zusätzliche Nierenfunktionsbeeinträchtigung, beispielsweise durch Röntgen-Kontrastmittel, 4

10 ist zu vermeiden. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus und andere urämischen Folgeerkrankungen der CNI werden im Rahmen der konservativen Therapie ebenfalls behandelt. Im terminalen Stadium ist die CNI medikamentös-konservativ nicht mehr zu beherrschen. Die verlorene Nierenfunktion kann lediglich mithilfe verschiedener Dialyseverfahren oder durch eine Nierentransplantation (NT) erhalten werden. Neben den extrakorporalen Blutreinigungsverfahren, zu denen die Hämodialyse, Hämofiltration und Hämodiafiltration gehören, gibt es auch die Peritonealdialyse. Die Hämodialyse (HD) nutzt für den Stoffaustausch die Diffusion und die Ultrafiltration. Im Dialysator wird das zu reinigende Blut im Gegenstrom an der isotonischen Dialysatlösung vorbeigeleitet. Dabei ist der extrakorporale Blutkreislauf durch eine semipermeable Membran vom Dialysatkreislauf getrennt. Harnpflichtige Substanzen diffundieren entlang des Konzentrationsgradienten zwischen beiden Flüssigkeiten. Gleichzeitig kann ein hydrostatischer Druckgradient aufgebaut werden. Somit ist es möglich, dem Körper nach Bedarf überschüssiges Wasser zu entziehen. Bei der Hämofiltration (HF) erfolgt die Entfernung der harnpflichtigen Substanzen mittels konvektivem Stofftransport. Die Elimination findet mithilfe eines Druckfiltrationsverfahrens entlang einer semipermeablen Membran statt. Bei diesem Verfahren werden mehr höhermolekulare Substanzen eliminiert, während die HD im Bereich der niedermolekularen Substanzen überlegen ist. Die HF ist im Vergleich zur HD kreislaufschonender, jedoch viel teurer. Die Hämodiafiltration (HDF) ist eine Kombination aus den beiden Verfahren. Dadurch kann die Gesamteliminationsrate von klein- und mittelmolekularen Substanzen erhöht werden. Unter Verwendung von speziellen High-flux-Dialysatoren, die die Kombination von Diffusion und Konvektion ermöglichen, wird eine höhere Clearance über das gesamte Molekulargewichtsspektrums bis zur Größe des Albumins erreicht. Im Gegensatz dazu ist die Peritonealdialyse (PD) ein intrakorporales Blutreinigungsverfahren. Der Austausch von Flüssigkeiten und gelösten Stoffen zwischen dem, in den peritonealen Kapillaren befindlichen, Blut und dem Dialysat in der Peritonealhöhle ermöglicht die Elimination von harnpflichtigen Substanzen. Das Peritoneum erlaubt als biologische Dialysemembran 4 wichtige Transportvorgänge: die Diffusion, die Ultrafiltration, den konvektiven Stofftransport und die Rückresorption von Flüssigkeit aus der Peritonealhöhle. Die PD ist ein sicheres, effizientes und kardiovaskulär schonendes Verfahren der Nierenersatztherapie. Vorteil gegenüber der HD ist der bessere Erhalt der Nierenrestfunktion, 5

11 wie neue Studien belegen (Misra et al. 21). Patienten mit guter Nierenrestfunktion zeigen im Vergleich zu anurischen Patienten eine verminderte Morbidität, Mortalität und Infektanfälligkeit sowie einen besseren Ernährungszustand (Szeto et al. 21). Außerdem stellt die PD ein kostengünstigeres Verfahren dar. Peritonealdialyse (4,7 %) Hämodialyse (84,5 %) Hämodiafiltration (9,9 %) Hämofiltration (,9 %) Abb. 1: Anteil der Dialyseverfahren 22 in Deutschland [Nach QuaSi Niere Bericht 22 / 23] Dialysebehandlungen sind für Betroffene immer sehr zeitaufwendig, sie schränken die Patienten daher in ihrer Lebensführung erheblich ein. Aus diesem Grund hoffen viele Patienten auf eine baldige Nierentransplantation. 2.2 Nierentransplantation Allgemeines Die NT stellt als natürliches Nierenersatzverfahren ein therapeutisches Standardverfahren bei der Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz dar. In den letzten Jahren ist die Anzahl dialysepflichtiger Patienten, die auf ein Nierentransplantat warten, ständig gestiegen. Gründe dafür liegen in großzügigeren Indikationen zur NT im höheren Lebensalter, der Zunahme von Patienten mit Diabetes mellitus im terminalen Stadium der diabetischen Nephropathie und der ansteigenden Anzahl von Patienten, die ein Transplantat verloren haben. Die Nierentransplantation kann als allogene Leichen-, Verwandten- und Nichtverwandten- Nierentransplantation erfolgen. Die Statistik der Deutschen Stiftung für Organtransplantation zeigt eine große Diskrepanz zwischen der Anzahl der erfolgten Nierentransplantationen und der Anzahl der Patienten, die auf ein Organ warten. So wurden im Jahr 22 in Deutschland lediglich Nieren transplantiert, obwohl Patienten auf der Warteliste standen [Deutsche Stiftung für Organtransplantation 22]. 6

12 2.2.2 Indikation Die Nierentransplantation ist für alle dialysepflichtigen Personen mit terminaler Niereninsuffizienz unterschiedlicher Genese nach Ausschluss von Kontraindikationen das beste Verfahren zur Nierenersatztherapie. Es gibt heute keine strikte Altersgrenze mehr, bei der aufgrund der Transplantation eine Verschlechterung der Lebensqualität eintritt wurde ein Seniorenprogramm von Eurotransplant ins Leben gerufen, bei dem die Nieren von Spendern über 64 Jahre an ältere Empfänger ( 64) vergeben werden (Giessing et al. 24). Noch in den 7er Jahren galt ein Alter von über 6 Jahren aufgrund schlechter Transplantationsergebnisse als absolute Kontraindikation. Das old-for-old -Programm dokumentiert jedoch, dass bei sorgfältiger Patientenauswahl (Giessing et al. 23, Oniscu et al. 24b) und einer an das Alter angepassten immunsuppressiven Therapie (Pascher et al. 24) die Transplantation auch bei älteren Menschen eine günstige Therapieoption darstellt (Bertoni et al. 24, Giessing et al. 24, Oniscu et al. 24a) Kontraindikation Zu den absoluten Kontraindikationen zählen unter anderem aktive Tuberkulose, HIV- und Hepatitis-Infektionen, schwere vaskuläre Erkrankungen, Zustand nach frischem Herzinfarkt sowie andere Organerkrankungen im Endstadium. Malignome werden den relativen Kontraindikationen zugeordnet, hier wird ein tumorfreies Intervall von mindestens zwei Jahren gefordert. Auch bei schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, renalen Erkrankungen mit hoher Rezidivrate nach Transplantation, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, emotionaler Instabilität und Psychosen sollte die Indikation streng gestellt werden. Bekannte mangelnde Compliance gehört ebenfalls zu den relativen Kontraindikationen (Kahan und Ponticelli 2) Komplikationen Obwohl die Nierentransplantation ein effizientes Verfahren zum Nierenersatz darstellt, können in der frühen und späten postoperativen Phase Probleme auftreten. 7

13 Typische frühe Komplikationen sind neben Blutungen, Gefäßthrombosen, Ureterstenosen, Lymphozelen und bakteriellen Infektionen auch die akute Transplantatabstoßung, letztere ist durch die heutigen immunsuppressiven Therapieschemata gut zu beherrschen. Spätpostoperativ treten virale Infektionen in den Vordergrund. Hierbei spielt die CMV- Infektion eine wichtige Rolle. Weiterhin kann eine arterielle Hypertonie auftreten oder sich verschlechtern. Seitdem Cyclosporin A eingesetzt wird, zeigt sich in der Langzeitnachsorge eine deutliche Verbesserung der Transplantatfunktionsrate im ersten Jahr. Die Langzeitfunktionsrate hat sich im Gegensatz dazu kaum geändert. Es kann zu chronischen Transplantatabstoßungen kommen. Bei diesem Prozess macht sich ein schleichender Funktionsverlust der transplantierten Niere bemerkbar, der durch Hypertonie und Proteinurie begleitet wird. Weitere Transplantatverluste entstehen durch das erneute Auftreten der Grundkrankheit im Transplantat. Am häufigsten ist dies bei Patienten mit Diabetes mellitus und IgA-Nephritis zu beobachten. Außerdem kommt es nach Transplantation längerfristig zu Veränderungen im Knochenstoffwechsel. 2.3 Posttransplantationsosteopathie Allgemeines Die Posttransplantationsosteopathie stellt eine häufige und multifaktorielle Komplikation nach Nierentransplantation dar. Obwohl nach erfolgreicher NT gute Voraussetzungen für die Besserung der renalen Osteopathie gegeben sind, können zahlreiche Faktoren die bestehenden Knochenveränderungen negativ beeinflussen beziehungsweise neue Komplikationen, wie die aseptische Knochennekrose und die Osteoporose, hervorrufen (Lippert et al. 1996). Der im Rahmen des sekundären Hyperparathyreoidismus erhöhte Parathormonspiegel normalisiert sich nach der NT nur langsam. Es wird davon ausgegangen, dass er sich erst nach ca. einem Jahr nahezu im Normalbereich befindet (Brandenburg et al. 24a). Die Hyperplasie der Parathyreoidea bildet sich im Gegensatz dazu bei bis zu 5% der Transplantierten über einen deutlich längeren Zeitraum von mehren Jahren zurück (Torres et al. 1998, Koch Nogueira et al. 2). Demzufolge ist in der Frühphase nach NT der Hyperparathyreoidismus für die Knochenveränderungen wesentlich, während im Laufe der Zeit die Mineralisationsstörung, die auch durch Immunsuppressiva verursacht wird, zunehmend an Bedeutung gewinnt. 8

14 Obwohl nicht immer eine direkte Korrelation zwischen der verabreichten Glukokortikoidmenge und dem Knochendichteverlust nachweisbar ist, zeigen zahlreiche Studien, dass die Verwendung von Glukokortikoiden eine Demineralisierung des Knochens in frühen und späten Phasen nach NT verursacht (Julian et al. 1991, Almond et al. 1994, Bagni et al. 1994, Grotz et al. 1995, Torregrosa et al. 1995, Pichette et al. 1996, Caglar und Adeera 1999, Monier-Faugere et al. 2, Heaf et al. 23, Brandenburg et al. 24a). Der durch Glukokortikoide zur Osteoporose führende Wirkmechanismus ist multifaktoriell, wesentliche Aspekte sind in Abbildung 2 dargestellt. Glukokortikoide Darm Niere Knochen Gonaden Hypophyse Calciumabsorption Calciurie Osteoblasten - hemmung Sexualhormone Gonadotropin Parathormon Abb. 2: Glukokortikoidbedingte pathophysiologische Veränderungen am Knochen (Bilder: Micro-CT-Aufnahmen, Scanco medikal AG, Zürich, Schweiz) Die Abbildung zeigt, dass gesunder Knochen (links im Bild) eine regelmäßige Mikroarchitektur aufweist. Durch Einwirkung von Glukokortikoiden entsteht ein osteoporotischer Knochen (rechts im Bild) mit stark verschmälerten und zahlenmäßig reduzierten Knochenbälkchen. Die Wirkung von Cyclosporin A auf den Knochenumsatz ist gegenwärtig umstritten. Einige Studien konnten antiresorptive Effekte dieses Immunsuppressivums nachweisen (Westeel et al. 2, Durieux et al. 22). Andererseits gibt es auch Ergebnisse, die belegen, dass bei Monotherapie mit Cyclosporin A, ähnlich wie bei Glukokortikoidbehandlung, Osteoklasten 9

15 stimuliert und Osteoblasten gehemmt werden (Cueto-Manzano et al. 23). Auch Heaf et al wiesen nach, dass sich die Cyclosporin A Therapie negativ auf die Knochendichte der Lendenwirbelsäule auswirkt (Heaf et al. 2). Tierversuche zeigten, dass nur hochdosiertes Cyclosporin A eine Osteopenie verursacht (Goodman et al. 21). Die Wirkung anderer Immunsuppressiva auf den Knochen ist gegenwärtig noch nicht umfassend dokumentiert Messverfahren Bereits im Stadium der CNI sollte eine osteologische Diagnostik durchgeführt werden. Radiologische Untersuchungen beinhalten die konventionelle Röntgenuntersuchung der Wirbelsäule (WS) zur Erkennung und Quantifizierung von Wirbelkörperdeformationen und Mineraldichtemessverfahren. Zur Abschätzung des Ausmaßes der Demineralisation ist die konventionelle Röntgenaufnahme nicht geeignet, da sich die Mineralsalzveränderung erst zeigt, wenn ca. 3-4% der Knochenmasse auf- oder abgebaut werden (Felsenberg und Glüer 21). Die Osteodensitometrie ist eine nichtinvasive Methode zur Bestimmung der Knochendichte (Bone Mineral Density = BMD). Sie wird zur Diagnostik von metabolischen Knochenerkrankungen, zum Beispiel der Osteoporose, genutzt und ist der Röntgendiagnostik bei der quantitativen Messung überlegen. Vorteile der Methode sind in der Früherkennung des qualitativ im Normalbereich liegenden, quantitativ aber schon osteopenischen Knochen zu sehen (Hagiwara et al. 1994). Die BMD korreliert eng mit der Frakturinzidenz, demzufolge lässt sich mithilfe der Knochendichtemesung ein Frakturrisiko gut abschätzen (Mosekilde und Danielsen 1987, Beck et al. 199, Lotz et al. 199). Anwendung in der Klinik finden vor allem die QCT (Quantitative Computertomographie) und die DEXA (Dual Energie X-ray Absorptiometrie). Der QCT ist es mittels räumlicher Auflösung möglich, den Mineralsalzgehalt des trabekulären Knochens getrennt vom kortikalen Knochen zu messen. DEXA-Messungen lassen ebenfalls eine quantitative Messung der Knochenmineralisation und damit die Einschätzung des Risikos für osteoporosebedingte Frakturen zu. Bezüglich der Messgenauigkeit sind QCT und DEXA annähernd gleichwertig. Vorteile der DEXA liegen in der besseren Reproduzierbarkeit und in der Erfassung einer zweiten Messregion, dem proximalen Femur. Außerdem ist das Verfahren kostengünstiger und strahlungsärmer (Donhauser et al. 1996). 1

16 2.3.3 Therapiekonzepte Die bei Nierenerkrankung auftretende Entmineralisierung der Knochen ist auf die unter beschriebenen pathophysiologischen Veränderungen zurückzuführen, in deren Ergebnis die Erhöhung des Parathormonspiegels steht. Um dem entgegenzuwirken, sollte der PTH-Spiegel bereits im Frühstadium der Niereninsuffizienz durch verschiedene Therapieansätze gesenkt werden (Deuber 21a). Dies kann zum Beispiel durch Substitution von Calcium (Goodman et al. 1995) und aktivem 1α-hydroxyliertem Vitamin D 3 (Goodman et al. 1995, Brandi et al. 1996, Deuber 21a, Llach und Yudd 21) erreicht werden. Weiterhin sollte das Ausmaß der Hyperphosphatämie mithilfe einer entsprechenden Diät, der Anwendung oraler Phosphatbinder (Deuber 21b) und der Verabreichung von Antiazidotika (Movilli et al. 21, Jehle 22) so gering wie möglich gehalten werden. Mit zunehmender Niereninsuffizienz verschlimmert sich häufig der Hyperparathyreoidismus, es kommt zum Übergang vom diffusen zum nodulären Wachstum (Felsenfeld et al. 1991, Kinugasa et al. 1993, Felsenfeld und Rodriguez 1996, Deuber 21a). In diesem Stadium ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus durch die oben genannten therapeutischen Maßnahmen nicht mehr zu beherrschen. Eine neue vielversprechende Therapieoption stellen die Kalzimimetika dar (Antonsen et al. 1998, Goodman et al. 2). Es handelt sich hierbei um Phenylakylamine, die die Aktivierungs-Schwelle des Calciumsensitiven Rezeptors herabsetzten (Goodman und Salusky 1996, Nemeth und Bennett 1998, Nemeth et al. 1998, Nemeth und Fox 1999, Goodman et al. 2, Handlogten et al. 21, Cohen und Silverberg 22, Ogata et al. 23) und auf diese Weise zu einer schnell einsetzenden Reduzierung der Parathormonsekretion bei niedriger extrazellulärer Calciumkonzentration führen (Wada et al. 1997, Wada et al. 1998, Wada et al. 2, Goodman 22, Wada und Nagano 23). Eine weitere Therapieoption stellen die Bisphosphonate dar (Stein et al. 21, Deuber 22), deren vollständiger Wirkmechanismus gegenwärtig noch nicht bekannt ist. Als gesichert gilt, dass sie den Knochenabbau durch Osteoklastenhemmung einschränken. Weiterhin wird angenommen, dass die Osteoklastenneubildung aus Vorläuferzellen herabgesetzt wird. Sind auch die zuletzt genannten medikamentösen Behandlungen erfolglos, ist eine Parathyreoidektomie nach Ausschluss von Kontraindikationen möglich. Dabei sollte an die Option einer zukünftigen Nierentransplantation gedacht werden, da es im Einzelfall zu einer Verbesserung des sekundären Hyperparathreoidismus kommen kann (Bonarek et al. 1999). Auch für die Behandlung der steroidbedingten Osteoporose nach erfolgreicher NT stehen die oben genannten Therapieoptionen zur Verfügung. Dabei ist die adäquate Gabe von Calcium 11

17 und Vitamin D besonders wichtig (Moe 1997, Stein et al. 21). Zusätzlich sollten bei nachgewiesenem Mangel und nach Ausschluss von Kontraindikationen Sexualhormone substituiert werden (Pietschmann und Redlich 1999), da Glukokortikoide einen negativen Einfluss auf die Sekretion dieser Hormone haben können, wie Abbildung 2 zeigt. 12

18 3. Zielstellung Bei den meisten terminal niereninsuffizienten Patienten sind Knochenveränderungen bekannt. Die sekundäre Osteoporose stellt eine der häufigsten Komplikationen nach NT dar. Sie manifestiert sich im terminalen Stadium in Form von Frakturen. Demzufolge ist eine osteologische Überwachung der nierentransplantierten Patienten hinsichtlich der Vermeidung von späteren Komplikationen des Bewegungsapparates wichtig. Ziel dieser Arbeit war es, Veränderungen der Knochendichte in Abhängigkeit von unterschiedlichen Parametern (z.b. Alter, Geschlecht, Dauer der Dialysetherapie u.s.w.) bei nierentransplantierten Patienten zu untersuchen. Grundlage für die Auswertung bildeten DEXA- und pqct-befunde, erhoben an stationären und ambulanten Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten (ZP) nach der NT. Für die laborchemische Diagnostik standen verschiedene Parameter zur Verfügung, die die Knochenstoffwechselaktivität wiederspiegeln. Aus diesem Grund wurden neben den Nierenfunktionswerten auch eine laborchemische Diagnostik des Calcium-Phosphat-Haushalts durchgeführt, um eine bereits bestehende Osteopathie zu erkennen beziehungsweise den individuellen Verlauf der Knochenveränderung nachvollziehen zu können. Dabei war es von Interesse, welche Medikamente zur immunsuppressiven und antiresorptiven Therapie zum Einsatz kamen und welche Auswirkungen sie auf den Knochenmineralgehalt hatten. 13

19 4. Patienten und Methoden 4.1 Patienten Im Zeitraum von 1996 bis 23 wurden an der Urologischen Klinik der Friedrich-Schiller- Universität Jena 58 Patienten nierentransplantiert. In diese retrospektive Studie konnten davon 84 Patienten einbezogen werden. Die anderen Transplantierten wurden nicht aufgenommen, da die Knochendichtemessungen unregelmäßig und nicht in den vorgeschriebenen Abständen erfolgten. Die Patientenpopulation setzt sich aus 59 Männern und 25 Frauen zusammen. Bei den Transplantatempfängerinnen wurde auch der menopausale Status evaluiert. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine DEXA-Messung unmittelbar nach Transplantation (maximaler Abstand ¼ Jahr) und mindestens eine weitere Kontrollmessung (KM). Da die KM nicht in kontinuierlichen Abständen durchgeführt wurden, mussten die Ergebnisse differenziert für 3 Gruppen betrachtet werden. Einige Patienten erfüllen die Kriterien für die Zuordnung zu mehreren Gruppen. Bei 17 Patienten (Gruppe 1) erfolgte die Kontrolle nach 6 Monaten. 75 Patienten (Gruppe 2) wurden nach 12 Monaten und 3 davon (Gruppe 3) nochmals nach 24 Monaten kontrolliert. Die einzelnen Gruppen sind in den Tabellen 2, 3 und 4 genau charakterisiert. Gesamt männlich weiblich Anzahl (n=) Alter in Jahren Mittelwert 51,8 5,4 53,7 Standardabweichung 12,3 13,9 9,2 Bereich Dialysedauer in Monaten Mittelwert 47,5 45,5 5,3 Standardabweichung 3,8 31,4 29,7 Bereich 9, 116, 9, 116, 1,7 12, Lebend-/Leichenspende Grunderkrankung Glomerulonephritis Diabetische Nephropathie Polyzystische Nierendegeneration 1 1 Sonstige Tab. 2: Zusammensetzung der Patientengruppe 1 14

20 Gesamt männlich weiblich Anzahl (n=) Alter in Jahren Mittelwert 49,2 47,4 53,8 Standardabweichung 12, 12,5 9, Bereich Dialysedauer in Monaten Mittelwert 48,8 44,4 6, Standardabweichung 38,7 38,7 36,4 Bereich 227,4 227,4 15,6 124,7 Lebend-/Leichenspende Grunderkrankung Glomerulonephritis Diabetische Nephropathie Polyzystische Nierendegeneration Sonstige Tab.3: Zusammensetzung der Patientengruppe 2 Gesamt männlich weiblich Anzahl (n=) Alter in Jahren Mittelwert 47, 44,6 54,9 Standardabweichung 11,9 11,8 8,5 Bereich Dialysedauer in Monaten Mittelwert 56,5 51,3 73,8 Standardabweichung 46,5 48,5 33,6 Bereich 2, 227,4 2, 227,4 15,9 124,7 Lebend-/Leichenspende Grunderkrankung Glomerulonephritis Diabetische Nephropathie 1 1 Polyzystische Nierendegeneration Sonstige Tab.4: Zusammensetzung der Patientengruppe 3 15

21 4.2 Methoden Datenerfassung Für die Datenerhebung wurden die Krankenunterlagen der nephrologischen Ambulanz der Friedrich-Schiller-Universität Jena ausgewertet. Im Rahmen dieser retrospektiven Studie erfolgte die Erfassung von Parametern in einen Datenträger, der sich im Anhang befindet. Die Parameter wurden zu den in Tabelle 5 definierten Zeitpunkten erhoben. Zeitpunkt (ZP) Messung Messung zum Zeitpunkt NT,5 Kontrollmessung (KM) nach 6 Monaten 1 KM nach einem Jahr 2 KM nach zwei Jahren Tab.5: Festlegung der Zeitpunkte Die Daten, die mit dem im Anhang befindlichen Datenträger erhoben wurden, konnten aufgrund von Unregelmäßigkeiten bei der Datenerfassung nicht vollständig in die statistische Auswertung einbezogen werden Methoden zur Erfassung der Knochendichte Gegenwärtig ist von den verschiedenen Knochenparametern (Dichte, Architektur, Geometrie, Material) nur die Knochenmineraldichte zu ermitteln. Das einzige nichtinvasive Verfahren, Knochenmineralverluste noch vor der ersten Fraktur zu diagnostizieren, ist eine Knochendichtemessung (Felsenberg und Gowin 1999, Felsenberg und Glüer 21), die im Rahmen dieser Studie mittels DEXA durchgeführt wurde. Es handelt sich hierbei um eine integrale absorptiometrische Methode, bei der der Knochenmineralgehalt pro Fläche bestimmt wird. Bei diesem Verfahren kommen Röntgenröhren zur Anwendung, die zwei verschiedene Röntgenspektren aussenden. Das Verfahren misst die Abschwächung des Röntgenstrahls durch den Körper (Donhauser et al. 1996) und basiert darauf, das Knochen und Weichteilgewebe diese Strahlen in Energieabhängigkeit unterschiedlich stark absorbieren. Die Abschwächung im Weichteilgewebe ist bei hoch- und niedrigenergetischer Strahlung in etwa gleich stark. Im Vergleich dazu zeigt der Knochen deutliche Unterschiede im Schwächungsprofil hinsichtlich der Strahlungsenergien. Dadurch können aus der Differenz der Abschwächungswerte bei verschiedenen Strahlungsenergien Rückschlüsse auf die 16

22 Zusammensetzung des Gewebes gezogen werden. Auf dieser Basis ist eine Abschätzung der Knochendichte möglich (Felsenberg und Gowin 1999). Wesentliche Bedeutung kommt dieser Methode auch zu, da die World Health Organization (WHO) die Osteoporose über diese Messung radiologisch definiert. Es liegt eine Osteoporose vor, wenn der mittels DEXA erhobene Knochendichtewert der LWS oder des Schenkelhalses (SH) 2,5 Standardabweichungen (SD) unterhalb des Mittelwerts einer jungen Normalpopulation liegt (T-Score,5). Bei Dichtewerten zwischen 1, und 2,5 SD wird eine Osteopenie angenommen, Werte über 1, SD gelten als normal (Felsenberg und Glüer 21). Der aussagekräftigste Messort für die DEXA ist die LWS, da sich die Osteoporose hauptsächlich am spongiösen Knochen, der eine ca. acht mal höhere Umsatzrate als der kortikale Knochen aufweist, manifestiert (Donhauser et al. 1996). Zusätzlich wurden in der Studie Messungen vom SH und Trochanter major ausgewertet. Um die Knochendichte des axialen und peripheren Skeletts zu vergleichen, wurde die periphere Quantitative Computer-Tomographie (pqct) als weiteres Verfahren angewandt. Sie ermöglicht eine echte physikalische Volumendichtemessung (Felsenberg und Glüer 21). Das Röhren-Detektoren-System rotiert um 36, der Arm wird dabei mehrfach durchstrahlt. Auf diese Weise entstehen verschiedene Projektionen der selben Schicht (Donhauser et al. 1996). Das Verfahren liefert durch sein hohes Auflösungsvermögen präzise Informationen zum Gesamtmineralgehalt des gemessenen Radiusquerschnitts sowie zur Spongiosa- und Kortikalisdichte (Radspieler et al. 2) Laboruntersuchungen Parallel zur Knochendichtemessung erfolgte die Abnahme von Blut, um folgende laborchemische Parameter aus dem Serum zu bestimmen: Calcium (Ca) Phosphat (P) Kreatinin (Krea) Alkalische Phosphatase (APH) 1,25(OH) 2 D 3 intaktes Parathormon (ipth) 17

23 Berechnet wurden: Calciumphosphatprodukt (Ca P) Kreatinin-Clearance (KreaCl) Diese Parameter reflektieren die Nierenfunktion und die Knochenstoffwechselaktivität Immunsuppressiva Der Einsatz von Immunsuppressiva ist notwendig, um akute Abstoßungsreaktionen und eine chronische Transplantatdysfunktion zu verhindern. Gleichzeitig beeinflussen diese Medikamente den Knochenstoffwechsel. Folgende Präparate kamen zum Einsatz: Prednisolon (Decortin/Urbason) Azathioprin (Imurek) Mycophenolat mofetil (CellCept) Cyclosporin A (Sandimmun) Tacrolimus (FK 56) Bei den Transplantierten wurde kein einheitliches immunsuppressives Konzept verfolgt. Es gibt neben Patienten mit Mono- und Kombinationstherapien auch Transplantierte, bei denen aufgrund von Medikamentenunverträglichkeit ein Wechsel zwischen den verschiedenen Präparaten erfolgte. So wurden in bestimmten Fällen im Laufe der Behandlung alle immunsuppressiven Medikamente in verschiedenen Kombinationen und Dosierungen angewendet. Aus diesem Grund sind spezifische Wirkungen einzelner Immunsuppressiva nicht exakt zu evaluieren. Lediglich bei Prednisolon wurde versucht, durch die kumulative Dosis vergleichbare Werte zu ermitteln. Die kumulative Prednisolondosis eines Transplantierten ergibt sich aus der Summe der Verordnungsdosen (in mg) in einem festgelegten Zeitraum (in Monaten). Im Falle einer akuten Rejektion erhielten die Patienten eine Prednisolon-Stoßtherapie mit jeweils 25 mg über 5 Tage, die in die kumulative Prednisolondosis eingerechnet wurde. 18

24 In Gruppe 1 und 2 wurde die kumulative Dosis jeweils für den Zeitpunkt der BMD-Messung errechnet. Für Gruppe 3 erfolgte eine Differenzierung für das erste und zweite Jahr nach Transplantation, hierbei bildete wiederum die BMD-Messung den jeweiligen Endpunkt des Berechnungszeitraumes Antiresorptiva Nach NT kommt es häufig zum Auftreten bzw. zur Verschlechterung von vorbestehenden Knochenerkrankungen, das Frakturrisiko ist bei vielen Patienten stark erhöht. Wie Studien zeigen, können spezifische antiresorptive Medikamente, z.b. Bisphosphonate und Vitamin D, Knochenveränderungen günstig beeinflussen (Black et al. 1996, Dawson-Hughes et al. 1997, Cummings et al. 1998). Im Rahmen dieser Studie erhielten 57 der insgesamt 84 Patienten Bisphosphonat als Kurzinfusion. Die meisten der behandelten Patienten erhielten alle 3 Monate 1 mg Bondronat (Ibandronat). Bei einigen Transplantierten wurde die Dosierung und das Zeitintervall in Abhängigkeit vom BMD-Wert und der Calciumkonzentration im Serum variiert, außerdem begann die Bisphosphonattherapie zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Die Studie lässt damit nur allgemeine Aussagen über die Wirkung auf den Knochenstoffwechsel zu. 73 Patienten erhielten eine Therapie mit Vitamin D Präparaten. Im Rahmen der Behandlung kamen sowohl aktive Metabolite (Decostriol, Eins-Alpha) als auch Vitamin D Vorstufen (Calcimagon, Vitamin D 3 Hevert) zum Einsatz. Bei einigen Transplantierten wurde im Therapieverlauf ein Wechsel zwischen den Präparaten vorgenommen. Der Therapiebeginn war individuell verschieden. Die den einzelnen Gruppen zugehörigen Patienten sind Therapie in Tabelle 6 erfasst. Antiresorptiva Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Bisphosphonattherapie Vitamin D Therapie aktive Metabolite Vitamin D Vorstufen aktive Metabolite und Vitamin D Vorstufen Tab.6: Einsatz antiresorptiver Medikamente in den Gruppen 1, 2 und 3 19

25 4.2.6 Statistische Auswertung Die Datenauswertung wurde mithilfe des SPSS (Statistical Package for the Social Science) Version 12 durchgeführt. Die Untersuchung der Messwertverteilung wurde mit dem Ein-Stichproben-Kolmogrov- Smirnov-Test durchgeführt. Dabei ergab sich eine Normalverteilung. Die Wirkung der für jeden Patienten ermittelten Variablen (z.b. Alter, Dialysedauer, Immunsuppressiva, Antiresorptiva u.s.w.) auf die Veränderung der Knochendichte wurde in bestimmten Zeitintervallen durch folgende Verfahren untersucht: Mittels allgemeinem linearen Modell mit Messwiederholung wurde die Unterteilung innerhalb einer Variablen (z.b. Geschlecht: Teilpopulation- männlich/ Teilpopulationweiblich) auf signifikante Unterschiede in ihrem Zeitverlauf untersucht. Dieser Test lässt keine Aussage über die Art des signifikanten Unterschiedes zu. Der t-test untersucht separat Veränderungen der Werte für die Teilpopulationen einer Variablen in einem festgelegten Zeitraum (z.b. die Veränderung der Knochendichte innerhalb der männlichen und weiblichen Gruppe vom Zeitpunkt der ersten BMD- Messung bis zur ersten Kontrollmessung). Vergleichende Betrachtungen zwischen den t-tests der einzelnen Teilpopulationen lassen Rückschlüsse auf die Art der Unterschiede zu, die mittels linearem Modell erfasst wurden (z.b. bei der männlichen Teilpopulation sinkt der BMD-Wert signifikant, bei der weiblichen Teilpopulation gibt es keine signifikanten Unterschiede). Die Berechnung der Helmert-Kontraste innerhalb des allgemeinen linearen Modells ermöglicht die Bestimmung signifikanter Unterschiede zwischen den Mittelwerten der Teilpopulationen (z.b. Vergleich der Mittelwerte der BMD-Messung von Männern und Frauen). Jede Teilpopulation der Variablen mit Ausnahme der Letzten wurde mit dem durchschnittlichen Effekt der nachfolgenden Teilpopulation verglichen. 2

26 Ergab sich bei einem dieser Verfahren ein signifikanter Unterschied wurden entweder Grafiken in Form von Boxplots erstellt oder Tabellen angefertigt. Den Boxplots sind folgende Daten zu entnehmen: - Maximum Perzentile - Median Perzentile - Minimum Abb.3: Aufbau eines Boxplots Oberhalb der Boxplots wurde auf einer Linie der mittels linearem Modell errechnete Signifikanzwert (p) angegeben. Unterhalb der Boxplots zeigen weitere kürzere Linien die mithilfe des t-tests (p) ermittelten Signifikanzwerte an. Die Boxplots und die Tabellen werden durch im Anhang befindliche Tabellen ergänzt, die zu Mittelwerten ( X ), Standardabweichungen (SD), Minimum (Min), 25. Perzentile (P 25), Median (X ~ ), 75. Perzentile (P 75), Maximum (Max) und den durch Helmert-Kontraste berechneten Signifikanzwert (p(hk)) Auskunft geben. Berechnungen zur Korrelation (z.b. zwischen Laborparametern und BMD-Werten) wurden mit dem Korrelationskoeffizienten nach Pearson erhoben. Die grafische Darstellung erfolgte für die signifikanten Werte mittels Streudiagrammen. Diese zeigen, dass lineare Zusammenhänge zwischen festgelegten Variablen bestehen. Die statistischen Signifikanzen werden unter Verwendung von p-werten gekennzeichnet, die der nachfolgenden Tabelle 7 zu entnehmen sind. Signifikanzniveau Erklärung p >,5 zwischen Gruppen besteht kein signifikanter Unterschied,5 p,1 zwischen Gruppen besteht kein signifikanter Unterschied, die Signifikanzschwelle wurde geringfügig verfehlt (man spricht von Trend) p,5 zwischen Gruppen besteht ein signifikanter Unterschied p,1 zwischen Gruppen besteht ein hochsignifikanter Unterschied Tab.7: Signifikanzniveau 21

27 5. Ergebnisse 5.1 Knochendichte in Abhängigkeit von verschiedenen Parametern in Gruppe Knochendichtestatus Die Tabelle 8 zeigt die Knochendichte an der LWS zum Zeitpunkt der NT und zur Kontrollmessung nach 6 Monaten. Normalbefund (n=) > -1, Osteopenie (n=) - 1, x >,5 Osteoporose (n=),5 NT Verlauf ? 1 3 1? KM nach 6 Monaten Gesamtzahl (n=) Legende: Knochendichte bleibt in der Niveaustufe Knochendichte fällt in die nächst tiefere Niveaustufe? Beurteilung durch fehlende Kontrollmessung nicht möglich Knochendichte steigt in die nächst höhere Niveaustufe Tab.8: Prä- und postoperative Knochendichte in der Patientengruppe Einfluss allgemeiner Parameter Zu den allgemeinen Parametern gehören Alter, Dialysedauer, Geschlecht, menopausaler Status bei Frauen, renale Grunderkrankung, Vorliegen eines Diabetes mellitus und BMI- Werte. Das Alter, die Dialysedauer und die BMI-Werte korrelierten bei Gruppe 1 zu keinem Zeitpunkt mit den BMD-Werten. Die Abbildung 4 zeigt den signifikanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten am Trochanter (p=,22). Bei den Männern ergab sich an diesem Messpunkt ein signifikanter Abfall (p=,19), bei den Frauen veränderte sich der BMD-Wert nicht signifikant. 22

28 T-Score 1-1,22 T-Score T-Score Trochanter T-Score zum ZP NT Troch T-Score Trochanter nach 6 Monaten -3,19 1,38-4 männlich männlich weiblich weiblich Abb.4: Einfluss des Geschlechts auf den T-Score Trochanter Tabelle 9 verdeutlicht den Einfluss des Geschlechts auf den T-Score Femur total und die Gesamtdichte (gemessen am distalen Radius). männlich signifikanter Abfall p=,17 männlich nichtsignifikanter Abfall p=,65 T-Score Femur total nichtsignifikanter Unterschied p=,81 Gesamtdichte signifikanter Unterschied p=,32 weiblich nichtsignifikanter Anstieg p=,722 weiblich nichtsignifikanter Abfall p=,438 Tab.9: Einfluss des Geschlechts auf weitere Messregionen Abbildung 5 zeigt, dass prämenopausale Frauen einen signifikant niedrigeren T-Score am Trochanter aufweisen als postmenopausale Frauen (p=,48). Zwischen der Messung zum ZP NT und der KM nach 6 Monaten besteht weder post- noch prämenopausal ein signifikanter Unterschied. 23

29 T-Score,5, -,5-1, -1,5,48 T-Score T-Score Trochanter T-Score zum ZP NT Troch T-Score Trochanter nach 6 Monaten,,5,729,132 postmenopausal postmenopausal prämenopausal prämenopausal Abb.5: Einfluss der Menopause auf den T-Score Trochanter In Abbildung 6 ist dargestellt, dass Diabetes mellitus den am Trochanter gemessenen BMD- Wert signifikant beeinflusst (p=,19). Die Messung zum ZP NT erbrachte jeweils zwischen Patienten mit und ohne Diabetes mellitus im Vergleich zur KM nach 6 Monaten keinen signifikanten Unterschied. Für Patienten mit erworbenem Diabetes mellitus waren aufgrund der geringen Patientenzahlen keine Berechnungen möglich. T-Score 1-1,19 T-Score T-Score Trochanter T-Score zum ZP NT Troch T-Score Trochanter nach 6 Monaten -3-4,895,16 / zum zum ZP ZP NT bestehender kein kein Diabetes Diabetes mellitus mellitus unter der Therapie Diabetes mellitus erworbener erworbener Diabetes Diabetes mellitus mellitus Abb.6: Einfluss von Diabetes mellitus auf den T-Score Trochanter Der Einfluss der renalen Grunderkrankung ist in Abbildung 7 dargestellt. Es ergab sich ausschließlich bei Patienten mit Glomerulonephritis ein signifikanter Abfall (p=,6) am SH, die anderen Werte waren nicht signifikant unterschiedlich. 24

30 T-Score ,211 T-Score T-Score SH Schenkelhals T-Score zum ZP SH NT T-Score Schenkelhals nach 6 Monaten -4-5,6,9 / 1 1,862 Glomerulonephritis Glomerulonephritis Diabetische Diabetische Nephropathie Nephropathie Polyzystische Nierendegeneration Sonstige Sonstige Abb.7: Einfluss der renalen Grunderkrankung auf den T-Score SH Tabelle 1 zeigt, wie sich die renale Grunderkrankung auf die trabekuläre Dichte auswirkt. Trabekuläre Dichte Glomerulonephritis nichtsignifikanter Anstieg p=,73 Diabetische Nephropathie Polyzystische Nierendegeneration signifikanter Unterschied p=,3 Berechnung nicht möglich Berechnung nicht möglich Sonstige nichtsignifikanter Abfall p=,251 Tab.1: Einfluss der renalen Grunderkrankung auf die trabekuläre Dichte Einfluss von transplantationscharakteristischen Parametern Diese Parameter umfassen die Blutgruppe, die Differenzierung in Lebend- oder Leichenspende, den Transplantationsmodus (Geschlechtszugehörigkeit von Spender und Empfänger) und die Nichtübereinstimmung im HLA-DR-System (MissMatch). Bei den Blutgruppen konnten keine signifikanten Unterschiede an den verschiedenen Messregionen festgestellt werden. Bei Patienten, die eine Leichenspende erhielten, zeigte sich bei der Gesamtdichte, gemessen am distalen Radius, nach 6 Monaten ein signifikanter Abfall (p=,46). Für Patienten mit einer Lebendspende lagen keine Kontrollwerte vor. 25

31 Die Abbildung 8 verdeutlicht, dass sich der Transplantationsmodus signifikant auf den SH (p=,12) auswirkt. Bei der Transplantation von Frau auf Frau fiel der BMD-Wert in den ersten sechs Monaten nach NT signifikant ab (p=,36). Im Gegensatz dazu stieg er bei Transplantation von Mann auf Frau im gleichen Zeitraum signifikant an (p=,22). Die anderen Werte waren nicht signifikant. T-Score 1,5, -1,5-3,,12 T-Score T-Score Schenkelhals SH zum T-Score ZP NT SH T-Score Schenkelhals nach 6 Monaten -4,5-6,,36,199,259 1,22 Frau auf Frau Frau auf Mann Mann auf Mann Mann auf Frau Frau auf Frau Frau auf Mann Mann auf Mann Mann auf Frau Abb.8: Einfluss des Transplantationsmodus auf den T-Score SH Die Tabelle 11 dokumentiert den Einfluss des Transplantationsmodus auf den T-Score Trochanter und Femur total. T-Score Trochanter Frau auf Frau Frau auf Mann Mann auf Mann Mann auf Frau nichtsignifikanter Anstieg p=,84 signifikanter Unterschied p=,14 nichtsignifikanter Abfall p=,92 T-Score Femur total signifikanter Abfall p=,27 nichtsignifikanter Anstieg p=,48 Frau auf Frau Frau auf Mann Mann auf Mann Mann auf Frau nichtsignifikanter Abfall p=,824 nichtsignifikanter Unterschied p=,131 signifikanter Abfall p=,27 nichtsignifikanter Abfall p=,185 nichtsignifikanter Anstieg p=,563 Tab.11: Einfluss des Transplantationsmodus auf den T-Score Trochanter und Femur total Abbildung 9 zeigt, dass es bei einem full house match zu einem signifikanten Abfall (p=,16) der Knochendichte am Trochanter kommt. Bei einem MissMatch 1 bis 3 und einem MissMatch 4 bis 6 verändern sich die BMD-Werte nicht signifikant. 26

32 T-Score 1-1,155 T-Score T-Score Trochanter T-Score zum ZP NT Troch T-Score Trochanter nach 6 Monaten -3-4,16,857,439 full house MissMatch 1 bis 3 MissMatch 4 bis 6 full house match MissMatch 1 bis 3 MissMatch 1 bis 6 Abb.9: Einfluss von MissMatch auf den T-Score Trochanter Die Tabelle 12 dokumentiert die Auswirkungen der Nichtübereinstimmung im HLA-DR- System auf den T-Score Femur total. T-Score Femur total full house match MissMatch 1 bis 3 MissMatch 4 bis 6 signifikanter Abfall p=.23 nichtsignifikanter Unterschied p=,169 gleichbleibendes Niveau nichtsignifikanter Abfall p=,2 Tab.12: Einfluss von MissMatch auf den T-Sore Femur total Einfluss der Laborparameter Die Laborparameter Calcium (Ca), Phosphat (P), Calciumphosphatprodukt (Ca P), Kreatinin (Krea), alkalische Phosphatase (APH), 1,25(OH)2D3, intaktes Parathormon (ipth) und Kreatinin-Clearance (KreaCl) wurden mit BMD-Werten korreliert. Signifikante Befunde sind in den Abbildungen 1 bis 12 dargestellt. Zwischen 1,25 (OH) 2 D 3 (rs=-,638; p=,47) und Kreatinin-Clearance (rs=-,552; p=,21) ergaben sich für den T-Score Femur total signifikant negative Korrelationen. Signifikant negativ korrelierte auch die Kreatinin-Clearance mit dem T-Score Trochanter (rs=-,486; p=,48). Die Korrelation zwischen Kreatinin und T-Score Femur total ergab einen signifikant positiven Wert (rs=,519; p=,33). 27