Biotechnische Produktion bei. bietet Boehringer Ingelheim. Manufacturing Execution System PAS-X BIOTECH im Einsatz in Europas größter Zellkulturanlage

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1 Referenzprojekt Biotechnische Produktion bei Boehringer Ingelheim Manufacturing Execution System PAS-X BIOTECH im Einsatz in Europas größter Zellkulturanlage Boehringer Ingelheim erforscht, entwickelt, produziert und vermarktet Arzneimittel für Menschen in aller Welt. Mit rund Mitarbeitern, die in 152 Gesellschaften auf allen Kontinenten beschäftigt sind, gehört Boehringer Ingelheim heute international zu den forschungsintensivsten Unternehmen. Kerngeschäfte sind Humanpharma mit den Segmenten Praxis/Hospital, Biopharmazeutika, Selbstmedikation und Chemikalien sowie Tiergesundheit. An den Standorten in Biberach (Deutschland) und Wien (Österreich) bietet Boehringer Ingelheim die gesamte biopharmazeutische Prozesskette von der genetischen Entwicklung der Zelle bis zum marktfähigen Arzneimittel im wirtschaftlichen Maßstab. Mit seiner Auftragsproduktion von Biopharmazeutika erreichte das Unternehmen 2003 wertmäßig insgesamt 280 Millionen Euro. Mithilfe eines Manufacturing Excecution Systems (MES) werden komplexe Abläufe in der Produktion beherrschbar. Besonders anspruchsvoll sind die Anforderungen in der biopharmazeutischen Produktion von Wirkstoffen. Im neuen Wirkstoffbetrieb von Boehringer Ingelheim entstehen künftig hoch innovative Biopharmazeutika. Sie sind das Ergebnis aufwändiger und jahrelanger pharmazeutischer Forschung und stehen unbestritten für die Spitzenleistungen der pharmazeutischen Produktionskunst. Einen wichtigen Anteil daran hat das MES von Werum, das ganz spezifisch auf die Belange der biotechnischen Produktion ausgelegt wurde. Im vergangenen Jahr gab es in der europäischen Pharmabranche wohl kein Projekt, das mit solchen Superlativen versehen wurde wie der neue Wirkstoffbetrieb von Boehringer Ingelheim in Biberach. Die größte Zellkulturanlage Europas stellt nicht nur in puncto Entwicklung und Bauzeit neue Rekorde auf, sondern übertrifft sich auch in technischer Hinsicht. In weniger als drei Jahren wurden über 255 Millionen Euro in den Biotech-Komplex investiert. Anders ausgedrückt sind dies mehr als Kubikmeter Beton und Tonnen Stahl, 600 Großapparate und 70 km Rohrleitungen. Rund 800 Kilometer Kabel sind allein im Innern des Gebäudes verlegt.

2 Höchste Prozesssicherheit Mindestens genauso beeindruckend wenn auch weniger sichtbar ist das System zur Produktionsführung, das den Herstellprozess in Gang hält. Die Komplexität der Multipurpose-Anlage mit ihren zahlreichen Schnittstellen zu den verschiedenen Ausrüstungen und die dafür nötige Automatisierung ist ausgesprochen diffizil, erklärt Michael Schunk, Projektleiter bei Werum Software & Systems in Lüneburg. Das eingesetzte Produktionsmanagementsystem, das die einzelnen Arbeitsabschnitte des Herstellungsprozesses im Wirkstoffbetrieb koordiniert, ist schon allein aus diesem Grund einzigartig. Die Herstellung von Biopharmazeutika gehört zu den schwierigsten Prozessen überhaupt. Zwar sind Reinheit und Sterilität in der Pharmaindustrie an der Tagesordnung, für Biopharmazeutika gelten jedoch noch einmal höhere Sicherheitsansprüche. Eine kurze Skizze soll den schwierigen Weg von der Zelle bis zum fertigen Wirkstoff verdeutlichen: Zunächst müssen die Zellen kontrolliert vermehrt werden, zuerst in der Zellbank, dann in kleineren Vorfermentern und danach in riesigen Produktionsfermentern, die bis zu Liter fassen. Anschließend wird der Wirkstoff von den Zellen getrennt. Mit Hilfe von Filtration und Chromatographie wird das Produkt gereinigt und konzentriert. Im Anschluss daran folgt die Endreinigung und die Formulierung. Das so stabilisierte Produkt wird in aseptischer Umgebung in Vials abgefüllt oder noch gefriergetrocknet. Die optisch inspizierten Vials werden nun versandfertig verpackt und nach abgeschlossener Qualitätskontrolle für den Markt freigegeben. Die Herausforderung aus verfahrenstechnischer Sicht liegt vor allem darin, dass mit lebenden Zellen gearbeitet wird. Die kleinste Verunreinigung durch einen Fremdkeim, etwa in der Fermentation, zieht sich durch den gesamten Prozess und führt meist zum Verlust der ganzen Charge. Die Prozesssicherheit steht daher an oberster Stelle. Wichtige Helfer bei der Überwachung sind rund Sensoren und Aktoren, die sich in den 150 Teilanlagen des Wirkstoffbetriebs verteilen und wichtige Daten liefern beziehungsweise Anweisungen ausführen.

3 Komplexe Prozesse sicher koordinieren Ohne ein Manufacturing Execution System, das eng mit dem Prozessleitsystem zusammenarbeitet, wäre eine optimale Führung der komplexen Prozesse nicht möglich, veranschaulicht Jürgen Meyer, Projektleiter BIOMES bei Boehringer Ingelheim, die Bedeutung des MES. Wichtig für den reibungslosen Produktionsablauf ist, dass die Herstellanweisungen so aufgebaut sind, dass das Produkt in durchgängig gleicher Form und Qualität hergestellt wird. Immerhin sind in der Biberacher Anlage mehr als verfahrenstechnische Operationen möglich. Jede Aktion, also jeder Knopfdruck, jede Temperaturmessung oder jeder Transfer wird nach genauer Anweisung ausgeführt und lückenlos dokumentiert. Das System leitet den Bediener Schritt für Schritt sicher durch den jeweiligen Arbeitsabschnitt und verhindert Fehlbedienungen. Die Bedeutung eines solchen Systems für die Qualitätssicherung ist nicht zu unterschätzen mit diesem Wissen initiierte Boehringer Ingelheim bereits im Mai 1999 das Projekt BIOMES. Kenner der pharmazeutischen und biotechnischen Branche Das Lüneburger Softwarehaus Werum ist mit seinem Produktionsmanagementsystem PAS-X seit Jahren fest in der Prozessindustrie etabliert. Das Unternehmen blickt nicht nur auf zahlreiche erfolgreiche Projekte in der Pharmaindustrie zurück, sondern ist einer der wenigen Anbieter im Markt, die sich auch mit den Gegebenheiten der Biotechnologie auskennen. Nach einem mehrmonatigen Auswahlprozess kamen wir zum Schluss, dass Werum mit seinem erprobten Produkt PAS-X PHARMA und seinen ersten Projekterfahrungen in der biopharmazeutischen und feinchemischen Wirkstoffproduktion die besten Voraussetzungen von allen Anbietern mitbringt, sagt Dr. Wolfram Carius, Geschäftsführer Biopharmazeutika bei der Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG. Die vorhandenen Funktionen des Produktes mussten für die Umsetzung unserer Anforderungen allerdings erheblich erweitert werden. Werum erhielt den Auftrag für die Realisierung des Projektes BIOMES und erstellte das Pflichtenheft. Auf rund Seiten wurden detailliert die Anforderungen des außergewöhnlichen Projektes definiert. Bis zum Frühjahr 2002 setzte das Projektteam das gewaltige Papierwerk in die Praxis um. MANUFACTURING EXECUTION SYSTEM Stichwort: MES Ein Manufacturing Execution System (MES) ist die elektronische Schnittstelle zwischen Mitarbeitern, Anlagenautomatisierung, Aufträgen, Logistik und Herstellanweisungen. Damit liegt es zwischen dem übergeordneten ERP-System und dem Prozessleitsystem (PLS). PAS-X, das MES von Werum, vermittelt zwischen der kaufmännischen Welt (hierzu gehören im Kern die Absatz- und Produktionsplanung sowie das Controlling) und der Automatisierung des Prozesses. Dafür zerlegt es den großen Auftrag aus dem ERP-System (z.b. SAP) in kleinere, zeitlich unterbrochene Aufträge, die dann letztendlich im Betrieb abgearbeitet werden. Im Wirkstoffbetrieb von Boehringer Ingelheim in Biberach übernimmt PAS-X BIOTECH folgende Hauptaufgaben: Lagerverwaltung und Lagerhaltungsdaten für vorportionierte Gebinde Betriebliche Materialverwaltung Chargenverfolgung und Chargenbaumgenerierung Rezepturerstellung mit Versionsverwaltung Rezeptursteuerung und -abarbeitung Feinplanung Einwaage (geführtes Wiegesystem) Electronic Batch Recording (Elektronische Dokumentation) Integration der Inprozess-Analytik Equipmentpflege, Statusverwaltung Integration des betriebswirtschaftlich orientierten ERP-Systems SAP R/3 mit den die Produktion unterstützenden Prozessleitsystemen Datendrehscheibe: Integration von Daten diverser Fremdsysteme (ERP, PLS, LIMS, etc.)

4 Wechsel zwischen manuellen und automatischen Sequenzen Die Herausforderung an das MES besteht darin, dass sich im Prozess einer biotechnischen Produktion automatisierte Abläufe und manuelle Vorgänge abwechseln. Aus diesem Grund werden zunächst die automatisierten Sequenzen im Rezeptursystem des PLS abgelegt und an das MES übermittelt. Das MES verbindet diese automatisch ablaufenden Teilfunktionen mit den manuellen Vorgängen und zusätzlichen Konsistenzprüfungen (z.b. Chargenoder Equipmentstatus). Die so zusammengestellten Herstellvorgaben werden anschließend mit Sollwerten versehen. Materialverbrauch online verbucht wird, kann der Prozessablauf zeitnah verfolgt werden. Entscheidende Bedeutung erhält das MES auch in der Überwachung des Reinigungs- und Sterilitätsstatus inklusive der Ablaufzeiten für die vollständige Ausrüstung, also Behälter, Rohrleitungen, Rüstteile. Dadurch ist das Kontaminationsrisiko minimiert, da das System zum Beispiel vor Gebrauch einer nicht sterilisierten Rohrleitung sofort Alarm schlägt. Das MES übernimmt alle manuellen Sequenzen und stößt die automatisierten Teilabläufe im PLS an. Nach der Abarbeitung der automatisierten Sequenzen gibt das PLS die Ergebnis-Parameter an das MES zurück. Als führendes System zeigt das MES somit kontinuierlich den aktuellen Status der Prozesse inklusive des PLS an. Nach Abschluss des Herstellschrittes generiert das MES eine durchgehende Dokumentation. Die gesamte elektronische Prozessüberwachung ist als Frühwarnsystem ausgelegt. Mit Hilfe von Trendberechnungen werden Abweichungen bereits vor ihrem Eintreten erkannt und angezeigt. So bekommt der Bediener ausreichend Zeit, korrigierend in den Prozess einzugreifen. Da jeder Prozessschritt und BIOPHARMAZEUTIKA Stichwort: Biopharmazeutika Viele schwer erkrankte Patienten setzen große Hoffnungen auf Biopharmazeutika. Diese Medikamentenspezies nimmt noch einen relativ kleinen Anteil unter den Medikamenten ein. Dennoch gehen Analysten schon heute von einem Marktvolumen für Biopharmazeutika allein in Deutschland von deutlich über einer Milliarde Euro aus. Für die nächsten Jahre wird sogar ein durchschnittliches prozentuales Wachstum im zweistelligen Bereich erwartet. Schon heute entfallen 35 Prozent der neu zugelassenen Medikamente auf Biopharmazeutika. Zu dieser neuen Generation von Arzneimitteln gehören rekombinante Proteine, molekularbiologische Tests, monoklonale Antikörper oder gentechnisch produzierte Impfstoffe. Bekannte Beispiele sind Humaninsulin zur Behandlung von Diabetes, Wachstumshormone gegen Zwergwuchs oder Erythropoeitin gegen Anämie. Zur Zeit befinden sich nach Angaben des amerikanischen Pharmaverbandes PhRMA weltweit etwa 400 Biopharmazeutika in klinischer Entwicklung. Zwei Fünftel davon richten sich gegen verschiedene Formen von Krebs wie Hirntumoren, Darm- oder Brustkrebs. In der Entwicklung befinden sich aber auch Biopharmazeutika, die gegen Herz-Kreislauferkrankungen, Parkinson, Chorea Huntington oder Sichelzellenanämie wirken sollen.

5 Mit 21 CFR Part 11-Konformität für die Zukunft gerüstet Das MES kann aber noch mehr: PAS-X BIOTECH bietet alle Voraussetzungen für die papierlose Dokumentation auf Basis eines Electronic Batch Recording (EBR). Das System stellt die Compliance entsprechend 21 CFR Part 11 zur Behandlung von Electronic Records und Electronic Signatures (ER/ES) sicher und gewährleistet die GxP- / FDA-konforme Prozessdatenarchivierung. Das im elektronischen Herstellbericht enthaltene Abweichungsprotokoll stellt Abweichungen und Ereignisse komprimiert und transparent dar. Diese Vorgehensweise soll allen beteiligten Abteilungen eine schnelle, sichere und effiziente Bewertung und Freigabe in elektronischer Form erlauben. Mit PAS-X BIOTECH war es Boehringer Ingelheim außerdem möglich, ein zentrales elektronisches Produktionsmanagementsystem zu etablieren. Dies lässt sich mit allen relevanten Prozessen auch außerhalb der Produktion, etwa mit Laborinformationssystemen (LIMS) oder Supply-Chain-Management-Systemen, verknüpfen. Das MES dient dabei als Datendrehscheibe und sorgt für den durchgehenden Informationsfluss zwischen SAP-Welt und Prozessleitsystem.

6 Dass das komplexe Projekt pünktlich im Zeitrahmen abgeschlossen wurde, lag vor allem an der effektiven Zusammenarbeit mit Boehringer Ingelheim. Unbestritten waren die Anforderungen an das MES sehr hoch, aber diese waren klar definiert und früh bekannt. Wir konnten uns also sehr gut darauf einstellen, hält Schunk rückblickend fest. In den drei Jahren der Zusammenarbeit bestand ein sehr enger Kontakt zum Projektteam von Boehringer. Wir lieferten immer wieder Zwischenberichte und besprachen sehr detailliert die Planung und das weitere Vorgehen. Der Erfolg zeigte sich auch daran, dass das System zu einem sehr frühen Zeitpunkt stabil lief. Bereits im Herbst 2002 erfolgte die Inbetriebnahme. Selbst die Validierung die meist mit nervöser Spannung erwartet wird und die Freigabe zur Produktion gingen im Sommer 2003 ohne Probleme über die Bühne. Für die Validierung von BIOMES haben wir mit Werum gemischte Teams gebildet, erläutert Projektleiter Jürgen Meyer. Die reibungslose und kooperative Zusammenarbeit hat wesentlich dazu beigetragen, dass wir den engen Zeitplan einhalten konnten. Boehringer Ingelheim ist jedenfalls von der Entscheidung für das Produktionsmanagementsystem von Werum überzeugt. Sobald die Anfahrphase des neuen Wirkstoffbetriebes erfolgreich beendet wird, plant Boehringer Ingelheim, PAS-X BIOTECH auch in weiteren Bereichen einzuführen. Werum Software & Systems AG Werum Software & Systems entwickelt und implementiert Softwareprodukte sowie individuelle Softwarelösungen für Kunden aus Industrie, Handel, Medien, Forschung und Verwaltung. Ausgereifte Produkte mit hoher Zuverlässigkeit und intelligente Neuentwicklungen fußen auf 35 Jahren Erfahrung des Unternehmens und seiner Mitarbeiter. Auf dieser Basis knüpft Werum vornehmlich langjährige Partnerschaften mit seinen Kunden. Umfassende IT-Services runden die Bandbreite der kundenorientierten Dienstleistungen des Software-Unternehmens ab. Werum gehört zu den drei international führenden Anbietern von Produktionsmanagementsystemen für die FDA-/GxPregulierte Pharmaindustrie. Das 1969 gegründete IT-Unternehmen mit Hauptsitz in Lüneburg, Geschäftsstellen in Wolfach und Köln sowie seiner US-Tochtergesellschaft in Towaco, New Jersey, beschäftigt über 210 Mitarbeiter. Werum Software & Systems AG Wulf-Werum-Straße Lüneburg Tel. +49 (0) 4131/ Fax +49 (0) 4131/ info@werum.de Werum Software & Systems AG. Alle Rechte vorbehalten. Werum ist eingetragene Marke der Werum Software & Systems AG in Deutschland. Alle anderen Namen von Produkten und Dienstleistungen sind Marken der jeweiligen Firmen. Bildmaterial: Boehringer Ingelheim Grafiken: Werum D.1