Intravitreale Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss

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1 Intravitreale Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Kerstin Steyskal aus Erlangen

2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Prof. Dr. A. Bergua Gutachter: Prof. Dr. F. Kruse Tag der mündlichen Prüfung: 13. Januar 2015

3 meiner Familie

4 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Material und Methodik Ergebnisse und Beobachtungen Praktische Schlussfolgerung Summary Background and aims Methods Results and observations Conclusions Einleitung Epidemiologie Pathogenese Klinische Manifestation und Diagnostik Therapie Medikamentöse Therapie Kortikosteroide VEGF-Inhibitoren Off-Label-Behandlung Vorgehen intravitrealer Injektion Aufbereitung der Medikamente Verlaufsbeobachtung Zielsetzung der vorliegenden Studie Hauptteil Material Patientenkollektiv Untersuchungsmethoden Variabilität der gesammelten Daten Ein- und Ausschlusskriterien Gruppenbeschreibung Monotherapie Bevacizumab (Avastin )... 18

5 Ranibizumab (Lucentis ) Triamcinolonacetonid (Volon A) Dexamethason (Ozurdex ) Kombinationstherapie Ranibizumab nach Bevacizumab, bzw. Bevacizumab nach Ranibizumab Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid Dexamethason nach Bevacizumab Dexamethason nach Triamcinolonacetonid Dreifachkombination Diskussion Monotherapie VEGF-Inhibitoren Bevacizumab (Avastin ) Ranibizumab (Lucentis ) Aflibercept (Eylea ) Kortikosteroide Triamcinolonacetonid (Volon A) Dexamethason (Ozurdex ) Kombinationstherapie Zweifachkombination Ranibizumab nach Bevacizumab Bevacizumab oder Dexamethason nach Triamcinolonacetonid Dexamethason nach Bevacizumab Dreifachkombination Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung... 49

6 1 1 Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele Makulaödeme sowie eine Visusminderung sind häufige Begleiterscheinungen eines venösen Gefäßverschlusses der Netzhaut. Ein wichtiger Therapieansatz zur Behandlung eines Makulaödems aufgrund eines retinalen Venenverschlusses ist die intravitreale Injektion von antientzündlichen und antiangiogenen Medikamenten wie zum Beispiel Kortikosteroiden oder vasoactive endothelial growth factor (VEGF) Inhibitoren. Zu den Kortikosteroiden gehören ein Depotkortison Triamcinolonacetonid (Volon A) sowie ein Dexamethason-Implantat (Ozurdex ). Zu den VEGF-Inhibitoren zählen Bevacizumab (Avastin ), Ranibizumab (Lucentis ) und Aflibercept (Eylea ). Anhand verschiedener Studien lässt sich nach intravitrealer Injektion ein Visusanstieg mit gleichzeitigem Rückgang des Makulaödems vorweisen. In der vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse der beiden Wirkstoffgruppen mittels erhobener Daten aus klinischen Angaben und OCT- Messungen von Patienten der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen, welche eine intravitreale Injektion bei Makulaödem und Visusverlust nach retinalem Venenverschluss erhielten, beschrieben und evaluiert werden. 1.2 Material und Methodik Das Patientenkollektiv setzt sich aus insgesamt 66 Patientinnen und Patienten im Alter von 34 bis 86 Jahren zusammen, die zwischen 2005 und 2013 in der Augenklinik Erlangen behandelt wurden. Hiervon waren 28 weibliche und 38 männliche Patienten. Sie erkrankten an einem venösen retinalen Gefäßverschluss und dem daraus resultierenden Makulaödem mit Visusminderung. Unter Verwendung von Patientenakten und -daten wurde der Therapieverlauf mittels Visusbestimmung und Makuladickemessung mit Hilfe der Messwerte einer optischen Kohärenztomographie systematisch zusammengestellt. Die Patienten wurden retrospektiv in verschiedene Medikamentengruppen eingeteilt, sowie in Gruppen bestehend aus Mono- oder Kombinationstherapien. Eine Monotherapie erhielten 44 Patienten, davon bekamen 40 Patienten eine Therapie mit VEGF-Inhibitoren und 4 Patienten eine Therapie mit einem Kortikosteroid. Eine Kombinationstherapie erhielten 22 Patienten. Aus jeder Behandlungsgruppe wird im Folgenden die Wirksamkeit der unterschiedlichen Arzneistoffe beschrieben, zudem werden die jeweiligen Vor- und Nachteile evaluiert.

7 2 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen Die einzelnen Wirkstoffe wurden sowohl in Mono- als auch in ergänzender Kombinationstherapie eingesetzt. Bei 66,7% der Patienten erbrachte eine Monotherapie mit entweder einem Kortisonpräparat oder einem anti-vegf-präparat eine Befundbesserung. Nach durchschnittlich 2,0 Injektionen des VEGF-Inhibitors Bevacizumab (n=36 Patienten) zeigte sich eine mittlere Visusbesserung von 2 Zeilen (0,24 ± 0,23) bei 83,3% der Patienten. Ebenfalls kam es zu einer Abnahme der Makuladicke (250 µm ± 226 µm) bei 94,4% dieser Patientengruppe. Bei der Verwendung von Ranibizumab (n=4) trat bei 75% der Patienten eine Visusbesserung auf, ein Rückgang des Makulaödems von 515 µm ± 494 µm war ebenfalls zu verzeichnen. Die Kortisonpräparate zeigten eine Zunahme des Visus bei Triamcinolon (n=3) um 0,02 ± 0,03 und bei Dexamethason (n=1) um 0,43. Ebenfalls zeigte sich in Bezug auf den Rückgang der Makuladicke in beiden Behandlungsgruppen ein positiver Befund (Triamcinolon 178 µm ± 246 µm, Dexamethason Reduktion von 437 µm). Bei 33,3% der Patienten war in Monotherapie kein längerfristiger Erfolg bei der Makuladicke und/oder in der Visusbestimmung zu verzeichnen, sodass eine ergänzende Injektion mit einem weiteren Medikament erfolgen musste. Die am häufigsten verwendete Kombinationstherapie (Dexamethason nach Bevacizumab) bei insgesamt 10 Patienten zeigte vor allem einen Rückgang des Makulaödems (223 µm ± 208 µm) jedoch sogar eher eine Visusverschlechterung (-0,02 ± 0,11) nach einer Umstellung auf Dexamethason. Die weiteren Kombinationstherapien zeigten folgende Ergebnisse. Für Bevacizumab und Ranibizumab (n=2) ergab sich eine Abnahme der Makuladicke um durchschnittlich 35 µm sowie eine minimale Visusverschlechterung um 0,01. Triamcinolon und Dexamethason in Kombination (n=2) zeigten eine Abnahme der Makuladicke um 107 µm ± 266 µm und eine Visusverbesserung von einer Zeile (0,1 ± 0,01). Bevacizumab nach Triamcinolon (n=5) zeigte eine Visusverbesserung von 0,02 ± 0,1 und eine geringe Abnahme der Makuladicke von 96 µm ± 158 µm. Bei weiterhin ausbleibendem Therapieerfolg ist eine Dreifachkombination ebenfalls in Erwägung zu ziehen. 1.4 Praktische Schlussfolgerung Bei einer Visusminderung durch ein Makulaödem bei retinalem Venenverschluss sind hochwirksame intravitreale Medikamente wie Kortikosteroide und VEGF- Inhibitoren im klinischen Einsatz. Somit ist es möglich die Lebensqualität der Betroffenen deutlich zu verbessern. Prinzipiell konnten wir feststellen, dass bei ausbleibendem Erfolg einer Monotherapie eine weiterführende Therapie mit einem anderen Wirkstoff als sinnvoll zu erachten ist. Ein genauer statistischer Vergleich der

8 3 einzelnen Behandlungsgruppen war aufgrund der Inhomogenität der Gruppen zum aktuellen Zeitpunkt nicht möglich. Kombinationstherapien, wie die von uns gesammelten Daten bereits zeigen, sollten weiterhin im klinischen Alltag eingesetzt und erforscht werden.

9 4 2 Summary 2.1 Background and aims Retinal venous occlusions are often accompanied by macular edema and loss of visual acuity. An often used therapeutic method is an intravitreal injection with antiinflammatory and antiangiogene drugs such as corticosteroids and vasoactive endothelial growth factor (VEGF) inhibitors. Triamcinolone acetonide (Volon A) and dexamethasone implants (Ozurdex ) are corticosteroids used for this indication. Bevacizumab (Avastin ), Ranibizumab (Lucentis ) and Aflibercept (Eylea ) belong to the set of VEGF-inhibitors used for intravitreal injections. Several studies have shown that through intravitreal injections an increase in visual acuity and a reduction of the macular edema can be evoked. We show the effect of intravitreal injections performed at the ophthalmologic clinic of the University of Erlangen using the data of clinical examinations and of the optical coherence tomography of patients suffering from macular edema and loss of visual acuity due to retinal vein occlusions. 2.2 Methods We reviewed the charts of 66 patients between the ages of 34 to 86 years, who had been treated between 2005 and 2013 in the ophthalmologic clinic of the University of Erlangen. There were 28 female and 38 male patients. They suffered from a retinal vein occlusion accompanied by macular edema and the loss of visual acuity. The course of therapy was collected and analysed using data from optical coherence tomography and changes in visual acuity. The data was divided retrospectively into different groups depending on the medication used in mono- or combination-therapy. Of the 44 patients that were treated in monotherapy, 40 patients received a VEGFinhibitor and 4 patients received a corticosteroid. Altogether 22 patients received a combination therapy. From each group one patient will be described and the benefits and disadvantages will be analysed. 2.3 Results and observations Different agents were used in monotherapy as well as in combination therapy. A monotherapy consisting of either a VEGF-inhibitor or a corticosteroid was successful in 66.7% of the patients. After an average of 2 injections with the VEGF-inhibitor bevacizumab (n=36 patients), an increase in visual acuity (0.24 ± 0.23) was accomplished in 83.3% of the patients. The thickness of the macular edema (250 µm ± 226 µm) was reduced as well in 94.4% of the patients in this group. A decrease of the macular edema of 515 µm ± 494 µm, as well as an increase of visual acuity of 75% of the patients, occurred in the group being treated with ranibizumab (n=4).

10 5 Both groups treated with corticosteroids showed an increase of visual acuity, triamcinolone (n=3) of 0.02 ± 0.03 and dexamethasone (n=1) of A decrease of the macular thickness could also be seen in the group treated with triamcinolone (178 µm ± 246 µm) and for the patient treated with dexamethasone (437 µm). For 33.3% of the patients, a monotherapy was not successful in either a reduction of the macular thickness and/or in an increase of visual acuity. Thus an additional injection with a different substance was required. The most frequently used combinational therapy was an injection of dexamethasone following the use of bevacizumab. 10 patients treated using bevacizumab followed by dexamethasone, showed a decrease in macular thickness (223 µm ± 208 µm), and a loss of visual acuity (-0.02 ± 0.11) after changing the therapy. The other combinational therapies showed the following results. The combination of bevacizumab and ranibizumab (n=2) showed an average decrease of the macular thickness of 35 µm as well as a minimal increase of visual acuity of The combination of triamcinolone and dexamethasone (n=2) indicated a decrease in macular thickness of 107 µm ± 266 µm and an increase of visual acuity of 0.1 ± The combination of bevacizumab and triamcinolone (n=5) also showed a minimal increase of visual acuity (0.02 ± 0.1) as well as a reduction of the macular edema (96 µm ± 158 µm). In case of continuous absence of success a combinational therapy with three different substances could be performed. 2.4 Conclusions In case of a loss of visual acuity due to a macular edema caused by a retinal vein occlusion, highly potent intravitreal substances such as corticosteroids and VEGFinhibitors are used. Thus it is possible to sustain the health related quality of life of the patients concerned. We could show that in case of a failure in treatment with one substance a combinational therapy could be performed using an additional substance. A statistical comparison between the different groups of therapy was not possible due to the inhomogeneity. Combinational therapies, such as the ones we described should be further used and analysed.

11 6 3 Einleitung In der Augenheilkunde lassen sich retinale venöse Verschlüsse in folgende Gruppen unterteilen [15]: Zentralvenenverschuss Hemizentralvenenverschluss Venenastverschluss Makulärer Venenastverschluss Klinisch spielt jedoch nur eine Unterteilung in Zentralvenenverschluss (ZVV) und Venenastverschluss (VAV) eine Rolle. In der folgenden Auswertung wird nicht auf die genaue Lokalisation des Verschlusses eingegangen. Des Weiteren ist es möglich, venöse Gefäßverschlüsse der Netzhaut nach ihrem Ischämiegrad in ischämisch und nicht-ischämisch einzuteilen [24]. Der Ischämiegrad ist ein Indiz für die Schwere der Erkrankung. Im Folgenden wird sowohl die Erkrankung weiter erläutert, als auch die Behandlung anhand von klinischen Beispielen erörtert werden. 3.1 Epidemiologie Retinale Venenverschlüsse können in verschiedenen Altersgruppen auftreten, wobei Hayreh et al. beschreiben, dass die Diagnose eines retinalen Venenverschlusses am häufigsten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr gestellt wird [24]. In dieser Altersgruppe sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen [15,34]. Die Prävalenz nimmt deutlich mit dem Alter zu. Vor dem 60. Lebensjahr beträgt diese 0,7%, jenseits des 80. Lebensjahres 4,6% [45]. Die 10 - Jahresinzidenz wird für über 70-jährige für retinale Venenverschlüsse auf ungefähr 1,6% geschätzt [11]. Das Risiko, einen retinalen Venenverschluss innerhalb der ersten fünf Jahre am nicht erkrankten Auge zu bekommen, liegt bei 5-12%, wenn bereits das andere Auge betroffen war [24]. Im Verleich dazu ist das Risiko, einen erneuten Verschluss am primär betroffenen Auge zu bekommen, mit 2% innerhalb der ersten fünf Jahre nach dem Erstereignis deutlich niedriger [24]. In Bevölkerungsanalysen von Europa, Asien, Australien und den USA stellten Rogers et al. fest, dass ungefähr 16 Millionen Menschen weltweit einen retinalen Venenverschluss an mindestens einem Auge vorweisen können [58]. Diese Zahl zeigt deutlich, dass der Venenverschluss neben der diabetischen Retinopathie zu den häufigsten Gefäßerkrankungen der Netzhaut zählt [38,44,58].

12 7 3.2 Pathogenese Die genaue Ursache von retinalen Venenverschlüssen ist noch nicht abschließend geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sie als Folge eines thrombotischen Ereignisses an anatomischen Engstellen der Venen auftreten können [32]. Bei einem Zentralvenenverschluss ist die Kompression der Zentralvene im Zentralkanal des Nervus opticus von großer Bedeutung. Vene und Arterie ziehen hier gemeinsam durch den Kanal und teilen sich auf dieser Gefäßstrecke eine Adventitia [44]. Ist nun eine Veränderung der Arterienwand an bestimmten Prädilektionsstellen vorhanden, kann es zu einer Kompression der Vene kommen, wodurch der Blutfluss im Auge gestört wird [44]. Folglich kann es durch erhöhten Gefäßinnendruck zum Einbluten in die Retina kommen und somit zu einer Erhöhung von interstitieller Flüssigkeit und von Proteinen [32]. Dies führt zu Ödemen, welche wiederum eine Minderdurchblutung der Retina bewirken und somit eine Ischämie und die damit verbundene Visusverschlechterung erklären kann [32]. Im Laufe der Erkrankung kann es durch die bei Ischämie erhöhte VEGF- (vasoactive endothelial growth factor) Konzentration zu Konformationsveränderungen der tight junctions des retinalen Gefäßendothels kommen und zum Zusammenbruch der Blut-Retina- Schranke [3,63]. Die damit verbundene erhöhte VEGF-Konzentration im Glaskörper bewirkt eine Zunahme der Gefäßpermeabilität und verstärkt die Bildung eines Makulaödems [1,3,32,63]. Venenastverschlüsse können ebenfalls durch eine Kompression der betroffenen Vene entstehen, und zwar in über 99% der Fälle an arteriovenösen Kreuzungsstellen [44]. Der pathophysiologische Prozess ist idem zu dem bei einem Zentralvenenverschluss beschriebenen Prozess. Internistische Grunderkrankungen, wie arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankungen, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus begünstigen den Gefäßwandumbau der Arterien und folglich auch den Pathomechanismus eines retinalen Venenverschlusses. Es ist zu beobachten, dass Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ein drei- bis fünffach erhöhtes Risiko haben, an einem retinalen Venenverschluss zu erkranken, da die Arteriosklerose einen wesentlichen Anteil am Pathomechanismus der Erkrankung ausmacht [6,11,12,23]. Umgekehrt wurde ebenfalls entdeckt, dass Patienten mit einem retinalen Venenverschluss ein erhöhtes Risiko haben von kardiovaskulären Erkrankungen betroffen zu werden [40]. Jüngere Patienten (<50 Jahre) zeigen seltener kardiovaskuläre Systemerkrankungen als Risikofaktor. Bei dieser Patientengruppe spielt vor allem die Erhöhung der Blutviskosität eine wichtige Rolle. Thrombophile

13 8 Gerinnungsstörungen können eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C vorweisen. In diesem Zusammenhang treten gehäuft retinale Venenverschlüsse auf [19,35,36,44]. Ein weiterer wichtiger Risikofaktor für die Entstehung eines retinalen Zentralvenenverschlusses stellen ophthalmologische Grunderkrankungen dar. Glaukompatienten haben aufgrund des erhöhten Augeninnendrucks ein fünf- bis zehnfach erhöhtes Risiko einen ZVV zu entwickeln [12]. Umgekehrt betrachtet leiden 23-69% aller Patienten mit einem Venenverschluss an einem Glaukom oder an okulärer Hypertension [15]. Um einem Makulaödem vorzubeugen, sollte bei Glaukompatienten in regelmäßigen Abständen eine umfangreiche Makuladiagnostik erfolgen, um frühzeitig Veränderungen der Makuladicke zu erfassen. Umgekehrt ist es für Patienten die einen retinalen Venenverschluss erlitten haben wichtig, regelmäßige Kontrollen des Augeninnendruckes durchzuführen [25]. Dies zeigt, dass die prophylaktischen Maßnahmen nach einem retinalen Venenverschluss äußerst wichtig sind, um Folgeerkrankungen zu vermeiden. 3.3 Klinische Manifestation und Diagnostik Retinale Venenverschlüsse können abhängig vom Schweregrad, sowohl asymptomatisch als auch symptomatisch, in Form einer Sehminderung auftreten [44]. Eine Sehminderung kann durch einen verminderten retinalen Blutfluss und eine dadurch resultierende retinale Hypoxie verursacht, sowie durch ein Makulaödem negativ beeinflusst werden [1]. Diese Symptome entwickeln sich häufig über mehrere Tage und zeigen eine tageszeitliche Abhängigkeit. Vor allem morgens ist der Visus vermehrt eingeschränkt, bessert sich aber im Laufe des Tages. Dies ist auf eine schlechtere Drainage der Venen in der Nacht bei horizontaler Körperlage zurückzuführen [44]. Bei Venenastverschlüssen kann es zudem je nach Lokalisation des Verschlusses zu Gesichtsfeldeinschränkungen kommen [44]. Neben dem Visus und der Gesichtsfeldbestimmung können noch weitere Untersuchungen wegweisend für den Schweregrad des Verschlusses sein. Mittels einer Funduskopie lassen sich bei einem ischämischen Venenerschluss neben sogennanten Cotton-Wool-Herden auch streifen- oder punktförmige Blutungen über den gesamten Fundus sowie eine ödematös geschwollene Papille und Makula vorfinden [32,38]. Abbildung 1: Funduskopie Zentralvenenverschluss (ZVV) (Patient 4)

14 9 Mittels Fluoreszenzangiographie kann eine Aussage bezüglich des Ischämiegrades und der Schwere des Makulaödems getroffen werden. Diese sollte zeitnah zum Verschlussereignis durchgeführt werden und regelmäßig kontrolliert werden, um das Ausmaß der Ischämie zu erfassen [38]. Abbildung 2: (links) Fluoreszenzangiographie beim ZVV (Patient 2) Abbildung 3: (rechts) Fluoreszenzangiographie beim Venenastverschluss (VAV) temporal unten (Patient 7) Ein weiteres Verfahren bietet die optische Kohärenztomographie (OCT), eine moderne nicht invasive Methode, die eine Quantifizierung des Makulaödems ermöglicht. Eine Spectral-Domain (SD-) OCT-Untersuchung kann sowohl zur Beurteilung des Makulaödems vor Therapiebeginn als auch zur Verlaufskontrolle verwendet werden [44]. Dies zählt neben der Visusbestimmung zum wichtigsten Kriterium zur Bestimmung des Therapieerfolges und bietet eine sichere Vergleichbarkeit der morphologischen Parameter von aufeinander folgenden Untersuchungen [16]. Da retinale Venenverschlüsse eine Assoziation zu kardiovaskulären Risikofaktoren haben, sollte nach einer interdisziplinären Abklärung auch, falls notwendig, ein Therapieansatz in diese Richtung gestartet werden. Sowohl regelmäßige Langzeitblutdruckmessungen und EKG-Untersuchungen, als auch Kontrollen des Lipid- und Blutzuckerstatus sollten durchgeführt werden [44]. Bei Patienten, die jünger als 50 Jahre alt sind, sollte eine Thrombophiliediagnostik beziehungsweise eine Bestimmung des Homocysteinspiegels durchgeführt werden, da in dieser Altersgruppe retinale Venenverschlüsse häufig mit thrombophilen Gerinnungsstörungen einher gehen [19,28,35,36].

15 Therapie Als Therapieziel muss sowohl ein Erhalten oder eine Verbesserung des Visus als auch eine Reduktion des Makulaödems gelten. Nach Empfehlung der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) von 2012 sollte nach dem Auftreten eines retinalen Venenverschlusses zunächst eine ophthalmologische und internistische Risikoabklärung erfolgen. Liegt das Ereignis weniger als sechs Wochen zurück, kann eine rheologische Behandlung mittels einer isovolämischen Hämodilution ebenfalls in Betracht gezogen werden [16]. Sie beseitigt den Thrombus nicht, führt aber zu einer Verbesserung der Viskosität des Blutes und steigert dadurch den Sauerstoffgehalt des retinalen Gewebes [39,50,64]. Eine Grid-Lasertherapie stellt eine weitere Therapiemöglichkeit dar. Hierbei kommt es bei Anwendung nach Venenastverschluss zu einer Reduktion des Makulaödems, jedoch zu keiner erheblichen Visusbesserung [47]. Die Reduktion des Makulaödems läßt sich darauf zurückführen, dass einige Zeit nach der Behandlung ein niedriger hydrostatischer Druck im Kapillarnetz herrscht [32]. Eine Grid-Laserkoagulation hat jedoch auch ihre Grenzen. Parveen et al. konnten zeigen, dass eine Therapie mittels einer intravitrealen Injektion mit einem VEGF-Inhibitor im Vergleich zu einer Laserkoagulation deutlich höhere Visusmarker und geringere Makuladicken vorzeigt [52]. Somit ist die Laser-Behandlung bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss nur noch als second-line-therapie anzusehen [16]. Treten neovaskuläre Komplikationen als Folge von Venenverschlüssen der Netzhaut auf, gilt die Argonlaserkoagulation (ALK) weiterhin als Therapie der Wahl zur Reduktion dieser Neovaskularisationen, sowie zur Vorbeugung der daraus resultierenden Komplikationen, wie zum Beispiel Blutungen der fragilen Gefäße, sekundäres Glaukom und Erblindung [21,38,42,44,47] Medikamentöse Therapie Eine vielversprechende Behandlung stellt die intravitreale Injektion von antiödematösen, gefäßabdichtenden Medikamenten dar [3]. Die Injektion kann mit verschiedenen Wirkstoffen, zu denen Kortikosteroide und VEGF-Inhibitoren zählen, durchgeführt werden. Bei der intravitrealen Injektion können eine Vielzahl von Nebenwirkungen auftreten. Schwere Blutungen und Netzhautablösungen zählen zu den extrem seltenen, jedoch schwerwiegenden Komplikationen. Weitaus häufiger ist je nach Medikament ein passagerer intraokulärer Druckanstieg. Diese Nebenwirkung tritt vor allem bei einer intravitrealen Injektion mit Triamcinolonacetonid auf [62]. Vor allem bei Patienten mit okulären Grunderkrankungen, wie zum Beispiel Glaukom, müssen nach einer intravitrealen Injektion regelmäßige Kontrollen des Augeninnendruckes durchgeführt werden [3].

16 Kortikosteroide Kortikosteroide, darunter das kristalline Depotkortikosteroid Triamcinolonacetonid, Volon A, und das Dexamethason-Implantat, Ozurdex, haben antiinflammatorische Eigenschaften und hemmen somit unter anderem die Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren wie Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha und VEGF [2,32]. Dadurch wird die Blut-Retinaschranke stabilisiert und die Permeabilität der retinalen Gefäße vermindert, um ein gut funktionierendes Gefäßsystem wiederherzustellen [65]. Kurzzeitstudien zeigen, dass ein Rückgang des Makulaödems und ein Visusanstieg nach intravitrealer Triamcinolon-Injektion erfolgen [8,29,51]. Wohingegen Patel et al. in ihrer Studie herausfanden, dass die Wirksamkeit selbst nach mehrmaliger Injektion nach einem Jahr nachlässt [53]. Nach mehrmaligen intravitrealen Injektionen mit Triamcinolon treten gehäuft Nebenwirkungen auf, vor allem steroidinduzierte Glaukome oder Cataracte sind beschrieben [3]. Diese werden bei dem Dexamethason-Implantat, Ozurdex, welches seit 2010 auf dem Markt ist, bisher noch nicht beobachtet [22,49,57]. Ein weiterer Vorteil von Dexamethason gegenüber Triamcinolon ist, dass aufgrund von pharmakologischen Eigenschaften eine langsamere Abgabe des Medikamentes im Auge erfolgt, wodurch der Wirkspiegel für längere Zeit aufrecht gehalten werden kann [22,49]. Somit sind weniger Injektionen notwendig um eine ausreichende Konzentration des Medikaments zu erzielen VEGF-Inhibitoren Da bei einem Makulaödem nach retinalem Venenverschluss eine erhöhte intravitreale Konzentration von VEGF gemessen werden kann, ist es naheliegend ein Medikament zu injizieren, welches die Bildung von VEGF hemmt [3,46]. Zu den VEFG-Inhibitoren, die in der intravitrealen Therapie zum Einsatz kommen, zählen Bevacizumab (Avastin ), Ranibizumab (Lucentis ) und seit neustem Aflibercept (Eylea ), welches bisher in Europa noch nicht zugelassen ist [16]. Diese VEGF- Inhibitoren binden die intraokulär vorkommenden vasoactive endothelial growth factors und bewirken eine gezielte Inaktivierung dieser Faktoren. Somit wird eine Wiederherstellung der Blut-Retina-Schranke bewirkt und eine Reduktion der Gefäßundichtigkeit erzielt [7,33]. Erste erfolgreiche Ergebnisse im Einsatz von VEGF-Inhibitoren in der Behandlung eines Makulaödems nach einem retinalen Venenverschluss wurden 2005 von Rosenfeld et al. beschrieben [59]. Ein selteneres Auftreten von okulären und systemischen Nebenwirkungen bringt einen Vorteil gegenüber der Anwendung des Kortikosteroids Triamcinolon [3,33].

17 Off-Label-Behandlung Eine Schwierigkeit besteht bereits von Anfang an bei der Verwendung dieser Medikamente zur Therapie des Makulaödems bei retinalem Venenverschluss. Seit 2004 gilt Bevacizumab (Avastin ) als zugelassenes Medikament zur Therapie des metastasierten Colonkarzinoms, nicht jedoch zur intravitrealen Behandlung. Anders ist es bei der Verwendung von Ranibizumab, welches seit 2006 für die intravitreale Injektion bei subfovealer choroidaler Neovaskularisation (CNV) bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) zugelassen ist. Es wurden trotz eines für die intravitreale Injektion zugelassenen Medikaments weitaus mehr Behandlungen bei sowohl AMD als auch bei retinalen Venenverschlüssen mit Bevacizumab als mit Ranibizumab durchgeführt, da Bevacizumab weitaus kostengünstiger angeboten werden kann [3]. Dies spielt vor allem dann eine Rolle, wenn Patienten selbst für die Kosten aufkommen mussten, da die Krankenkasse diese nicht übernahm. Bis 2005 kam nur Triamcinolon zum Einsatz zur intravitrealen Injektion, jedoch mit einem hohen Maß an Nebenwirkungen und ebenfalls außerhalb der Zulassung. Mit dem Einsatz von Bevacizumab behandelte man zwar weiterhin im off-label-bereich, jedoch mit einem weitaus geringeren okulären und systemischen Nebenwirkungsprofil [3,33]. Seit 2010 ist mit Ozurdex als Dexamethason-Implantat ein Medikament auf dem Markt, welches als erstes eine Zulassung bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss hat. Es bleibt bisher offen, ob weiterhin im off-label-bereich mit Bevacizumab behandelt wird oder ob nun eine Umstellung auf Dexamethason und Ranibizumab erfolgt. In den USA ist bereits ein weiteres Medikament in der Phase 3 Zulassungsstudie auf dem Markt [4,5]. Aflibercept (Eylea ) ist ein neuwertiger VEGF-Inhibitor. Nach Beendigung der Zulassungsstudie wird sich zeigen, ob es in Europa zu einer Zulassung von Aflibercept kommt Vorgehen intravitrealer Injektion Die intravitreale Injektion wird in Tropfanästhesie durchgeführt. Die Injektion erfolgt mit einer 30-Gauge-Nadel meist in den unteren temporalen Quadranten des zu behandelnden Auges mit einem Abstand von 3,5mm vom Limbus. Es besteht ein relativ geringes Risiko für eine Netzhaut- oder Linsenverletzung. Auch Blutungen und Netzhautablösungen stellen Komplikationen dar, treten jedoch äußerst selten auf. Nach Abschluss der Injektion und Entfernung der Nadel wird ein Salbenverband für mindestens zwei Stunden angelegt. Die postoperative Patientenbetreuung beinhaltet vor allem eine genaue Aufklärung des Patienten, sich bei auftretender Rötung und Sehverschlechterung sofort wieder vorzustellen. Diskutiert wird

18 13 ebenfalls über eine postoperative topische antibiotische Therapie zur Verhinderung einer Endophthalmitis. Es gibt jedoch keine kontrollierte Studie, die diese Prophylaxe bestätigt. Somit muss bei jedem Patienen einzeln evaluiert werden, wie hoch das Risiko einer Endophthalmitis ist und wie groß hier Risiken und Nutzen einer antibiotischen Therapie im einzelnen Fall sind. Die Abstände der regelmäßigen Kontrollen müssen ebenfalls bei jedem Patienten abhängig vom postoperativen Befund bestimmt werden. [3] Aufbereitung der Medikamente In der klinikeigenen Pharmazieabteilung der Universitätsklinik Erlangen werden die benötigten Medikamente unter sterilen Bedingungen in der nötigen Konzentration zubereitet und in Einmalspritzen steril aufgezogen und verpackt. Diese werden dann für zeitnahe Eingriffe bereit gestellt. Einen besonderen Vorteil bringt dies für Bevacizumab, da die Kosten pro Anwendung durch Aufeinzelung des Wirkstoffes und durch die geringe benötigte Dosis realtiv niedrig gehalten werden können [3] Verlaufsbeobachtung Die Beurteilung des Visus und des Fundus sind wichtige Parameter zur Verlaufsbeobachtung. Eine wichtige Methode zur Verlaufskontrolle stellt die Kohärenztomographie dar, die zur Bestimmung der Höhe des Makulaödems dient und eine vergleichbare Darstellung der einzelnen Untersuchungen bietet [44]. Die Dokumentation von Fundusfotografien ist zu empfehlen, um Veränderungen besser vergleichen zu können. Auch muss der Patient in die Verlaufsbeobachtung mit einbezogen werden und bei subjektiver Verschlechterung sowie bei Gesichtsfeldeinschränkungen zur Wiedervorstellung erscheinen sollten [17]. 4 Zielsetzung der vorliegenden Studie Diese retrospektive Studie soll die verschiedenen Möglichkeiten einer intravitrealen Injektion bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss darstellen sowie zeigen, welche Vor- und Nachteile die einzelnen Medikamente in Mono- und Kombinationstherapie bringen. Die Behandlungsmöglichkeiten und Therapieergebnisse der Augenklinik der Univeristätsklinik Erlangen sollen im Folgenden erörtert werden.

19 14 5 Hauptteil 5.1 Material Patientenkollektiv In der vorliegenden retrospektiven Studie werden die Daten von insgesamt 66 Patienten im Alter zwischen 34 und 86 Jahren erfasst. Das durchschnittliche Alter bei Therapiebeginn betrug 65,1 Jahre. Im Patientenkollektiv befanden sich 38 männliche und 28 weibliche Patienten. Übersicht Alter Alter Durchschnitt (in Jahren) 65,1 Alter minimum (in Jahren) 34 Alter maximum (in Jahren) 86 Tabelle 1: Patientenübersicht Alter Übersicht Geschlechterverteilung Männlich (n) 38 Weiblich (n) 28 Tabelle 2: Patientenübersicht Geschlechterverteilung (n = Anzahl) Zur intravitrealen Therapie bei Makulaödem nach retinalem Venenverschluss stehen zum Zeitpunkt der Datenauswertung vier Medikamente zur Verfügung, zum einen die Kortikosteroid-Präparate Triamcinolonacetonid (Volon A) und Dexamethason (Ozurdex ), zum anderen die VEGF-Inhibitoren Bevacizumab (Avastin ) und Ranibizumab (Lucentis ). Der VEGF-Inhibitor Aflibercept (Eylea ) befindet sich zu diesem Zeitpunkt noch in der Phase 3 Zulassungsstudie und ist in Europa noch nicht zugelassen. Aufgrund des großen Zeitraumes von 2006 bis 2013 sowie der fortschreitenden Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente, erhielten die Patienten entweder eine Monotherapie oder Kombinationstherapie. Eine Monotherapie erhielten 44 Patienten (66,7%). Die restlichen 22 Patienten erhielten die oben beschriebenen Medikamente in unterschiedlichen Kombinationstherapien. Aufgrund der daher auftretenden Inkohärenz ist eine statistische Analyse der einzelnen Patientengruppen nicht möglich Untersuchungsmethoden Die Visusbestimmung erfolgte mittels Sehprobetafeln, welche in 5 m Abstand projiziert werden und wurde anhand der Patientenakten gesammelt. Der Wert entsprach stets dem besten korrigierten Visus bei der jeweiligen

20 15 Kontrolluntersuchung. In der Auswertung wurde jeweils der niedrigst gemessene Visus vor der ersten Spritze, sowie der Visus bei der letzten Kontrolle verwendet. Eine Kohärenztomographie (OCT) am SPECTRALIS Tracking Laser Tomograph diente der Messung der Makuladicke. Das Spectral-Domain (SD)-OCT ermöglicht den direkten Vergleich mit Netzhautarealen von vorhergegangenen Messungen aufgrund einer kontrollierten Aufnahmetechnik und einer hochdifferenzierten Beurteilung der Netzhaut und der subretinalen Strukturen [16,33]. Für eine genaue Beurteilung war eine OCT-Messung sowohl vor als auch auch nach intravitrealer Injektion sowie bei wiederholten Kontrollterminen nach einigen Wochen bis Monaten von Vorteil. Diese Zeitpunkte waren nicht einheitlich, das heißt, die Kontrollabstände waren stets unterschiedlich. Für die Auswertung wurde der erste vorhandene Wert, sowie der letzte gemessene Wert verwendet. Dies war teilweise nicht beim ersten, beziehungsweise letzten Vorstellungstermin und wurde dementsprechend angepasst Variabilität der gesammelten Daten Vor allem die uneinheitlichen Behandlungsabstände stellen eine erhebliche Schwierigkeit bei der Auswertung der Patientendaten dar. Aufgrund der retrospektiven Art der Studie konnten keine einheitlichen Kontrollabstände im Vorfeld festgelegt werden, weshalb manche Patienten erst nach einigen Monaten, andere bereits nach einigen Wochen Kontrolluntersuchungen bekamen. Somit sind Werte für die Makuladicke zu verschiedenen Behandlungszeitpunkten vorhanden. Ebenso endete bei vielen Patienten die Kontrolle an der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen nach ein bis zwei Jahren, da die Weiterbetreuung gegebenenfalls beim niedergelassenen Augenarzt oder in anderen Kliniken weitergeführt wurde. Daher sind bei dieser Studie keine, beziehungsweise nur beschränkte Auswertungen von Langzeitergebnissen möglich gewesen. Da Dexamethason (Ozurdex ) erst seit 2010 zugelassen ist, können auch hier keine Langzeitergebnisse vorgelegt werden. Ein ähnliches Problem stellt die geringe Anzahl von Patienten dar, die mit Dexamethason in der Monotherapie bisher an der Universitätsklinik Erlangen behandelt wurden. Für die Zukunft muss abgewartet werden, welche Ergebnisse diese Monotherapie mit sich bringt. Aufgrund der verschiedenen Medikamente, die zur Therapie des Makulaödems bei retinalem Venenverschluss zum Einsatz kommen, ist bei dem gesammelten Patientenkollektiv eine inhomogene Verteilung der Therapie aufgetreten. Es sind daher keine Vergleiche zwischen den einzelnen Gruppen, sondern nur innerhalb der jeweiligen Gruppe möglich.

21 Ein- und Ausschlusskriterien Anhand von Patientenakten wurden die Patienten nach folgenden Kriterien ausgewählt. Die Patienten mussten einen retinalen Venenverschluss erlitten haben, hierbei spielt es jedoch keine Rolle, ob es sich um einen Zentralvenenverschluss oder Venenastverschluss handelte. Des Weiteren galt eine intravitreale Injektion mit entweder einem VEGF-Inhibitor oder einem Kortisonpräparat beziehungsweise einer Kombination als Einschlusskriterium. Außerdem war eine Makuladickemessung mittels SPECTRALIS Tracking Laser Tomographie zur Befundkontrolle relevant. Ausgeschlossen wurden Patienten, die aufgrund einer diabetischen Retinopathie eine intravitreale Injektion erhalten haben und bei denen keine Messungen der Makuladicke stattgefunden hatte. Kein Ausschlusskriterium stellte eine stattgefundene Laserkoagulation dar. 5.2 Gruppenbeschreibung Das Patientenkollektiv setzt sich aus 66 Patienten/-innen zusammen. Zum Einsatz kamen zwei VEGF-Inhibitoren, Bevacizumab und Ranibizumab, sowie zwei Kortikosteroide, Triamcinolonacetonid und Dexamethason. Der größte Anteil der Patienten (84,8%) bekam mindestens eine intravitreale Injektion mit dem VEGF- Inhibitor Bevacizumab. Nur 13,6% erhielten Ranibizumab. Kortikosteroide wurden insgesamt bei weniger Patienten (39,4%) verwendet, aufgeteilt in 10 Injektionen mit Triamcinolon und 16 Injektionen mit Dexamethason. Anzahl von Injektionen (n) Durchschnittliches Alter (in Jahren) Wirkstoffe Triamcinolon Bevacizumab Ranibizumab Dexamethason ,6 65,3 69,0 64,5 Tabelle 3: Wirkstoffe Übersicht Insgesamt 44 Patienten (66,7%) erhielten eine Monotherapie, 22 Patienten (33,3%) erhielten eine Kombinationstherapie aus einem VEGF-Inhibitor und/oder einem Kortikosteroid.

22 17 66 Patienten mit Makulaödem bei retinalem Venenverschluss 44 Patienten (66,7%) mit Monotherapie 22 (33,3%) Patienten mit Kombinationstherapie VEGF-Inhibitoren 40 Patienten Kortikosteroide 4 Patienten Ranibizumab nach Bevacizumab 2 Patienten Bevacizumab 36 Patienten Triamcinolonacetonide 3 Patienten Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid 5 Patienten Ranibizumab 4 Patienten Dexamethason 1 Patient Dexamethason nach Bevacizumab 10 Patienten Dexamethason nach Triamcinolonacetonid 2 Patienten Dreierkombination 3 Patienten Abbildung 4: Darstellung der Patientengruppen Im Folgenden sollen die Ergebnisse jeder Medikamentengruppe in der Monotherapie sowie in der Kombinationstherapie anhand von einem Fallbeispiel einzeln erläutert werden.

23 Monotherapie Wirkstoff Anzahl Patienten (n) Durchschnittliches Alter (in Jahren) Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (n) Triamcinolon 3 63,0 1,0 Bevacizumab 36 64,4 2,0 Ranibizumab 4 68,0 3,5 Dexamethason 1 59,0 1,0 Tabelle 4: Übersicht Monotherapie, Anzahl, Alter Durchschnittliche Injektionsanzahl Wirkstoff Durchschnittliches Durchschnittliches Visus Delta Makula Delta (in µm) Triamcinolon -0, Bevacizumab 0, Ranibizumab 0, Dexamethason 0, Tabelle 5: Übersicht der Monotherapie, mit durchschnittlichem Visus Delta (negative Zahlen entsprechen einer Visusabnahme) und Delta der Makuladicke (negative Zahlen entsprechen einer Abnahme der Makuladicke) Bevacizumab (Avastin ) Insgesamt 36 Patienten (81,8%), die eine Monotherapie bekamen, erhielten eine intravitreale Injektion mit Bevacizumab. Davon waren 13 der Betroffenen weiblich und 23 männlich. Bei Therapiebeginn betrug das durchschnittliche Alter 64,4 Jahre. Die Patienten wurden im Durchschnitt mit 2,0 Injektionen Bevacizumab behandelt. Zu einer Visusbesserung (0,24 ± 0,23) kam es in 83,3% der Fälle. Bei zwei Patienten kam es nur zwischenzeitlich zu einer Verbesserung des Visus. Dieser sank dann jedoch bei der letzten gemessenen Kontrolle auf den Wert des Anfangsvisus zurück. Eine Patientin wies einen konstanten Wert von 0,30 auf, der durch die Injektionen nicht beeinflusst wurde. Die Makuladicke (250 µm ± 226 µm) nahm bei 94,4% der Patienten ab. Bei zwei der Patienten waren die zuletzt gemessenen Makuladicke-Werte höher als die Anfangswerte. Beide Patienten erhielten bereits eine weitere Injektion mit Bevacizumab zur Behandlung des Rezidivs. Eine Kontrollmessung nach dieser letzten Injektion steht zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch aus.

24 19 Patient 1: *1943, Der bei Therapiebeginn 66-jährige Patient erhielt nach mehrmaliger ALK mit unzureichendem Therapieerfolg eine dreimalige intravitreale Injektion mit Bevacizumab im Abstand von jeweils vier bis acht Wochen. Daraufhin kam es zu einer Reduktion des Ödems von 316 µm auf 220 µm. Der Visus zeigte bei anfänglicher Besserung nach der dritten Injektion einen erneuten Abfall von 0,40 auf 0,20. Aufgrund von einem weiteren Abfall auf 0,16 innerhalb von vier Monaten, sowie einer leichten Zunahme der Makuladicke auf 231 µm wurde eine Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer Hinterkammerlinse und simultaner Bevacizumab-Injektion durchgeführt. Der Visus betrug daraufhin 0,80 und war bei der letzten Messung, 17 Monate nach der letzten Injektion, stabil. Die Makuladicke blieb ebenfalls stabil und betrug bei der letzten Kontrolluntersuchung 219 µm. Diagramm 1: Therapieverlauf Patient 1 Abbildung 5 a: OCT-Messung (Patient 1) vor der ersten Injektion

25 20 Abbildung 5 b: OCT-Messung (Patient 1) nach viermaliger Injektion mit Bevacizumab, 17 Monate nach der letzten Injektion Ranibizumab (Lucentis ) Vier Patienten (9,0%) erhielten eine Monotherapie mit Ranibizumab. Davon waren zwei Betroffene weiblich und zwei männlich. Das durchschnittliche Alter bei Therapiebeginn betrug 68 Jahre. Die Patienten erhielten im Durchschnitt 3,5 intravitreale Injektionen von Ranibizumab. Eine Zunahme des Visus (0,10 ± 0,17) trat bei 75% der Patienten auf. Ein Rückgang des Makulaödems war bei allen Patienten in unterschiedlichem Ausmaß zu sehen (515 µm ± 494 µm). Die große Standardabweichung der Makuladicke ist darauf zurückzuführen, dass bei einem Patienten das Ödem um 1243 µm zurückging, bei den restlichen drei Patienten um durchschnittlich 273 µm. Diese Daten lassen vermuten, dass Ranibizumab eine weitaus stärkere Auswirkung auf die Makuladicke als auf den Visus hat. Patient 2: *1957, Der bei Therapiebeginn 54-jährige Patient erhielt bei einem Makulaödem von 505 µm nach Zentralvenenverschluss des linken Auges eine dreimalige Injektion mit Ranibizumab im Abstand von jeweils einem Monat. Daraufhin kam es zu einer Abnahme der Makuladicke um 185 µm. Zwei Monate nach der dritten Injektion kam es zu einem Rezidiv des Makulaödems (496 µm). Nach einer weiteren Injektion mit Ranibizumab stabilisierten sich sowohl Visus als auch Makuladicke. Die letzte Kontrolle erfolgte sechs Wochen nach der vierten und letzten Injektion. Der Visus betrug 0,50. Dies entspricht einer Visusbesserung von 0,34 vom Ausgangswert. Die Makuladicke betrug 313 µm, was einer Reduktion um 192 µm vom Anfangswert entspricht. Weitere Kontrolluntersuchungen fanden nicht an der Augenklinik der Unisversitätsklinik Erlangen statt, daher kann keine Aussage über die Langzeitwirkung erfolgen.

26 21 Diagramm 2: Therapieverlauf Patient 2 Abbildung 6 a: OCT-Messung (Patient 2) vor der ersten Injektion Abbildung 6 b: OCT-Messung (Patient 2) nach viermaliger Injektion mit Ranibizumab, sechs Wochen nach der letzten Injektion

27 Triamcinolonacetonid (Volon A) Drei der insgesamt 44 Patienten mit Monotherapie bekamen eine intravitreale Injektion mit Triamcinolonacetonid. Bei Therapiebeginn betrug das durchschnittliche Alter 63,0 Jahre. Zwei der Betroffenen waren männlich, eine weiblich. Die Patienten erhielten alle jeweils eine Injektion mit Triamcinolon. Daraufhin besserte sich bei nur einem Patienten der Visus, bei den andern beiden verschlechterte sich der Visus. Daraus ergibt sich eine durchschnittliche Visusverschlechterung (-0,02 ± 0,03). Die Makuladicke war bei allen Betroffenen rückläufig (178 µm ± 246 µm). Patient 3: *1934, Die bei Therapiebeginn 72-jährige Patientin erkrankte 2006 an einem Zentralvenenverschluss des linken Auges, nachdem sie ein Jahr vorher am rechten Auge einen ZVV hatte, welcher jedoch nicht an der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen behandelt wurde und somit auch nicht in das Patientenkollektiv aufgenommen wurde. Die folgende Beschreibung bezieht sich nur auf das linke Auge der Patientin. Bei einem initialen Makulaödem von 538 µm erhielt die Patientin eine intravitreale Injektion mit Triamcinolon. Bei einer Kontrolle nach zwei Monaten betrug die Makuladicke 325 µm. Im Laufe der darauf folgenden acht Monate kam es zu einem Rezidiv (488 µm), woraufhin man sich für eine zweimalige ALK entschied. Ein Jahr nach der Injektion betrug die Makuladicke erneut über 530 µm. Eine weitere Therapie wurde jedoch nicht an der Augenklinik eingeleitet, daher kann darüber keine weitere Aussage getroffen werden. Diagramm 3: Therapieverlauf Patient 3

28 Dexamethason (Ozurdex ) Da Dexamethason erst seit 2010 für die Indikation eines Makulaödems bei retinalem Venenverschluss zugelassen ist, wurde bisher erst ein Patient der Augenklinik in der Monotherapie behandelt. Patient 4: *1952, Bei dem zu Therapiebeginn 59-jährigen Patienten erfolgte eine einmalige intravitreale Injektion mit Dexamethason nach mehrmals durchgeführter ALK im Laufe von vier Monaten. Nach der Injektion mit Dexamethason kam es zu einer deutlichen Reduktion des Makulaödems um 315 µm. Bei weiteren Kontrolluntersuchungen konnte in der Kohärenztomographie aufgezeigt werden, dass die Makuladicke stabil stetig weiter abnahm. Die letzte Kontrollmessung fand 19 Monate nach Injektion statt und wies eine Makuladicke von 267 µm auf, was einer Reduktion von insgesamt 437 µm entspricht. Auch der Visus besserte sich von 0,20 auf 0,50 und zeigte bei der letzten Kontrolle einen Endwert von 0,63. Diagramm 4: Therapieverlauf Patient 4

29 24 Abbildung 7 a: OCT-Messung (Patient 4) vor der ersten Injektion Abbildung 7 b: OCT-Messung (Patient 4) nach einmaliger Injektion mit Dexamethason, 19 Monate nach Injektion Kombinationstherapie 22 der 66 Patienten (33,3%) erhielten eine Kombinationstherapie aus einem VEGF- Inhibitor und/oder einem Kortikosteroid aus unterschiedlichen Gründen. Eine wichtige Ursache ist, dass der Patient auf das zuerst verwendete Medikament gar nicht oder nur unzureichend angesprochen hat. Ein weiterer Grund ist, dass aufgrund der weiteren Entwicklung stetig neue Medikamente auf den Markt kommen, wie hier bei Dexamethason beschrieben. Dadurch können bei einem unzureichenden Therapieerfolg neue Medikamente verwendet werden. Auch spielen die Kosten der einzelnen Medikamente eine Rolle. Aufgrund der im Vergleich sehr hohen Anwendungskosten von Ranibizumab und Dexamethason ist eine Umstellung auf Bevacizumab oder Triamcinolon, falls sich ein gleicher Therapieerfolg herausstellt, durchaus vorstellbar. Aufgrund des langen Beobachtungszeitraumes

30 25 sind eine Vielzahl von Kombinationstherapien an der Augenklinik aufgetreten, die im Einzelnen näher erläutert werden. Wirkstoffe Anzahl Patienten (n) Durchnittliches Alter (in Jahren) B/R 2 67,5 5,5 B/R/D 3 71,3 5,7 T/D 2 60,0 6,0 T/B 5 69,4 3,0 B/D 10 63,9 4,2 Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (n) Tabelle 6: Übersicht der Kombinationstherapie, mit Anzahl der Patienten, durchschnittlichem Alter und durchschnittlicher Anzahl der Injektionen B: Bevacizumab; D: Dexamethason; R: Ranibizumab; T: Triamcinolon Wirkstoffe Durchschnittliches Durchschnittliches Visus Delta Makula Delta (in µm) B/R -0,01-35 B/R/D 0, T/D 0, T/B 0,02-96 B/D -0, Tabelle 7: Übersicht der Kombinationstherapie, mit durchschnittlichem Visus Delta (negative Zahlen entsprechen einer Visusabnahme) und Delta der Makuladicke (negative Zahlen entsprechen einer Abnahme der Makuladicke) B: Bevacizumab; D: Dexamethason; R: Ranibizumab; T: Triamcinolon Ranibizumab nach Bevacizumab, bzw. Bevacizumab nach Ranibizumab Zwei Patienten aus unserem Kollektiv erhielten eine Kombinationstherapie mit Bevacizumab und Ranibizumab. Eine Patientin bekam initial drei Injektionen mit Ranibizumab und im Anschluss fünf Injektionen mit Bevacizumab. Die höheren Kosten von Ranibizumab könnten als Grund für die Umstellung der Medikation gelten. Der zweite Patient (Patient 5) wird im Folgenden exemplarisch genauer erläutert. Er bekam bei Therapieversagen nach Bevacizumab-Injektion eine zweimalige Injektion mit Ranibizumab. Aufgrund dieser unterschiedlichen Reihenfolge der Medikamentenapplikation können die Ergebnisse dieser beiden Patienten nicht zusammengefasst werden.

31 26 Patient 5: *1938, Im Alter von 72 Jahren erhielt der Patient seine erste intravitreale Injektion mit Bevacizumab bei Venenastverschluss im rechten Auge. Aufgrund eines stark eingeschränkten Visus (0,06) sowie einer Makuladicke von 631 µm zeigte sich die Indikation für eine Therapieeinleitung. Es wurde eine Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer Hinterkammerlinse und simultaner intravitrealer Injektion von Bevacizumab durchgeführt. Der Visus verbesserte sich daraufhin. Da, wie in Graph 5 zu sehen, eine Zunahme der Makuladicke auftrat, wurde die Therapie auf Ranibizumab umgestellt. Nach einer zweimaligen Injektion bildete sich das Makulaödem innerhalb von drei Monaten von 720 µm auf 401 µm zurück. Der Endvisus, sechs Wochen nach der letzten Injektion gemessen, betrug 0,16. Ein Anstieg des intraokularen Druckes wurde nicht beobachtet. Weitere Kontrollen wurden nicht mehr an der Augenklinik der Universitätsklinik Erlangen durchgeführt. Ein Langzeitergebnis kann somit nicht beschrieben werden. Diagramm 5: Therapieverlauf Patient 5

32 27 Abbildung 8 a: OCT-Messung (Patient 5) vor der ersten Injektion Abbildung 8 b: OCT-Messung (Patient 5) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab Abbildung 8 c: OCT-Messung (Patient 5) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und zweimaliger Injektion mit Ranibizumab

33 Bevacizumab nach Triamcinolonacetonid Fünf Patienten erhielten eine intravitreale Injektion sowohl mit Triamcinolon als auch mit Bevacizumab. Vier davon bekamen eine Injektion mit Bevacizumab nach Versagen einer oder mehrerer Triamcinolon-Injektionen. Ein Patient erhielt primär eine Injektion mit Bevacizumab, nach sechs Monaten wurde auf Triamcinolon umgestellt, da es unter Bevacizumab zu einem weiteren Anschwellen der Makula kam. Warum jedoch auf Triamcinolon und nicht auf Ranibizumab oder Dexamethason umgestellt wurde, ist nicht ersichtlich. In dieser Gruppe wurden durchschnittlich drei Injektionen, aufgeteilt in 1,6 Injektionen mit Bevacizumab und 1,4 Injektionen mit Triamcinolon, durchgeführt. Bei einem Patienten kam es zu einer Visusbesserung und bei zwei Patienten zu einer Visusverschlechterung. Bei weiteren zwei Patienten kam es lediglich zwischenzeitlich zu geringen Visusveränderungen, Anfangs- und Endvisus waren jedoch identisch. Hieraus ergibt sich eine Visusverbesserung von 0,02 ± 0,1. Zu einem Rückgang des Makulaödems kam es zwar bei vier der Patienten, jedoch nur um einen geringen Anteil. Bei einem Patienten kam es zu einer Zunahme der Makuladicke, wobei dieser Patient primär Bevacizumab und erst im Anschluss Triamcinolon bekam. Hieraus ergibt sich zusammengenommen eine Abnahme der Makuladicke von 96 µm ± 158 µm. Patient 6: *1924, Der bei Therapiebeginn 84-jährige Patient mit einem Venenastverschluss am linken Auge erhielt initial multiple ALK. Trotz dieser Maßnahme nahm das Makulaödem weiter bis auf 673 µm zu. Nach einmaliger Triamcinolon-Injektion nahm das Ödem um die Hälfte ab. Eine zweite Injektion erfolgte sieben Monate später. Zwei Monate darauf war die Makuladicke weiterhin stabil bei 376 µm. Ein halbes Jahr später kam es zu einem Rezidiv des Ödems, woraufhin eine Umstellung auf Bevacizumab erfolgte. Daraufhin kam es zu keinem signifikanten Rückgang des Ödems. Selbst zwei Jahre nach der Injektion mit Bevacizumab ist die Makuladicke weit über 500 µm. Der Visus spricht ebenfalls nicht auf die Therapie an. Dieser zeigt nur kurzfristig, nach der ersten Triamcinolon-Injektion, einen leichten Anstieg auf 0,12.

34 29 Diagramm 6: Therapieverlauf Patient Dexamethason nach Bevacizumab Insgesamt zehn Patienten bekamen nach initial multiplen Injektionen von Bevacizumab bei ausbleibendem Therapieerfolg eine intravitreale Injektion mit Dexamethason. Daraufhin kam es meist schlagartig zu einer Abnahme der Makuladicke. Im Durchschnitt bekam jeder Patient 4,2 Injektionen, wobei davon 1,9 mit Bevacizumab und 2,3 mit Dexamethason durchgeführt wurden. Bei fünf Patienten kam es zu einer Verschlechterung des Visus, bei einer Patientin blieb der Visus unverändert. Daraus ergibt sich eine durchschnittliche Visusverschlechterung von -0,02 ± 0,11. Bei der Makuladicke waren stets starke Schwankungen zu verzeichnen, da die Rezidivödeme meist deutlich über dem Ausgangswert zu liegen kamen. Nach der Injektion mit Dexamethason waren bei 80% der Patienten die zuletzt gemessenen OCT-Werte deutlich niedriger als die Anfangswerte. Daraus ergibt sich ein Rückgang des Makulaödems von 223 µm ± 208 µm. Patient 7: *1933, Die damals 77-jährige Patientin erkrankte im 2010 an einem Venenastverschluss des linken Auges. Initial erhielt sie eine dreimalige ALK im Laufe von 3 Monaten. Da die Makuladicke weiterhin erhöht war (345 µm), entschied man sich, eine intravitreale Injektion von Bevacizumab durchzuführen. Nach dreimaliger Injektion innerhalb von sieben Monaten kam es jedoch zu einer Verschlechterung sowohl des Visus als auch der Makuladicke. Der Visus bei Beginn betrug 0,40 und nach der dritten Bevacizumab-Injektion sank er auf 0,20. Die Makuladicke nahm um 118 µm zu und betrug 463 µm. Somit wurde eine Therapieänderung vorgenommen und eine einmalige Injektion mit Dexamethason eingeleitet. Die Makuladicke nahm um etwa

35 30 die Hälfte ab auf 259 µm, der Visus stieg wieder auf seinen Ausgangswert (0,40) an. Bei den ein-, drei-, sechs- und neun-monatskontrollen waren Makuladicke und Visus stets stabil, wie in Graph 7 zu erkennen. Bei der zwölf-monatskontrolle kam es zu einem erneuten Anstieg der Makuladicke. Es kam bisher zu keiner weiteren Therapie oder Kontrolle, weshalb über ein weiteres Procedere nicht berichtet werden kann. Diagramm 7: Therapieverlauf Patient 7 Abbildung 9 a: OCT-Messung (Patient 7) vor der ersten Injektion

36 31 Abbildung 9 b: OCT-Messung (Patient 7) nach dreimaliger Injektion mit Bevacizumab Abbildung 9 c: OCT-Messung (Patient 7) nach dreimaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Dexamethason, sechs Wochen nach der letzten Injektion Dexamethason nach Triamcinolonacetonid Zwei Patienten wurden initial mit Triamcinolon behandelt. Nach ausbleibendem Therapieerfolg erfolgte eine Umstellung auf Dexamethason. Durchschnittlich bekamen die Patienten sechs Injektionen, wobei davon 3,5 mit Triamcinolon und 2,5 mit Dexamethason waren. Bei beiden Patienten kam es zu einem Anstieg des Visus um 0,11 ± 0,01. Die Makuladicke nahm bei einem Patienten ab, bei der anderen Patientin nahm die Dicke zwischenzeitlich ebenfalls ab, der Endwert war jedoch geringfügig höher als der Anfangswert. Da jedoch die Patientin weiterhin in Behandlung ist, kann keine Aussage über die endgültige Wirkung der Therapie gemacht werden. Zusammenfassend kam es hierbei zu einer Abnahme der Makuladicke um 107 µm ± 266 µm.

37 32 Patient 8: *1952, Die bei Behandlungsbeginn 56-jährige Patientin erhielt nach mehrmaliger ALK bei Venenastverschluss des rechten Auges eine erstmalige intravitreale Injektion mit Triamcinolon. Nach sowohl kurzzeitiger Visusbesserung als auch Abnahme der Makuladicke kam es zu einer erneuten Zunahme des Ödems mit Visusverschlechterung. Daraufhin wurde eine erneute Injektion mit Triamcinolon durchgeführt. Dieser Trend lässt sich in Graph 8 gut verfolgen. Im Laufe der Behandlung kam es trotz insgesamt fünf Injektionen mit Triamcinolon zu einem weiteren Visusabfall bis 0,08, sowie zu einer Zunahme der Makuladicke auf maximal 888 µm. Es wurde eine Phakoemulsifikation mit Einsetzen einer Hinterkammerlinse durchgeführt, um den Visus zu stabilisieren. Dieser stieg auf 0,50 an. Sechs Monate später wurde bei weiterhin erhöhten Makuladickewerten eine Änderung in der Therapie vorgenommen und eine intravitreale Injektion mit Dexamethason eingeleitet. Diese wurde insgesamt drei Mal durchgeführt, da es immer wieder zu einem Rezidiv des Ödems gekommen war. Bei der letzten Kontrolluntersuchung einen Monat nach der letzten Injektion wurde bisher noch keine OCT-Untersuchung vorgenommen. Klinisch zeigte sich die Makula jedoch trocken. Bei einer zum Zeitpunkt der Datenerfassung noch ausstehenden Kontrolle soll eine OCT-Messung folgen. Erst dann kann über den Therapieerfolg und das weitere Procedere entschieden werden. Diagramm 8: Therapieverlauf Patient 8

38 Dreifachkombination Insgesamt drei Patienten erhielten eine Dreifachkombination mit Bevacizumab, Ranibizumab und Dexamethason in unterschiedlicher Reihenfolge und Häufigkeit. Diese Kombinationen entstanden aus unterschiedlichen Gründen, wie zum Beispiel bei unzureichendem Rückgang oder bei einem Rezidiv des Makulaödems. Hinzu kommt noch ein neuer Therapieversuch mit dem zu diesem Zeitpunkt neu zugelassenen Medikament, Dexamethason. Diese Gruppe erhielt durchschnittlich 5,6 Injektionen, wobei sich diese in 2 mit Bevacizumab, 2,3 mit Ranibizumab und 1,3 mit Dexamethason aufteilt. Alle drei Patienten wurden initial mit Bevacizumab behandelt. Bei ausbleibendem Therapieerfolg, beziehungsweise bei einem Rezidiv des Makulaödems, sowie ausbleibender Visusbesserung wurde die Therapie geändert. Zwei der Patienten erhielten nun jeweils eine oder zwei Injektionen mit Dexamethason. Auch hierbei kam es zu einem Rezidiv des Ödems in beiden Fällen, woraufhin eine weitere Therapieumstellung auf nun Ranibizumab erfolgte. In beiden Fällen kam es auch hier zu keiner signifikanten Besserung. Bei einer Patientin trat als Nebenwirkung eine Netzhaut-Ruptur auf. Ein Patient (Patient 9) wird exemplarisch im Folgenden genauer besprochen. Zu einer Verbesserung des Visus kam es bei allen drei Patienten (0,16 ± 0,19). Zu einem Rückgang des Makulaödems kam es ebenfalls bei allen Patienten, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß, was sich in der hohen Standardabweichung wiederspiegelt (259 µm ± 343 µm). Patient 9: *1934, Der bei Behandlungsbeginn 76-jährige Patient wurde mit einer Kombination aus den zwei VEGF-Inhibitoren und einem Kortikosteroid behandelt. Bei ihm war das rechte Auge mit einem Zentralvenenverschluss betroffen. Er bekam bei einer Makuladicke von 897 µm initial eine Injektion mit Bevacizumab. Da es zu keinem signifikanten Rückgang des Ödems kam wurde eine zweite Injektion, diesmal mit Ranibizumab durchgeführt. Auch hier blieb der gewünschte Rückgang des Ödems aus, es kam zudem zu einem Anstieg der Makuladicke auf maximal 1009 µm. Eine erneute Umstellung des Medikaments, diesmal auf Dexamethason, brachte einen deutliche Abnahme von insgesamt 784 µm. Bei der letzten Kontrolle, 14 Monate nach der letzten Injektion war nun die Makuladicke mit 245 µm weiterhin stabil. Der Visus blieb stets unter 0,05 und zeigte keine Besserung während der gesamten Therapie.

39 34 Diagramm 9: Therapieverlauf Patient 9 Abbildung 10 a: OCT-Messung (Patient 9) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Ranibizumab, zwei Monate nach der letzten Injektion Abbildung 10 b: OCT-Messung (Patient 9) nach einmaliger Injektion mit Bevacizumab und einmaliger Injektion mit Ranibizumab und zusätzlicher Injektion mit Dexamethason, 14 Monate nach der letzten Injektion