Medikamentöse Diabetestherapie bei adipösen Patienten

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1 Übersichtsarbeit 104 Medikamentöse therapie bei adipösen Patienten T. Siegmund; P. M. SchummDraeger Städt. Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen Schlüsselwörter Typ2 mellitus, antihyperglykäme Therapie, GLP1gonisten, DPP4Hemmer, SGLT2Hemmer Zusammenfassung Empfehlungen zur Lebensstilmodifikation bilden die Basis aktueller Therapieempfehlungen bei Patienten mit Typ2 mellitus. Im Mittelpunkt steht zudem eine multifaktorielle, medikamentöse Therapiestrategie aller relevanter Risikofaktoren, um eine optimale Ereignisreduktion bei den Folgeerkrankungen zu erreichen. Bei der Therapie der Glukosestoffwechselstörung ist Metformin als Mittel der Wahl unumstritten, der Einsatz wird bereits bei Diagnosestellung empfohlen. Von den zusätzlich zur Verfügung stehenden antihyperglykämen Substanzen beleuchtet der rtikel jene Medikamente, die im Rahmen der Stoffwechseloptimierung ohne Gewichtszunahme und Hypoglykämiegefahr auskommen, nämlich Dipeptidylpeptidase 4Inhibitoren, GLP1Rezeptorgonisten und SGLT2Inhibitoren. lle Medikamente weisen ein günstiges kardiovaskuläres Risikoprofil. Für diese neueren, innovativen Substanzen stehen die Ergebnisse von Endpunktstudien jedoch noch aus. Korrespondenzadresse Dr. med. Thorsten Siegmund Städt. Klinikum München Bogenhausen, Klinikum Bogenhausen, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und ngiologie Englschalkinger Str. 77, München Tel. 089/ , Fax Das Metabolisches Syndrom ist eine Konsequenz der zunehmenden Prävalenz von Übergewicht und dipositas. Seine usbreitung nimmt die usmaße einer weltweiten Epidemie an, die solange nicht zuhalten sein wird, bis wir in der Lage sind, Keywords Type 2 diabetes mellitus, antihyperglycemic therapy, GLP1agonists, DPP4inhibitors, SGLT2inhibitors Summary Recommendations for lifestyle modification form the basis of current treatment recommendations for patients with type 2 diabetes mellitus. n additional focus is the multiple risk intervention with a drug strategy to optimally reduce the risk for the development of micro and macrovascular vessel damage. In the treatment of hyperglycemia metformin is undisputed the first choice drug, the use is recommended already at diagnosis. Of the additionally available antihyperglycemic drugs the article highlights those substances which act without weight gain and without risk of hypoglycaemia, namely dipeptidyl peptidase4 inhibitors, GLP1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors. ll drugs have a favorable cardiovascular risk profile. For these newer innovative substances, however, the results of outcome trials are still pending. ntihyperglycemic drug therapy in obese patients dipositas 2013; 7: Strategien zu entwickeln und umzusetzen und unseren aktuellen Lebensstil den veränderten Bedingungen anzupassen. lle vier zur Definition des metabolischen Syndroms zugehörigen Erkrankungen, d.h. abdominelle dipositas, Dyslipoproteinämie, arterielle Hypertonie und die Glukosestoffwechselstörung, erhöhen das individuelle Risiko für mikro und makrovaskuläre Folgeschäden (15). Darüber hinaus belegen epidemiologische Daten die Hypothese, dass gerade die Glukosestoffwechselstörung die uswirkungen zusätzlicher Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder Dyslipidämie erhöht (7). So bleiben die Empfehlungen zu Lebensstiländerungen die Basis aller aktueller auch internationaler Therapieempfehlungen (13). Leider werden Lebensstilmaßnahmen noch immer viel zu spät und zudem zu selten etabliert, d.h. erst nach Manifestation diverser gesundheitlicher Probleme. Zusätzlich ist die Umsetzung einer multifaktoriellen medikamentösen Therapiestrategie essenziell um eine optimale Risikoreduktion zu erreichen (8). Eine erfolgreiche Behandlung der Glukosestoffwechselstörung bei Patienten mit Typ2 mellitus wird über das erreichen verschiedener Therapieziele definiert. n erster Stelle steht das Hb 1c Ziel, welches nicht mehr als starres Ziel, sondern nach Patientencharakteristika individuell definiert werden sollte (13). Die ufarbeitung relevanter Kriterien für die Festlegungen eines individuellen Hb 1c Ziels ist der Übersichtsarbeit von Faramarz et al. (6) verständlich dargelegt ( bb. 1). Wichtig sind zwei weitere Ziele: Zum Einen die möglichst geringe Rate an Hypoglykämien, insbesondere die Vermeidung schwerer Hypoglykämien, denn Hypoglykämien gelten als Prädiktoren für kardiovaskulären Tod (11). Weiterhin ist eine möglichst günstige Gewichtsentwicklung anzustreben. Im Rahmen des metabolischen Syndroms gehen Typ2 und dipositas Hand in Hand. Das Erreichen und Halten einer akzeptablen Blutzuckereinstellung ohne Gewichtszunahme ist hier eine besondere Herausforderung (22). Schattauer 2013 dipositas 2/2013 Downloaded from on IP:

2 105 T. Siegmund; P.M. SchummDraeger: Medikamentöse therapie Mittlerweile gibt es eine wachsende Zahl therapeutischer Optionen, die sich bei der nwendung gewichtsneutral zeigen bzw. bei vielen Patienten eine Gewichtsreduktion hervorrufen, gleichzeitig eine sehr geringe Hypoglykämiegefahr weisen und zudem effektiv die Glykämie verbessern. Von den zur Verfügung stehenden antihyperglykämen Substanzen ( bb. 2) beleuchtet der rtikel im Schwerpunkt jene Medikamente, die im Rahmen der Stoffwechseloptimierung ohne Gewichtszunahme und Hypoglykämiegefahr auskommen, nämlich Metformin, Dipeptidylpeptidase4Inhibitoren, GLP1Rezeptorgonisten und SGLT2Inhibitoren. lle Medikamente weisen ein günstiges kardiovaskuläres Risikoprofil, für die moderneren stehen jedoch die Ergebnisse von Endpunktstudien noch aus. Konsequenzen unterschiedlicher Pharmakokinetik der GLP1gonisten Unterschiedliche Effekte NüBZ und ppbz Eröffnet die Möglichkeit einer Differentialtherapie PRNDILE = kurz wirksame KONTINUIERLICHE = lang wirksame GLP1Rezeptoragonisten GLP1Rezeptoragonisten NBZ bb. 1 Pleiotrope Effekte von GLP1 an verschiedenen Geweben und Organen (mod. nach 14). NBZ ppbz Lixisenatid 1x täglich DPPIV Inhibitoren Exenatid Byetta, Bydureon Liraglutid Victoza Lixisenatid Lyxumia Glinide Xelevia Januvia, Vildagliptin Galvus Jalra Saxagliptin Onglyza Sitagliptin GI Trakt Starlix Metformin gehört zur Substanzgruppe der Biguanide und wurde in den späten 50er Jahren des vergangenen Jahrhunderts in die therapie eingeführt. Es besitzt eine Vielzahl metabolischer Effekte zellulärer Ebene. Verbessert wird die Insulinempfindlichkeit, d.h. die Insulinresistenz wird reduziert. Diese Mechanismen lassen sich insbesondere an Leber und Muskulatur nachweisen. Der Haupteffekt erfolgt durch Reduktion der hepatischen Glukoseproduktion, zum geringeren Teil durch Reduktion der peripheren Insulinresistenz (2). Metformin ist Mittel der Wahl, bereits bei Diagnosestellung des mellitus Typ 2, möglichst immer begleitet durch Lebensstilmodifikation. Dies begründet sich durch umfangreiche Daten mit nachgewiesen positiven Effekten (speziell makrovaskuläre) Endpunkte, einem eher günstigen Effekt das Körpergewicht, Hypoglykämiegefahr Plazeboniveau sowie weiteren positiven Effekten Komponenten des Metabolischen Syndroms (Lipidparameter, hscrp, PI 1, Thrombozytenhyperaktivität). In den letzen 2 3 Jahren wurden mehrfach günstige Daten hinsichtlich eines protektiven Effektes bei Karzinomen publiziert, was die Substanz noch interessanter macht (9). Nateglinid Repaglinid Novonorm ppbz Liraglutid 1x täglich Exenatid 1x wöchentlich Exenatid 2x täglich GLP 1 naloga Metformin Gehirn Biguanide Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Euglucon N Glimepirid maryl Muskel, Fettgewebe, Leber Insuline Leber Darm α Glucosidasehemmer Glitazone Metformin Glucophage SGLT2 Inhibitoren Dapagliflozin Forxiga carbose Glucobay Pioglitazon ctos bb. 2 ktuelle verfügbare Therapieoptionen. Vor Beginn der Therapie sind die Kontraindikationen zu prüfen. Metformin wird ebenfalls bei Patienten mit Normalgewicht empfohlen, da es auch hier eine vergleichbar gute Effektivität zeigt. Metformin kann mit allen gängigen oralen ntidiabetika kombiniert werden. Die wiederholt kritisch wegen eines fraglich erhöhten Mortalitätsrisikos diskutierte Kombination mit Sulfonylharnstoffen ist nicht abschließend geklärt und nur schwierig zu prüfen, da es sich häufig um nicht identische Patientenkollektive handelt. Möglicherweise ist die Mortalitätsrate abhängig vom verwendeten Sulfonylharn stoff. Die Deutsche Gesellschaft empfiehlt nicht die Umstellung aller in dieser Kombination behandelten Patienten. Die Indikation der Kombination sollte jedoch streng geprüft werden; gerade bei Neueinstellungen und bei Patienten mit KHK sollte eher davon abgesehen bzw. ggf. neuere Sulfonylharnstoffe (z.b. Glimepirid statt Glibenclamid) eingesetzt werden. Die Liste der Kontraindikationen ist umfangreich. Die Hauptgefahr bei Metformin ist die Entwicklung einer Laktatazidose. Die Inzidenz ist äußerst gering (0 0,084 Fälle/1 000 Patientenjahre), dennoch endet jede dritte Laktatazidose tödlich. Nahezu dipositas 2/2013 Schattauer 2013 Downloaded from on IP:

3 T. Siegmund; P.M. SchummDraeger: Medikamentöse therapie 106 alle Fälle traten bei Patienten, bei denen Kontraindikationen, insbesondere Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz, vorlagen. Vermutlich ist die Rate an Laktatazidosen bei Beachtung der Kontraindikationen nicht höher als mit anderen oralen ntidiabetika (4). Bezüglich der Kontraindikation Nieren insuffizienz ist nicht der Kreatininwert, sondern die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), die über 60 ml/min liegen muss, relevant. Vermutlich ist die Substanz auch bei geringeren Filtrationsraten sicher. In den US und England gelten niedrigere GFR Grenzen für den Einsatz von Metformin. Weitere Kontraindikationen sind Erkrankungen, die mit einer Hypoxiegefahr einhergehen. Hierzu gehören Erkrankungen mit fortgeschrittener respiratorischer Insuffizienz sowie die schwere Herzinsuffizienz (NYH 3/4). Eine stabile koronare Herzkrankheit ist keine Kontraindikation. ußerdem ist die Substanz kontraindiziert bei schwerer Leberinsuffizienz, Pankreatitis, lkoholismus, konsumierenden Erkrankungen sowie bmagerungskuren (<1 000 kcal/d). Das lter ist keine absolute Kontraindikation. Nebenwirkungen treten bei ca % der Patienten. Eine Beschwerdepersistenz und die Notwendigkeit zum bsetzen der Substanz sind bei nur ca. 5 % der Patienten notwendig. Oftmals kann eine niedrige Dosis bzw. Dosisreduktion eine Besserung der Beschwerden herbeiführen. Typische Nebenwirkungen sind Übelkeit, Magendruck, Blähungen, Durchfälle, sowie Intensität 6,0 % 7,0 % 8,0 % maximal mittel gering Hypoglykämierisiko niedrig dauer Jahre Begleiterkrankungen keine Kardiovaskuläre Komplikationen keine keine lter Jahre Psychosozioökonomische spekte hoch motiviert, adhärent, sachkundig selbständig, gutes Umfeld ein metallischer Mundgeschmack. Wichtig ist eine Dosistitration, beginnend mit 1x (2x) 500 mg/d. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis nach einigen Tagen idealerweise 2x mg/d gesteigert werden. Die Substanz wirkt sich senkend das gesamte Blutzuckerprofil aus, d.h. sowohl Nüchtern als auch postprandiale Blutzuckerwerte werden positiv beeinflusst, der Hb 1c wird in der Monotherapie im Schnitt um 1 1,5 % gesenkt. Metformin sollte zudem bei jeder Form der Insulintherapie fortgeführt werden, d.h. bei einer Insulintherapie als Kombinationspartner genutzt werden. Neben einem Einspareffekt bei der Insulindosis, der effektiven Hb 1c Senkung, konnten auch Vorteile bei der Gewichtsentwicklung gezeigt werden (10). GLP1Rezeptorgonisten / DPP4Inhibitoren hoch schwerwiegend/multipel manifeste makrovaskuläre Erkrankung fortgeschrittene mikrovaskuläre Erkrankung weniger motiviert, nonadhärent unselbständig, kein Umfeld bb. 3 Differenzialtherapeutisch nutzbare Blutzuckereffekte von kurzund langwirksamen GLP1gonisten. Die sog. Inkretinbasierten Therapien sind eine relativ neue Option für die Behandlung von Patienten mit Typ2. Diese Therapien versprechen die Überwindung traditioneller Probleme der Behandlung, nämlich Gewichtszunahme und Hypoglykämiegefahr. Im Tierexperiment sind Inkretinbasierte Therapien assoziiert mit positiven uswirkungen die βzellfunktion inklusive βzellüberleben. Beim Menschen verbessern sie die βzellfunktion. Möglicherweise könnte dies günstige Effekte die Progression der Erkrankung zeigen, zumindest wenn noch ein ausreichender Grad von βzellfunktion vorhanden ist. Von besonderem Interesse sind pluripotente Effekte von GLP1 ( bb. 3), die besonders auch aus kardiovaskulärer Sicht von besonderem Interesse sind (14). Hinsichtlich der Pharmakologie der Inkretinbasierten Therapien lassen sich 2 Wirkstoffklassen unterscheiden, die sogenannten GLP1Rezeptorgonisten (Glucagonlike Peptid1) und die DPP4Hemmer (Dipeptidylpeptidase4Inhibitoren). GLP1gonisten haben gegenüber den DPP4Inhibitoren einen Vorteil durch die höhere Effektivität bei der Glukosesenkung sowie einen ausgeprägteren Gewichtsverlust (2/3 der Betroffenen zeigen eine deutliche Gewichtsreduktion). Die Gabe von GLP1gonisten erzeugt eine ca. 10fach höhere Konzentration an GLP1Äquivalent, während die DPP4Hemmer nur zu einer Erhöhung des endogenen GLP1 um den Faktor 2 3 führen. Dies erklärt u.a. die unterschiedliche Effektivität bei der Blutzuckersenkung wie auch die Unterschiede bei der Verträglichkeit. In beiden Gruppen treten keine Hypoglykämien. llerdings müssen die GLP1gonisten (Peptidhormon) subkutan injiziert werden während die DPP4Hemmer oral eingenommen werden können. GLP1Rezeptorgonisten Die Klasse der GLP1gonisten lässt sich wiederum in zwei Untergruppen, die kurzund langwirksamen GLP1gonisten, unterteilen. Die einzelnen Substanzen weisen eine unterschiedlich hohe Homologie im Vergleich zum menschlichen GLP1. Dies bedingt u.a. unterschiedlich lange Halbwertszeiten. Die uswahl der jeweiligen Substanzen kann je nach Patient gezielt anhand des Blutzuckerprofils getroffen werden. Während die kurzwirksamen GLP1gonisten überwiegend postprandial den Blutzucker senken (über den Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung), wird dieser bei den langwirksamen Substanzen der Nüchternblutzucker deutlicher gesenkt ( bb. 4). Schattauer 2013 dipositas 2/2013 Downloaded from on IP:

4 107 T. Siegmund; P.M. SchummDraeger: Medikamentöse therapie Hinsichtlich der Effektivität (0,9 1,5 % Hb 1c Senkung) und der Gewichtsabnahme gibt es keine relevanten klinischen Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen. ls häufigste Nebenwirkung zeigt sich Übelkeit mit einer Häufigkeit je nach Präparat zwischen %. Die Inzidenz von Erbrechen beträgt ca %. Die langwirksamen GLP1Rezeptorgonisten weisen überwiegend eine bessere Magen DarmVerträglichkeit. Relevant ist, dass die Inzidenz von Übelkeit im Le der Zeit sinkt, wahrscheinlich bedingt durch die Entwicklung von Toleranz. Den gastrointestinalen Nebenwirkungen entgegnet man durch eine einschleichende Dosierung. Erwähnenswert ist der aktuelle, in spezifischen Details unterschiedliche Zulassungsstatus der einzelnen Substanzen hinsichtlich der Kombinierbarkeit mir anderen OD bzw. Insulin ( Tab. 1). DPP4Inhibitoren ls DPP4Inhibitoren sind aktuell die Substanzen Saxagliptin, Sitagliptin und Vildagliptin verfügbar. Sie hemmen das Schlüsselenzym DipeptidylPepdidase4, welches für die Degradation des InkretinHormons GLP1 verantwortlich ist (18). Damit wird die Konzentration an endogenem GLP1 erhöht, die Effekte sind eine Nahrungsabhängig gesteigerte Insulinsekretion sowie eine reduzierte Glukagonsekretion. Die einzelnen Substanzen der DPP4 Hemmer weisen erhebliche chemische Unterschiede. Diese Unterscheide bedingen eine unterschiedliche Pharmakokinetik und dynamik. Hinsichtlich der Effektivität, d.h. der Hb 1c Senkung sind die Substanzen bis geringe Unterschiede vergleichbar. Das Niveau der Hb 1c Senkung liegt zwischen 0,6 0,9 %, eine vergleichbare Effektivität wie sie auch Sulfonylharnstoffe oder Glitazone zeigen. Ebenfalls ähnlich sind positive uswirkungen die ßZellfunktion und ein günstiger, zumindest neutraler Effekt das Körpergewicht. lle DPP4Inhibitoren zeigen ein Hypoglykämierisiko Placeboniveau. Mittlerweile liegen klinische Daten vor, die die 3JahresTherapiedauer erreicht haben (5). bb. 4 Kriterien zur Festlegung eines individuellen Hb 1c Therapieziels (mod. nach 6). Tab. 1 ktueller Zulassungsstatus der GLP1Rezeptoragonisten. (Fachinformation Byetta Stand Juni 2012; Fachinformation Lyxumia Stand Feb. 2013; Fachinformation Bydureon Stand Juni 2011; Fachinformation Victoza Stand Okt ) Exenatid/Byetta Exenatid/Bydureon Liraglutid/Victoza Lixisenatid/Lyxumia Gehirn Neuroprotektion Neurogenese Gedächtnis Herz myokardiale Kontraktilität Herzfrequenz myokardiale Glukosenahme Ischämieinduzierte Myokardschäden Leber Glykogenspeicher Fettzellen Glukosenahme Lipolyse βzellneuformation βzellpoptose InsulinBiosynthese Niere Natriurese Skelettmuskel Glukosenahme Blutgefäße Endothelabhängige Vasodilatation Erfreulich sind die im letzten Jahr erfolgten Zulassungserweiterungen, die es ermöglichen, wesentlich mehr Patienten als bisher zu therapieren. lle Substanzen sind in der Monotherapie (bei KI oder Unverträglichkeit gegenüber Metformin) und in der oralen Kombinationstherapie zugelassen. Mittlerweile besteht auch für alle DPP4Hemmer eine Zulassung in Kombination mit Insulin. lle Substanzen können auch in fortgeschrittenen Stadien der Niereninsuffizienz in reduzierter Dosis verabreicht werden ( Tab. 2). Bei den Nebenwirkungen zeigt sich eine sehr gute Verträglichkeit, letztlich annähernd vergleichbar mit Placebo, wie die publizierten 3Jahresdaten zeigen (5). In Kombination mit Metformin oder SH oder Glitazon In Kombination mit einer 2fachODTherapie (s.o.) In Kombination mit jedem Basalinsulin In Kombination mit Metformin oder SH oder Glitazon In Kombination mit einer 2fachODTherapie (s.o.) In Kombination mit Metformin oder SH oder Glitazon In Kombination mit einer 2fachODTherapie (s.o.) In Kombination mit Detemir (Levemir ) nach LiraglutidVersagen In Kombination mit oralen ntidiabetika In Kombination mit jedem Basalinsulin In Kombination mit jedem Basalinsulin und weiteren OD (außer SH) H DPP4 E G T F T S D V S GLP1 S Y L E G Q K E F I W L V K G R G dipositas 2/2013 Schattauer 2013 Downloaded from on IP:

5 T. Siegmund; P.M. SchummDraeger: Medikamentöse therapie 108 ufgrund der erst kurzen Verfügbarkeit kann weder für die GLP1gonisten noch für die DPP4Hemmer eine abschließende ussage über das NutzenRisikoverhältnis in der Langzeitanwendung gemacht werden, wenngleich zu erwähnen ist, dass bisherige kardiovaskuläre Sicherheitsdaten viel versprechende Ergebnisse zeigen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte. SGLT2Inhibitoren Über eine medikamentöse Blockade des SGLTransportersystems (SodiumGlukose Transporter2) kann die Rückresorption der frei über das Glomerulum in den Primärharn filtrierten Glukose in Teilen gehemmt und eine therapeutische Glukosurie induziert werden. Verschiedene SGLT2Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischer Entwicklung. Dapagliflozin wurde im November 2012 als erste Substanz zugelassen. Dapagliflozin ist ein kompetitiver, reversibler, hochselektiver SGLT2Inhibitor. Vermittelt über diesen Mechanismus kommt es zu einer Reduktion der Glukosereabsorption aus dem Primärharn. Die dadurch induzierte Chronische Nierenerkrankung GFR nach MDRD (ml/min) carbose Metformin Sulfonylharnstoffe Glinide Glitazone SGLT2Hemmer DPP4Hemmer GLP1gonisten Glibenclamid Glimepirid Repaglinid Nateglinid Pioglitazon Dapagliflozin Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Exenatid Liraglutid Lixisenatid Stadium 1 >90 Glukosurie um die 70 g/tag führt zum Glukoseverlust des Körpers und damit zur Optimierung der Blutglukosekontrolle. Wichtig ist an dieser Stelle der Hinweis, dass das Maß der am Glomerulum frei filtrierten Glukosemenge nicht nur von den Glukosespiegeln im Blut, sondern auch von der glomerulären Filtrationsrate abhängt. Damit ist bei abnehmender Nierenfunktion auch mit einem Nachlassen der Wirksamkeit dieser Substanzklasse zu rechnen. Für die Wirksamkeit von Dapagliflozin wird daher eine Nierenfunktion von mindestens 60 ml/min gefordert. Eine einmal tägliche Gabe ist therapeutisch ausreichend (20). Das Interessante dieses neuen nsatzes ist seine insulinunabhängige Wirkweise, die bei Typ2 einen Einsatz in jedem Erkrankungsstadium unabhängig von einer erhaltenen Insulinsekretion ermöglicht. Der Zulassungsstatus umfasst die Monotherapie (bei KI oder Unverträglichkeit gegenüber Metformin), die Kombination mit OD oder Insulin, die Kombination mit GLP1gonisten besteht bisher noch nicht. Die ngaben, die zur klinischen Wirksamkeit gemacht werden können, beziehen Tab. 2 Einsatz von ntidiabetika bei chronischer Nierenfunktionsstörung. (1= vorsichtige Einstellung empfohlen, Dosisreduktion zumeist erforderlich, 2= Dosisreduktion bei GFR ml/min notwendig, 3= vorsichtige nwendung empfohlen grund geringer Datenlage, 4= auch bei Dialyse möglich, Dosis muss weiter reduziert werden) < <30 15 bis <15 bis 4 4 sich die Erfahrungen aus den entsprechenden Zulassungsstudien. Dapagliflozin wird außer bei Leberinsuffizienz (5 mg), in einer Dosierung 10 mg eingesetzt. Zusammenfassend konnte je nach Vormedikation und usgangshb 1c Wert in der Regel eine bsenkung zwischen 0,50 und 1,0 % und bei schlecht eingestellten Diabetikern bis zu 1,5 % erzielt werden. Im Hinblick die Glukosesenkung zeigt sich die Klasse der SGLT2Inhibitoren als vergleichbar zu anderen oralen ntidiabetika. Durch den Einsatz von SGLT2Inhibitoren kommt es allerdings nicht nur zur Verbesserung des Glukosestoffwechsels allein, sondern die induzierte Glukosurie von bis zu 70 g/tag führt darüber hinaus zu einem Energiedefizit von bis zu 300 kcal/tag. Dieses Energiedefizit resultiert in einem Gewichtsverlust von 1,6 bis 3,2 kg. Ein stärkerer Gewichtsverlust von 4,5 kg ließ sich bei mit Insulin behandelten Patienten nachweisen (1, 3, 12, 17, 21). Die Substanz hat zusätzliche günstige uswirkungen weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Unter der Therapie mit Dapagliflozin konnte auch eine Reduktion des systolischen Blutdrucks um durchschnittlich ca. 4 mmhg und des diastolischen Blutdrucks um 1 2 mmhg gegenüber Placebo beobachtet werden. Dabei trat die Blutdrucksenkung ohne kompensatorische Zunahme der Herzfrequenz. Diese Blutdruckreduktion entspricht dem usmaß, das man durch den milden diuretischen Effekt der Substanz erwarten würde und passt damit zu dem beobachteten nstieg des Hämatokrits von ca. 2 %. Ob dabei auch das ReninngiotensinldosteronSystem aktiviert wird, wie es beim genetischbedingten Funktionsverlust des SGLT2 (familiäre renale Glukosurie = FRG) beschrieben ist, ist derzeit noch nicht untersucht bzw. publiziert. Inwieweit es durch die SGLT2Inhibition nicht nur zu einer Verbesserung der Blutzuckerwerte und weiterer Risikofaktoren wie Gewicht und Blutdruck kommt, sondern ob die Therapie auch harte Endpunkte im Sinn von mikro oder makrovaskulären Spätschäden beeinflusst, kann anhand der vorhandenen Studienlage nicht Schattauer 2013 dipositas 2/2013 Downloaded from on IP:

6 109 T. Siegmund; P.M. SchummDraeger: Medikamentöse therapie Fazit für die Praxis Für Patienten mit Typ2 mit metabolischem Syndrom sind Lebensstiländerungen unverzichtbar. ls Mittel der Wahl ist Metformin unumstritten, Kontraindikationen muss geachtet werden. Mittlerweile gibt es Reihe zusätzlicher Medikamente, die für eine ddontherapie zu Metformin, z.t. auch in Monotherapie bei MetforminUnverträglichkeit oder Kontraindikationen, zur Verfügung stehen. Hinsichtlich der Gewichtsentwicklung unter der Therapie, aber auch aus der Sicht der Senkung des kardiovaskulären Risikos, sind neben Metformin auch die hier vorgestellten neueren Medikamente der letzten Jahre interessant. Innerhalb der nächsten 2 5 Jahre werden die Ergebnisse aus mehreren, großen klinischen Studien zur Klärung der kardiovaskulären Effekte von GLP1gonisten, Dipeptidylpeptidase4Inhibitoren und SGLT2Inhibitoren vorliegen. Entscheidend für das Kollektiv der Diabetiker ist ein aggressiver multifaktorieller nsatz. Neben den Empfehlungen zur Lebensstilmodifikation sind die Zielwerte bei Dyslipidämie und arterieller Hypertonie klar definiert. Bei der Blutzuckereinstellung hingegen bedarf es zunächst einer individualisierten Festlegung des Hb 1c Ziels. Darüber hinaus stehen zur Blutzuckereinstellung eine Reihe von oralen und injizierbaren Therapieoptionen zur Verfügung die je nach Patient mit Sachverstand ausgewählt werden müssen. beantwortet werden, Endpunktstudien haben begonnen. n Nebenwirkungen konnte in allen Studien eine mäßig erhöhte Rate an Harnwegs und v. a. genitalen Pilzinfektionen nachgewiesen werden. Bei Frauen (insbesondere mit Harn oder Genitalinfektionen in der Vorgeschichte) wurden vermehrte vulvovaginale Infektionen und bei Männern Balanitiden beobachtet. Diese Nebenwirkung ist ein Klasseneffekt und auch bei anderen in der Entwicklung befindlichen SGLT2Inhibitoren vorhanden. Die Rate der mykotischen Infektionen wird mit 8 10 % beschrieben (Placebo: 3 5 %). Interessanterweise scheint die Rate bei einer Therapiedauer von über 6 Monaten abzunehmen (nach 6 Monaten: Dapagliflozin: 2 4 %; Placebo: ~1 %). Da auch die Rate an Infektionen im Placeborm gleichermaßen abnahm, ist dies vermutlich z. T. eine erhöhte Reportrate bei gesteigertem Problembewusstsein in den ersten Therapiewochen zurückzuführen. uch Harnwegsinfektionen waren unter Verum gehäuft nachweisbar. Unter Dapagliflozin lag die Rate in den ersten 6 Monaten bei 9 % (Placebo: 4 %) und ging im weiteren Therapieverl 2 4 % (Placebo ~1 %) zurück. Die meisten dieser Infektionen waren jedoch von moderater Schwere, wiesen das normale Keimspektrum und zeigten ein gutes nsprechen die Standardtherapie. Sehr selten zeigten sich Nebenwirkungen wie Elektrolytverschiebung, Exsikkose oder Hypotonie (16). Im Frühsommer 2012 war für Dapagliflozin die Zulassung durch die FD zunächst verweigert worden grund einer in der Verumgruppe beobachteten, nicht signifikant erhöhten Rate an Blasen und Brustkrebs. Von Patienten unter Dapagliflozin entwickelte sich bei 9 (0,16 %) Blasenkrebs, während dies unter Placebo nur bei 1 von Patienten (0,03 %) nachzuweisen war. llerdings hatten 6 der 9 Patienten bereits vor der Randomisierung eine Hämaturie, ein Frühzeichen von Blasenkrebs. Des Weiteren wurden vier Fälle schon in den ersten 6 Studienmonaten diagnostiziert, sodass ein Zusammenhang mit dem Studienmedikament eher unwahrscheinlich sein dürfte. Vorsicht bleibt aber in jedem Fall geboten. Des Weiteren erlitten von mit Dapagliflozin behandelte Patientinnen 10 (0,40 %) und von mit Placebo behandelten Patientinnen 3 (0,22 %) eine Brustkrebserkrankung. Eine Erklärung fällt hierfür schwer, da SGLTs nicht im Brustdrüsengewebe exprimiert werden und damit ein pathophysiologischer Zusammenhang unklar ist (19). Dieser Beobachtung aus den Zulassungsstudien muss in den gestarteten Endpunktstudien weiter nachgegangen werden, um hier die notwendige Sicherheit für Behandelnde und Behandelte zu gewährleisten. 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