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1 Pharma Research Klinische Forschung Medical Affairs Market-Access Versorgungsforschung 8. Dezember 4/11 Kontakt zum PM-Report: Redaktion: 030/ Anzeigen: 030/ Internet: Inhalt Nachrichten Anwendungsorientierte Arzneimittelforschung an der Goethe- Universität, Klage auf Einsicht bei Anwendungsbeobachtungen, Pharmakovigilanz-Gesetzgebung in der EU, FDA verlangt Risk Evaluation Mitigation Strategies, 10. Deutscher Kongress für Versorgungsforschung, Interaktionsregister, Telemedizin und Patientenversorgung, unethische Autorschaften, u. a....seite 25 Orphan Drugs: Nicht erforschte Segmente Orphan Drugs könnten nach Ansicht von Novumed Life Science Consulting das Geschäftsmodell der Zukunft sein. Bereits seit einigen Jahren gibt es in den USA und Europa Anreize, Medikamente für seltene Krankheiten zu entwickeln. Sind die Voraussetzungen niedriger Patientenzahlen erfüllt, winken exklusive Vermarktungsrechte, wissenschaftliche Beratung, Hilfe bei der Erstellung des Studienprotokolls, Gebührennachlass, Steuervorteile und finanzielle Unterstützung. Die Anträge auf Orphan-Drug-Status sowie die Anzahl der Deklarierungen haben laut FDA in den letzten Jahren enorm zugenommen. Große Pharmaunternehmen wie Pfizer, GlaxoSmithKline, Novartis und MSD scheinen die Chancen zu erkennen und etablieren Forschungszentren oder -programme in diese Richtung. Foto: vfa/martin Joppen Novumed hat über 600 Orphan- Drug-Indikationen analysiert und 71 detailliert betrachtet. Für 42 davon werden keine Medikamente entwickelt. Damit gebe es offensichtlich noch ein hohes Potential für Firstin-Class Medikamente. Die meisten Arzneimittel wurden für Atemwegserkrankungen (Mukoviszidose) und neurologische Indikationen (Chorea Huntington) entwickelt. Orphan Drugs bergen zwar ein hohes Marktpotential, die attraktivsten Segmente wurden bisher jedoch noch gar nicht identifiziert, meint das Beratungsunternehmen. Ein möglicher Grund: Die typischerweise für eine Medikamentenentwicklung relevanten Variablen gelten bei Orphan Drugs nicht. Pharmaunternehmen, die die Marktchancen nutzen wollen, müssten sich für einen Strategiewechsel entscheiden. Das Special zum PM-Report Was bringt Gesundheitsökonomie den Pharmaunternehmen? von Dr. Marco Penske, Leiter des Bereiches Market Access und Health Care Affairs, Boehringer Ingelheim...Seite 30 Uns fehlt dieses Miteinander noch, Gegeneinander ist die Regel. Interview mit Prof. Dr. Dr. med. Reinhard Rychlik, Leiter des Institutes für Empirische Gesundheitsökonomie....Seite 32 Erste Erfahrungen in der Erstellung von Dossiers zur Nutzenbewertung von Dr. Stefan Plantör, Engagement Manager, IMS Health Seite 33 Dos und Don ts in Datengrafiken Dossier zur frühen Nutzenbewertung optimieren. von Dr. rer. nat. Klaus Rudolph, RudolphConsulting, Freiburg Seite 37

2 PM-Report 12/11 Pharma Research Seite 25 Landes-Offensive zur Entwicklung Wissenschaftlichökonomischer Exzellenz 2. Auflage Die hessische Hessisches Ministerium Landesoffensive für Wissenschaft und Kunst zur Entwicklung wissenschaftlichökonomischer Exzellenz LOEWE hat die Förderung des Schwerpunktes Anwendungsorientierte Arzneimittelforschung an der Goethe-Universität Frankfurt entschieden. Der Schwerpunkt will die an der Goethe- Universität Frankfurt am Main auf den Gebieten Wirkstoffforschung, präklinische und klinische Modellentwicklung und klinische Forschung vorhandene Expertise zusammenführen und weiter entwickeln. Eine Projektgruppe, die in Kooperation zwischen dem Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie IME in Aachen sowie der Goethe-Universität aufgebaut wird, soll die gemeinsamen Bemühungen von Wirtschaft und Wissenschaft zur Steigerung der Leistungsfähigkeit der Arzneimittelforschung in Deutschland koordinieren, um die Entwicklungskosten von Arzneimitteln unter marktwirtschaftlichen Kriterien zu senken. Es ist geplant, dass der LOEWE-Schwerpunkt nach drei Jahren zunächst zu einem LOEWE- Zentrum ausgebaut wird und später in ein eigenständiges Fraunhofer-Institut aufgeht. Die Antikorruptionsorganisation Transparency International Deutschland hat Klage auf Akteneinsicht nach dem Informationsfreiheitsgesetz gegen die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) erhoben. Die Organisation will damit Informationen zu Art und Umfang der durchgeführten Anwendungsbeobachtungen erhalten. Dazu gehören Daten zu verschriebenen Medikamenten, über die Anzahl der betroffenen Patienten, über die verschreibenden Ärzte, die an sie gezahlten Honorare und über eventuelle Missbrauchsfälle. Bisher hat sich die KBV geweigert, diese Informationen offenzulegen. Transparency Deutschland behauptet, dass Anwendungsbeobachtungen eine Form von legalisierter Korruption sind. Die US Food and Drug Administration (FDA) verlangt derzeit für fast 200 Medikamente spezifische sogenannte Risk Evaluation Mitigation Strategies (REMS). Mit derartigen Risikominimierungsstrategien soll sichergestellt werden, dass der Nutzen eines Arzneimittels seine Risiken zumindest aufwiegt. Der U.S. Pharmacist stellt nun fest, dass sich unter den betroffenen Medikamenten nur wenige onkologische befinden. Zu denjenigen, für die REMS verlangt werden, gehören: Isotretinoin (Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret), Thalidomide (Thalomid), Lenalidomide (Revlimid), Nilotinib (Tasigna), Vandetanib (Caprelsa), Ipilimumab (Yervoy). Quelle: US Pharm.; 2011; 36(11);(Oncology suppl): Die Pharmakovigilanz-Gesetzgebung in der EU hat sich verändert. Die neuen Bestimmungen der Richtlinie 2001/83/EG müssen bis spätestens Juli 2012 in das Arzneimittelgesetz umgesetzt werden. So wurde der Nebenwirkungsbegriff erweitert. Zukünftig müssen sämtliche schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf Humanarzneimittel gemeldet werden, auch wenn sie durch nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch entstanden sind. Neben Ärzten und Apothekern sollen auch Patienten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen anzeigen. Pharmaunternehmen müssen künftig auch Verdachtsfälle nicht schwerwiegender Nebenwirkungen als Einzelfallbericht innerhalb von 90 Tagen übermitteln. Die EMA und ihr neugeschaffener Ausschuss für Risikobewertung (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) übernimmt von nationalen Zulassungsbehörden zahlreiche Entscheidungskompetenzen: alle Aspekte des Risikomanagements, also die Einleitung von Maßnahmen zur Ermittlung, Beschreibung, Vermeidung oder Minimierung von Arzneimittelrisiken. Für die Signalerkennung und Bewertung der Nebenwirkungsmeldungen werden BfArM und PEI gemeinsam mit dem PRAC zuständig sein. Dringlichkeitsverfahren können BfArM und PEI oder die Behörden der anderen Mitgliedstaaten sowie die EU-Kommission einleiten. Um derartige Verfahren möglichst zu vermeiden, wird die Einführung eines Risikomanagementsystems für neuzugelassene Arzneimittel verbindlich. Studienprotokolle für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung müssen zukünftig vor Studienbeginn dem PRAC vorgelegt werden, soweit die Studie in mehreren Mitgliedstaaten betrieben wird. Diese Studien können untersagt werden, wenn sie die Anwendung eines Arzneimittels fördern sollen, Vergütungen für teilnehmende Ärzte nicht auf den tatsächlichen Kosten- und Zeitaufwand beschränkt sind oder ein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Produkte entsteht. Neu ist auch, dass BfArM und PEI die Zulassungsinhaber durch Erteilung entsprechender Auflagen zur Durchführung von Unbedenklichkeitsstudien verpflichten können. Ein schwarzes Symbol auf der Fachinformation und der Packungsbeilage kennzeichnet den Tatbestand. Darüber hinaus kann Pharmaunternehmen zukünftig bei Erteilung der Zulassung die nachträgliche Durchführung von Wirksamkeitsstudien auferlegt werden, soweit Fragen zur Wirksamkeit bestehen und diese erst nach Inverkehrbringen geklärt werden können. Nach Zulassung kann eine Wirksamkeitsstudie gefordert werden, wenn neue Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik auf die Notwendigkeit einer Korrektur der bisherigen Wirksamkeitsbewertung hindeuten.

3 Pharma Research Seite 26 PM-Report 12/11 Am 24. November 2011 wurde der Neubau des Zentrums für Pharmakologie, Pharmazie und experimentelle Therapie (C_DAT) der Universität Greifswald übergeben. Das Zentrum soll neuartige Arzneimittel und Therapiekonzepte entwickeln. Das Forschungszentrum C_DAT (Center of Drug Absorption and Transport) wurde Mitte 2008 vom Wissenschaftsrat als Projekt von nationaler Bedeutung eingestuft. Die Gesamtkosten für den Neubau betragen ca. 17 Mio. Euro, der Bau wurde von Bund und Land gefördert. Der 10. Deutsche Kongress für Versorgungsforschung in Köln hatte die Qualität und Effizienz der Arzneimittelversorgung in den Mittelpunkt gestellt. Eine konsequente Therapie mit Arzneistoffen führe zu einer deutlichen Senkung von Morbidität und Mortalität, sagte Prof. Dr. Sebastian Harder, erster Vorsitzender der Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung und Arzneimittelepidemiologie (GAA). Bei allen Vorteilen dürfe nicht die Bewertung der Kosten-Nutzen-Relation, die Vermeidung von Arzneimittelrisiken und die Beschränkung auf das Wichtige vernachlässigt werden. Es gelte mehr und mehr die Patientenorientierung zur Basis von Entscheidungen zu machen, sowohl im medizinischen wie im politischen Bereich. Nach der Epoche des Chefarztes und der Epoche der Ökonomie stehen wir vor der Epoche des Patienten, betonte auch Prof. Dr. Edmund Neugebauer, zweiter Vorsitzender des Deutschen Netzwerks Versorgungsforschung (DNVF). Studien zeigten, dass die Einbeziehung von Patienten in die Entscheidung über ihre Gesundheitsversorgung das Arzt-Patienten-Verhältnis und die Qualität der Versorgung verbessert. Die Nichtbefolgung von Verschreibungen ist ein wichtiger Frühindikator für schlechtere klinische Ergebnisse und langfristig höhere Kosten. Die Gründe, aus denen Patienten ihre Medikamente nicht nehmen, können erhebliche Auswirkungen auf die gesundheitlichen Ergebnisse haben. Insbesondere zeigten bei einer Reihe von chronischen Zuständen die Patienten, die absichtlich ihre Medikation nicht befolgten, eine Injektions- und Infusionslösungen, die direkt in den Körper unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes gegeben werden, sogenannte parenterale Arzneilösungen, können sowohl intrinsische als auch extrinsische Partikel enthalten. Das medizinische Risiko, das von intravenös applizierten Partikeln ausgeht, ist immer noch Gegenstand von zahlreichen Forschungsarbeiten. Eine am Fraunhofer IPA etablierte Methode zur Analyse von Partikeln REM-Bilder einer untersuchten Kontamination Foto: Fraunhofer IPA in parenteralen Arzneilösungen beruht auf der Filtration einer parenteralen Lösung und der Analyse der auf dem Filter befindlichen Partikel unter Reinraumbedingungen der Klasse ISO 1. Für eine qualitative und quantitative Analyse der filtrierten Partikel wurde das in der Abteilung Reinst- und Mikroproduktion vorhandene vollautomatisierte System eines Rasterelektronenspektroskops (REM), kombiniert mit der energiedispersiven X-Ray-Spektroskopie (EDX), eingesetzt. schlechtere Lebensqualität und höhere Kosten im Vergleich zu Patienten, die ihre Verschreibungen ohne Absicht nicht befolgten. Kantar Health hat Patienten aus dem National Health and Wellness Survey (NHWS) untersucht, die Verschreibungen für eine von zehn chronischen Erkrankungen nahmen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Schmerzen). Für jede Erkrankung berichteten die Patienten ihren Grad an unbeabsichtigter (Vergessen oder Unachtsamkeit bei der Medikamenteneinnahme) und absichtlicher Nichtbefolgung (keine Einnahme, wenn sie sich besser oder schlechter fühlten) anhand der Morisky-Medication-Adherence-Skala. Die Indexwerte wurden als Prognosefaktoren für Lebensqualität, Arbeitsproduktivität und Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen genommen, bei ansonsten konstanten demografischen und auf die Patienten bezogenen Merkmalen. Beide Befolgungstypen dienten der Vorhersage fast aller Gesundheitsergebnisse, aber es wurden stärkere Zusammenhänge bei der absichtlichen Nichtbefolgung beobachtet. Sagt Dr. Marco Di- Bonaventura, Vorstandsmitglied von Kantar Health: Das Verständnis der Gründe für die Nichtbefolgung kann bei der Bewertung von langfristigen Gesundheitsergebnissen eine große Bedeutung haben. Auch die Tatsache, dass die absichtliche Nichtbefolgung einen stärkeren Zusammenhang mit Gesundheitsergebnissen aufweist, lässt vermuten, dass Strategien zur Verbesserung der Verschreibungsbefolgung bei ihren Ergebnissen je nach Art der angesprochenen Nichtbefolgung unterschiedlich sein werden. Neue Behandlungen mit verbesserter Einnahmeerleichterung, vermutlich mit Absenkung des Indexes der unbeabsichtigten Nichtbefolgung, haben möglicherweise nicht die gleiche gesundheitliche Wirkung wie neue Behandlungen mit günstigeren Nebenwirkungsprofilen oder besserer Patientenaufklärung. Quelle: National Health and Wellness Survey (NHWS).

4 Pharma Research Seite 28 PM-Report 12/11 In Graz wurde das Ludwig Boltzmann Institut für Translationale Herzinsuffizienzforschung (LBI HF) gegründet. Es soll in den nächsten sieben Jahren intensiv neue Methoden zur Früherkennung und ursächlichen Behandlung der Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche) erforschen. Das Institut verfolgt ein neuartiges Forschungskonzept, in dem es Grundlagenforschung und klinische Forschung inhaltlich und räumlich eng verknüpft. Im LBI HF arbeiten 18 Wissenschaftler in enger Kooperation mit den Partnern des Institutes, der Medizinischen Universität Graz, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, dem AIT Austrian Institute of Technology, der Karl- Franzens-Universität Graz, der Steiermärkischen Gebietskrankenkasse (GKK) und der Steiermärkischen Krankenanstaltengesellschaft (KA- Ges), zusammen. Für die ersten vier Jahre bekommt das Institut rund 5,6 Mio. Euro von den Partnern und von der Ludwig Boltzmann Gesellschaft. Verbessern Telemedizin und elektronische Gesundheitskarte (egk) die Versorgung der Patienten? Es gibt nicht wenige, die mit Informationstechnik die Ver- Das Interaktionsregister, das in Kooperation der LINDA AG und Universität Bonn durchgeführt wird, soll Informationen zur Häufigkeit des Auftretens bestimmter Interaktionen im Apothekenalltag erfassen. In einer Pilotphase wurden 467 Interaktionen zwischen dem und dem im Interaktionsregister dokumentiert. An der Pilot-Phase nahmen neun Apotheken teil. Der Schwerpunkt lag dabei auf sogenannten Rx-OTC-Interaktionen. 54 Interaktionsmeldungen waren von besonders hoher Relevanz (d. h. in der Kategorie kontraindiziert oder vorsichtshalber kontraindiziert eingestuft). Hier ist als Klassiker die Interaktion zwischen Aspirin 500 mg und Marcumar zu nennen. In 17 Fällen stellte sich die Interaktionsmeldungen durch Nachfrage der Apotheke (z. B. gleichzeitige Einnahme oder Einnahme durch gleiche Person) als tatsächlich relevant heraus, so dass durch das Eingreifen der Apotheke mögliche bleibende Gesundheitsschäden oder lebensbedrohliche Effekte verhindert werden konnten. Eine weitere Fragestellung war, inwiefern sich das Vorgehen der Apotheken an den Maßnahmen der ABDA-Interaktionsmonographien orientiert. Bei 56% aller Interaktionen wurde die jeweilige Maßnahme als adhärent (gemäß dem Maßnahmentext) eingestuft, 23% als nicht adhärent und bei 20% der Dokumentationen fehlten essenzielle Daten, um eine Einstufung vorzunehmen. Die Einstufung erfolgte gemäß eines vorab definierten Algorithmus. Interaktions- Absolute Relative gruppe Häufigkeit (n) Häufigkeit (%) NSAR + Antihypertensiva ,7 Interaktionen mit mehrwertigen Kationen 76 16,3 orale Antikoagulanzien + Salycilate 12 2,6 Interaktionen mit Johanniskraut 1 0,2 orale Antikoagulanzien + NSAR 11 2,4 ASS Ibuprofen 37 7,9 Clopidogrel + Protonenpumpenblocker 24 5,1 Kalium + kaliumsparende Diuretika 22 4,7 Naratriptan + SSRIs 1 0,2 NSAR + Glukocorticoide 32 6,9 besserung der Produktivität im Gesundheitswesen und ein Eindämmen des Ärztemangels verbinden. Doch noch existieren kaum Studien zum Sinn und Unsinn der Telemedizin, beklagte Prof. Dr. Carsten Schultz, Lehrstuhl für das Management von Dienstleistungsinnovationen und Technologietransfer an der Technischen Universität Berlin. Dennoch entwickele sich ein grauer Markt von Anwendungen, der nicht den datenschutzrechtlichen Anforderungen des Krankenversicherungsrechtes (SGB V) unterliege, zum Beispiel die Angebote von auf den Servern von Dienstleistungsanbietern hinterlegten Gesundheitsakten, sagte Biggi Bender, gesundheitspolitische Sprecherin der Bundestagsfraktion von Bündnis 90/Die Grünen. Quelle: Fachgespräch Der virtuelle Patient Nutzen und Risiken der Informationstechnologie im Gesundheitswesen. Eine Studie zeigt auf, dass bei 21% der Artikel, die 2008 in sechs führenden medizinischen Publikationen (Annals of Internal Medicine, JAMA, Lancet, Nature Medicine, New England Journal of Medicine und PLoS Medicine) erschienen sind, unethische Autorschaften vorliegen. Entweder wurden Gast- bzw. Ehrenautoren genannt, die keine wesentliche Beteiligung an der Erstellung des Manuskriptes hatten, und/oder es gab Ghostwriter, die wesentlich an der Forschung beteiligt waren, aber nicht genannt wurden. Die Studie fordert von den wissenschaftlichen Zeitschriften verstärkte Anstrengungen, um die Transparenz der Autorenschaft zu verbessern. Selbstkritisch setzt sich ein Editorial mit dem Problem auseinander und betont, dass die Regeln verschärft werden müssten, um Interessenskonflikte zu vermeiden. Quelle: Honorary and ghost authorship in high impact biomedical journals: a cross sectional survey. BMJ;2011; 343; doi: /bmj.d6128 (published 25 October 2011).

5 Pharma Research Seite 30 PM-Report 12/11 Was bringt Gesundheitsökonomie den Pharmaunternehmen? von Dr. Marco Penske, Leiter des Bereiches Market Access und Health Care Affairs, Boehringer Ingelheim Das Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG) hat mit der frühen Nutzenbewertung und der Preisverhandlung zu einem Paradigmenwechsel in der Preisbildung für Arzneimittel in Deutschland geführt. Die forschenden Pharmaunternehmen werden damit vor neue Herausforderungen gestellt: Die Zulassung alleine ist nicht mehr ausreichend für die Vermarktung eines Arzneimittels. Für die Pharmaunternehmen ist der Marktzugang die neue zentrale Herausforderung. Blick ins Ausland Der Kostendruck in den Gesundheitssystemen hat dazu geführt, dass seit Mitte der 90er Jahre in verschiedenen Ländern nach der Zulassung, bei der Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit geprüft werden, eine so genannte Vierte Hürde eingeführt wurde. Diese soll die Erstattung sowie das Preisniveau von Arzneimitteln zu Lasten der Krankenversicherungen regulieren. Dabei steht der Zusatznutzen hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte wie Lebensverlängerung oder -qualität im Vordergrund oder mit anderen Worten: Der Wert des Arzneimittels für den Patienten und das Gesundheitssystem. In der Bewertung gibt es grundsätzlich zwei Verfahren: Der Preis wird vom pharmazeutischen Unternehmen festgesetzt. Eine Kosten-Nutzen-Analyse bewertet dann, ob das Arzneimittel zu diesem Preis kosteneffizient ist. Dies ist in der Regel dann der Fall, wenn die Kosten für ein qualitätsadjustiertes Lebensjahr (QUALY) darunter versteht man ein zusätzliches Lebensjahr in optimaler Gesundheit unter einem vorgegebenen Schwellenwert liegen (z. B.: England: Euro, Schweden Euro). Zunächst wird der Nutzen des Arzneimittels bewertet. Die Bewertung bildet dann die Grundlage für die Preisbildung entweder im Rahmen einer Verhandlung oder durch eine staatliche Behörde. Diese Art der Preisfestsetzung wird international auch mit value based pricing bezeichnet. In den Unternehmen übernimmt diese Aufgabe i. d. R. der Bereich Market-Access, Pricing und Outcome-Research. Nutzenbewertung in Deutschland post AMNOG Auch in Deutschland gewinnt Market-Access an Bedeutung: 2004 wurde mit der Gründung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) die Nutzenbewertung eingeführt und 2007 um die Kosten-Nutzen-Bewertung erweitert. Dieses Instrumentarium wurde 2011 infolge des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes in der Gesetzlichen Krankenversicherung (AMNOG) um eine Frühbewertung ergänzt. Unternehmen können zwar wie bisher mit Zulassung und Markteintritt den Preis selbst festlegen. Dieser soll aber maximal zwölf Monate gelten. Mit der Markteinführung eines neuen Wirkstoffs oder eines neuen Anwendungsgebiets müssen Hersteller ein Dossier zur Frühbewertung beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) einreichen. Die Inhalte des Frühbewertungs-Dossiers sind im AMNOG vorgegeben und beinhalten neben Nutzen- auch Kostenaspekte. Aufgabe der Market-Access-Teams aus Gesundheitsökonomie, Epidemiologie, Statistik, Medizin und Zulassung ist es, in dem Dossier den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nachzuweisen. Auf der Grundlage des Dossiers beschließt der G-BA, ob ein Zusatznutzen vorliegt und in welcher Höhe ( erheblich, beträchtlich, gering, nicht quantifizierbar ). Für im Markt befindliche Arzneimittel steht es dem G-BA weitgehend frei, das neue Instrumentarium aus Frühbewertung und Preisregulierung anzuwenden. Zugelassene und im Verkehr befindliche Arzneimittel kann der G-BA aufrufen, wenn sie für die GKV-Versorgung von Bedeutung oder im Wettbewerb mit neuen Arzneimitteln sind, die schon bewertet wurden. Festbeträge für Arzneimittel ohne Zusatznutzen Arzneimittel, bei denen der G-BA keinen Zusatznutzen feststellt, sollen mit dem G-BA-Beschluss direkt in eine Festbetragsgruppe, also eine Gruppe von Wirkstoffen mit festgelegter Erstattungsgrenze, eingeordnet werden. Besteht kein Festbetrag und ist die Bildung einer neuen Festbetragsgruppe nicht möglich, muss das Unternehmen mit dem GKV- Spitzenverband innerhalb von sechs Monaten einen Erstattungspreis vereinbaren, ansonsten entscheidet eine Schiedsstelle. Jedoch ist hier vom Gesetzgeber vorgegeben, dass der Erstattungspreis nicht über den Jahrestherapiekosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie liegen darf. Preisverhandlung für Arzneimittel mit Zusatznutzen Für Arzneimittel mit Zusatznutzen muss das pharmazeutische Unternehmen mit dem GKV-Spitzenverband innerhalb von sechs Monaten nach dem G-BA-Beschluss einen Preis verhandeln. Andernfalls entscheidet die Schiedsstelle unter Berücksichtigung der Preise in anderen EU-Ländern. Neben dem Preis sollen auch die Anforderungen an die Zweckmäßigkeit, Qualität und Wirtschaftlichkeit der Verordnung geregelt werden.

6 PM-Report 12/11 Pharma Research Seite 31 Da das Unternehmen mit dem GKV-Spitzenverband verhandelt einem Monopolisten, der die GKV vollständig vertritt, bleibt abzuwarten, ob eine Verhandlung im eigentlichen Sinne zustande kommen wird. Zumindest besteht die Gefahr, dass der GKV-Spitzenverband seine marktbeherrschende Stellung nutzt, um seine Vorstellungen über die Erstattungskonditionen durchzusetzen. Hinzu kommt, dass der GKV- Spitzenverband von der Geltung des Wettbewerbsrechts ausdrücklich ausgenommen ist. Er unterliegt damit weder dem Kartellverbot noch dem Missbrauchs-, Diskriminierungsoder Boykottverbot. Drei Kriterien schreibt der Gesetzgeber für die Verhandlung vor: Das Ergebnis der Frühbewertung, die Jahrestherapiekosten vergleichbarer Arzneimittel und die tatsächlichen Abgabepreise im europäischen Ausland. Die Kriterien legen die Verbände in einer Rahmenvereinbarung fest. Ungeklärt ist nach wie vor die Frage, wie man ausgehend von einem Zusatznutzen zu einem fairen Preis kommt. Erst recht dann, wenn ein Zusatznutzen nur für einen Teilbereich der zugelassenen Indikationen oder Patientengruppen gesehen wird. Begrenzte Möglichkeiten nach der Schiedsstelle Sollte der Erstattungspreis nach Entscheidung der Schiedsstelle auf einem für das Pharmaunternehmen inakzeptablen Niveau liegen, hat dieses kurzfristig nur die Möglichkeit, den Preis zu akzeptieren oder das Arzneimittel vom Markt zu nehmen. Die Option, eine Aufzahlung durch den Patienten zu verlangen, gibt es in Deutschland nicht. Damit ist Deutschland das einzige Land in der EU, in dem das Unternehmen zum festgesetzten Preis ausbieten muss. Da der Erstattungspreis auch für Selbstzahler und die private Krankenversicherung gilt, wird er zu einem staatlichen und öffentlichen Preis. In der Folge können Preisabschläge in Deutschland zu einer Preiserosion in anderen Ländern führen, die im Rahmen ihrer Preisbildung auf Deutschland referenzieren. Dies kann dazu führen, dass innovative Arzneimittel in Deutschland nicht mehr eingeführt werden. Nach einer Entscheidung der Schiedsstelle kann das Unternehmen juristische Schritte einleiten die Nutzenbewertung und der GBA- Beschluss sind ausdrücklich nicht beklagbar. Der Erstattungspreis kann von einer Vertragspartei frühestens nach einem Jahr gekündigt werden. Eine frühere Kündigung ist zwar nach einem neuen G-BA-Beschluss möglich: Diese Option erscheint jedoch kaum praxisrelevant, da das Unternehmen frühestens ein Jahr nach G-BA-Beschluss eine erneute Frühbewertung beantragen kann. Die (weitergehende) Nutzenoder Kosten-Nutzen-Bewertung kann zwar direkt nach dem G-BA- Beschluss in die Wege geleitet werden, die Bewertungen dauern jedoch länger. Market-Access kritischer Erfolgsfaktor Für Market-Access stellt das AM- NOG eine doppelte Herausforderung dar: Einerseits gilt der deutsche Preis als Orientierung für die Preise in vielen anderen Ländern, andererseits lässt die Preisbildung in Deutschland eine standortpolitische Dimension vermissen. Vor dem AMNOG war vorgesehen, dass bei der Festlegung eines Erstattungshöchstbetrags die Entwicklungskosten angemessen zu berücksichtigen sind. Auch diese Regelung ist mit dem AMNOG entfallen, sodass unklar ist, wie Ausgaben für Forschung und Entwicklung bei der Preisbildung berücksichtigt werden. Im Ergebnis fehlt jegliche gesamtgesellschaftliche Perspektive: Die Kostenbetrachtung reduziert sich auf den Bereich der GKV-Kosten für Arzneimittel. Auswirkungen auf andere Versorgungsbereiche sowie auf andere Sozialversicherungssysteme oder die gesamte Volkswirtschaft werden ausgeblendet. Ebenso spielen Arbeitsplätze, Steuerzahlungen und Investitionen in Forschung und Entwicklung keine Rolle. Die Kombination aus einer zweckmäßigen Vergleichstherapie aus dem generischen und damit niedrigen Preissegment, einer Bewertung, die den frühen Zeitpunkt der Bewertung nicht ausreichend berücksichtigt, und einer angekündigten Preisverhandlungsstrategie des GKV- Spitzenverbands, die vom Preisniveau der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausgeht, birgt für Hersteller ein hohes Preisrisiko für den deutschen Markt. Das neue Instrumentarium kann somit, je nach konkreter Anwendung durch G-BA und GKV-Spitzenverband, eine erhebliche Bedrohung für die Versorgung mit innovativen Arzneimitteln sowie für die Forschung, Entwicklung und Beschäftigung hierzulande bedeuten. Market-Access-Strategien sind elementar Insbesondere durch das Dossier hat Market-Access wesentlichen Einfluss auf die Produktstrategie. Für das Frühbewertungsdossier muss daher eine abgestimmte Market-Access-Strategie vorliegen. Dies erfordert frühzeitige Abstimmungen mit den Bereichen Medizin und Marketing über das Produktprofil. Es müssen Nachweise über die Kosten und eventuelle Einsparungen in anderen Bereichen erbracht werden. Dazu braucht es eine gesundheitsökonomische Strategie, wozu auch die Durchführung von epidemiologischen und gesundheitsökonomischen Studien und Modellierungen der Effekte eines Arzneimittels auf die Versorgung gehören wie auch die Aufbereitung der entsprechenden Ergebnisse. Market-Access wird damit zum Pipeline Access ; denn schon in den frühen Entwicklungsphasen müssen die später benötigten Daten zum Nachweis des Zusatznutzens ermittelt werden. Im GKV-Markt beeinflussen nach der Zulassung bereits zahlreiche Regulierungen Marktzugang und Preis eines Arzneimittels. Die neue Preisregulierung verlangt von Arzneimittelherstellern neue Strategien. Schon

7 Pharma Research Seite 32 PM-Report 12/11 während der frühen Phasen der Erforschung eines Wirkstoffs müssen die Marktpotenziale aus Sicht von Market-Access beleuchtet werden. Neben der generellen Frage nach den potenziellen Regulierungen werden insbesondere vier Fragestellungen entscheidend sein: Was sind geeignete Vergleichstherapien? Welchen Mehrnutzen belegen Studien gegenüber Vergleichstherapien? Gib es Patientenkollektive, die besonders profitieren? Welcher Preis und welche Erstattungsbedingungen sind zu erwarten? Von diesen Antworten wird abhängen, ob auch künftig noch innovative Wirkstoffe für den deutschen Markt entwickelt werden. Die Antworten auf diese Fragen sind jedoch angesichts der langen Zeiträume für Forschung und Entwicklung sowie der unsicheren Rahmenbedingungen alles andere als trivial. Inwieweit die Beratung des G-BA zu vorzulegenden Unterlagen und Studien sowie zur Vergleichstherapie mehr Planungssicherheit bringt, bleibt abzuwarten. Uns fehlt dieses Miteinander noch, Gegeneinander ist die Regel. Interview mit Prof. Dr. Dr. med. Reinhard Rychlik, Leiter des Institutes für Empirische Gesundheitsökonomie PM-Report: Herr Prof. Rychlik, im Oktober fand das 2. Thieme Diskussionsforum Market Access statt. Ein Thema war die erste Erfahrung mit dem AMNOG. Ist es für eine Bewertung nicht noch etwas zu früh? Rychlik: Ein komplett abgeschlossenes Verfahren liegt in der Tat noch nicht vor. Aber wie auch diese Veranstaltung gezeigt hat, lohnt es sich, die einzelnen Schritte zeitnah zu beobachten. PM-Report: Was sind denn Ihre ersten Erfahrungen? Rychlik: Die Zeithorizonte von G-BA und IQWiG werden eingehalten, aber es gibt bereits jetzt Konflikte zwischen Herstellern und der gemeinsamen Selbstverwaltung, insbesondere zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Darüber hinaus weiß derzeit niemand, wie sich der Nachweis eines beträchtlichen oder erheblichen Zusatznutzens auf den Preis des Arzneimittels auswirkt. Über die qualitative Verbesserung der Versorgung wird überhaupt nicht gesprochen. Es scheint ausschließlich um Methoden und deren Umsetzung zu gehen. PM-Report: Haben sich die Pharmaunternehmen schon auf die neuen Gegebenheiten eingestellt? Rychlik: Ja und Nein. Die Hersteller setzen sich sehr konsequent mit der Thematik auseinander und bereiten sich gewissenhaft auf ihren Aufruf vor. Aber derzeit werden Erstattungsdossiers noch statisch wie Zulassungsdossiers erstellt. PM-Report: Was müssen die Pharmahersteller noch lernen oder besser machen? Beziehungsweise welchen neuen Anforderungen müssen sich die Unternehmen stellen? Rychlik: Die Hersteller müssen begreifen, dass es sich um ein Gesetz handelt, das nicht wieder außer Kraft gesetzt werden wird. Die Antwort muss deshalb zunächst sachlich sein, um ein Dossier einzureichen. Insgesamt muss aber eine strategische Neuausrichtung erfolgen, weil das AMNOG den gesamten europäischen Raum betrifft. Das Arzneimittel muss auf den Versorgungsbedarf ausgerichtet sein. Wirksamkeit und Verträglichkeit reichen nicht mehr, sondern die gesellschaftliche Notwendigkeit muss herausgestellt werden. Das ist in gewisser Weise bereits Marketing und kann den Herstellern deshalb sogar nützen. Aber es bedarf hierzu ganz anderer Werkzeuge als klinischer Studien: Epidemiologie, Versorgungsstudien, Kosten sowie Erstattungsverhandlungen und -verträge werden die Zukunft des Arzneimittels bestimmen. Hierzu müssen Brücken gebaut werden, weil der Dialog zwischen Hersteller und öffentlich-rechtlicher Seite schwierig ist. Es muss also ein gesellschaftliches Konzept entwickelt werden, das auch zum Konsens führt. Dies ist nebenher auch eine Riesenchance, das angeschlagene Image der pharmazeutischen Industrie zu erneuern. Arzneimittel werden noch zu stark von Fachkreisen verhandelt, das öffentliche Interesse wird dagegen vernachlässigt. Ein Auto wird beispielsweise auch von Fachkräften hergestellt, aber über den Erfolg entscheidet der Autokäufer, nicht die Zulassungsbehörde. Das heißt, dass sich die Denkweise umdrehen muss. Nicht Molekül, Pharmakologie, klinische Studien, sondern medizinische und soziale Notwendigkeit, Machbarkeit. Spätestens in der Phase II muss diese Entscheidung fallen. PM-Report: Das AMNOG und die frühe Nutzenbewertung beschreiten Neuland, heißt es. Aber derartige Bewertungen finden doch schon längst in anderen Ländern statt? Rychlik: Das ist richtig. Deutschland ist auch nie federführend bei derartigen Entscheidungen gewesen. Aber im Rahmen der europäischen Harmonisierung war dies zu erwarten. PM-Report: Der G-BA-Vorsitzende Dr. Hess sagte: Das AMNOG ist ein lernendes System. Was muss es Ihrer Meinung nach noch lernen und was können wir von anderen Ländern lernen?

8 PM-Report 12/11 Pharma Research Seite 33 Rychlik: Entscheidend ist, wie ein Gesetz gelebt wird. Das Gesetz als solches lernt nichts, sondern die Menschen, die damit umgehen. Und manchmal lernen selbst die nichts. Den Deutschen fehlt das Savoir-vivre, d. h., oftmals ist das Ziel nicht der Kompromiss. In den angelsächsischen Ländern ist die pharmazeutische Industrie Mitglied des Systems und nicht Antragsteller. Im UK ist der Antragsteller die Gesellschaft und Hersteller, Kassen und Verwaltungsorgane sitzen an einem Tisch und beraten gemeinsam. Uns fehlt dieses Miteinander noch, Gegeneinander ist die Regel. PM-Report: Wo erwarten Sie beim AMNOG und der frühen Nutzenbewertung in den nächsten Jahren am ehesten Änderungen? Rychlik: Da wir in Deutschland sind: Verfahrens- und Methodenanpassungen. Die großen Probleme, 1/3 Seite wie Unter- und Fehlversorgung, Ausgrenzung BXH: 185x85 mm einer ganzen Industriebranche, 4c fehlende Therapievielfalt, 815,- Vermeidung von Schrittinnovationen, werden in Kauf genommen, weil sie die Öffentlichkeit nicht erreichen. Welcher Patient weiß schon, welches Arzneimittel ihm entgangen ist. Eigentlich geht es derzeit nicht um den Nutzen, sondern um die Kosten. Und die ließen sich bilateral einfacher verhandeln. Ausgabe August 2011, Sonderteil Pharma Research Erste Erfahrungen in der Erstellung von Dossiers zur Nutzenbewertung von Dr. Stefan Plantör, Engagement Manager, IMS Health Novum Nutzenbewertungen Am 1. Januar 2011 ist das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG) in Kraft getreten. Danach kann ein pharmazeutischer Hersteller den Preis für ein Arzneimittel zwar bei Markteintritt wie in Großbritannien noch frei festlegen. Spätestens nach zwölf Monaten führt jedoch ein Bewertungsprozess dazu, dass entweder Rabattverhandlungen mit der gesetzlichen Krankenversicherung stattfinden müssen oder das Arzneimittel einem Festbetrag zugeordnet wird. Aus den Rabattverhandlungen ergibt sich dann der Erstattungspreis, der laut Gesetz als Rabatt auf den Herstellerabgabepreis umgesetzt wird. Zurzeit sind eine Vielzahl von Dienstleistern mit der Erstellung von Nutzendossiers beschäftigt. Die ersten Beratungsgespräche zwischen Gemeinsamem Bundesausschuss (G-BA) und pharmazeutischen Herstellern bezüglich der zweckmäßigen Vergleichstherapie haben stattgefunden. Der nachfolgende Artikel soll einen Überblick über die ersten Erfahrungen mit der Nutzenbewertung geben. Dossier zur Nutzenbewertung Für alle Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen verlangt der Gesetzgeber die Erstellung eines Dossiers zur Nutzenbewertung (Nutzendossier), in welchem der Zusatznutzen gegenüber einer Vergleichstherapie festgelegt wird. Das Dossier wird durch den Gemeinsamen Bundesauschuss (G-BA) bewertet, der je nach Bedarf das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) zur Beratung hinzuziehen kann. Das Ergebnis der Bewertung (Zusatznutzen/kein Zusatznutzen) wird innerhalb von drei Monaten im Internet veröffentlicht. Der Hersteller und betroffene Interessengrup- Nutzennachweis braucht Kreativität und Service aus sicherer Hand Full Service CRO für klinische Prüfungen und nicht interventionelle Studien 30 Jahre erfolgreiche Auftragsforschung Lessingstr München Germany Tel.: +49 (89) Fax: +49 (89) mail@gkm-therapieforschung.de

9 Pharma Research Seite 34 PM-Report 12/11 pen haben im Rahmen einer Anhörung die Möglichkeit der Stellungnahme. Innerhalb der nächsten drei Monate trifft der G-BA, basierend auf den Ergebnissen der Dossierbewertung und der Anhörung, seine endgültige Entscheidung. Auswahl des richtigen Dienstleisters Der Markt der Dienstleister für die Dossiererstellung ist in den letzten Monaten stark gewachsen. Vor allem Dienstleister aus dem Zulassungs- und dem Medical-Writer-Bereich oder klassische Strategieberatungen versuchen sich im Markt der Dossiererstellung. Doch die Kombination aus strategischer Beratung, notwendigen Erfahrungen in der evidenzbasierten Medizin, der Erstellung von HTA(Health-Technology-Assessment)-Berichten, Erfahrungen in der Anwendung indirekter Vergleiche inkl. der Durchführung komplexer Mixed Treatment Comparison -Analysen, Gesundheitsökonomie und klassischen Valuedossiers beherrschen nur wenige Dienstleister. Die Erstellung von Dossiers auf Knopfdruck innerhalb von vier Monaten ist ebenso wenig möglich wie das einfache Umschreiben englischsprachiger Core- Value-Dossiers. Eine Richtschnur für die Wahl des richtigen Partners in der Zusatznutzenbewertung ist somit die Erfahrung im Umgang mit den Stellungnahmen und Anhörungen für den IQWiG-/G-BA-Prozess und die notwendige Detailkenntnis des deutschen Gesundheitssystems. Das AMNOG-Dossier ist KEIN Valuedossier Die Erstellung von kompletten AMNOG-Dossiers und einzelnen Dossier-Modulen folgt den strikten Vorgaben der G-BA-Verfahrensordnung. Ein AMNOG-Dossier unterscheidet sich deutlich von den herkömmlichen Nutzendossiers (sog. Valuedossiers, Core-Value-Dossiers) zur Unterstützung des Kommunikations-, Markteinführungs- und des Zulassungsprozesses. Das Dossier muss alle dem Hersteller bekannten Informationen zu veröffentlichten, gesponserten, abgebrochenen und nicht-veröffentlichten klinischen Studien enthalten. Wenn nur eine Studie fehlt, so gilt das Dossier als unvollständig und somit der Zusatznutzen als nicht belegt. Die Recherche in öffentlich zugänglichen Studienregistern erfolgt in Anlehnung an die IQWiG-Methodik, wie von Hausner und Kaiser (ZEFQ 2010) beschrieben. Aus dem Ergebnis der Recherche werden die relevanten Studien selektiert. Die Selektion relevanter Studien erfolgt durch zwei Reviewer. Die meisten vorhandenen Referenzlisten der Hersteller können nur als Anhaltspunkt dienen. Sie erfüllen nicht die Anforderungen des AMNOG, da sie originär für ein klassisches Marketing-Core-Value-Dossier oder für die Zulassung zusammengestellt wurden. Nach unserer Erfahrung reduziert der IQWiG -konforme Selektionsprozess die Anzahl der noch im Core-Value-Dossier beschriebenen klinischen Studien sehr stark. Ein einfaches Umschreiben/Übersetzen von Core-Value- oder Zulassungsdossiers ist nicht möglich, die Verwendung im deutschen AM- NOG-Markt in Frage gestellt. Dies stellt globale Clinical-Research-Department- und Marketing-Abteilungen vor neue Herausforderungen. Das Ergebnis des Selektionsprozesses ist eine Liste aller relevanten Studien (veröffentlicht und unveröffentlicht) sowie eine Zuordnung der Publikationen zu den Studien (Studien-Publikationsliste). Der Zusatznutzen ist definiert als Verbesserung patientenrelevanter Endpunkte. Im besten Fall erfolgt der Nachweis über klinische Headto-Head -Studien, in denen das neue Arzneimittel direkt mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie verglichen wird. Liegen jedoch keine direkten Vergleichsstudien vor, können verfügbare klinische Studien für die zweckmäßige Vergleichstherapie herangezogen werden, die sich für einen indirekten Vergleich mit dem Arzneimittel mit neuem Wirkstoff eignen. Aufbau des Dossiers Das Dossier besteht aus fünf Modulen. Das Modul 1 enthält die Zusammenfassung der Module 2 bis 4. Für die Module 1 bis 4 existieren Dokumentvorlagen des Gemeinsamen Bundesausschusses. Modul 2 enthält die Beschreibung des zu bewertenden Arzneimittels und Angaben über die zugelassenen Anwendungsgebiete. Modul 3 enthält für jedes zu bewertende Anwendungsgebiet Angaben zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, Angaben zur Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, Angaben zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) sowie Angaben zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung. Die Kosten für die Therapie umfassen nur die Kosten für das Arzneimittel und zusätzliche Kosten, die sich aus der Fach- oder Gebrauchsinformation ergeben (z. B. Arztbesuchsfrequenz oder zusätzliche Therapien). Uns zur Anpassung vorgelegte gesundheitsökonomische Modelle beispielsweise aus Core-Value-Dossiers ließen sich nicht verwenden, weil die Modelle entweder nicht leitlinienkonform waren oder Kosten erfasst wurden, die für das Dossier nicht relevant sind. Die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie Der wichtigste Teil des Dossiers ist Modul 4. Dieses Modul enthält für jedes zu bewertende Anwendungsgebiet die Angaben zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie Angaben zu den Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen. Das Modul 4 lehnt sich an die IQWiG-Methoden zur Nutzenbewertung an und ist damit dem früheren Health Technology Assessment (HTA) des IQWiG durchaus vergleichbar. Als HTA bezeichnet man einen Prozess, in dem z. B. Arzneimittel systematisch hinsichtlich Nutzen, Risiko, Kosten und Auswirkungen bewertet werden, die einen

10 PM-Report 12/11 Seite 35 Bezug zur gesundheitlichen Versorgung der Bevölkerung haben. Aspekte der vergleichenden Bewertung der Wirksamkeit (comparative effectiveness) und der Gesundheitsökonomie (efficiency) sind von besonderer Bedeutung. In einem Core-Value-Dossier erfolgt die Wahl des Komparators durch den pharmazeutischen Unternehmer und ist das Ergebnis einer unternehmerischen Entscheidung. Es geht um die Darstellung des Mehrwertes gegenüber anderen Arzneimitteln (unique selling proposition, USP). Für die Zulassung hingegen erfolgt der Vergleich in Abstimmung mit BfArM/EMA zumeist gegen Placebo und/oder dem Goldstandard im Markt. Als Vergleichstherapie in einem AM- NOG-Dossier wird eine zweckmäßige Therapiealternative gemäß der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV) gewählt. Danach muss die Vergleichstherapie wirtschaftlich sein (Preis!) und den allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnis für die entsprechende Indikation darstellen. Gibt es keine vergleichbare Arzneimitteltherapie mit einer Zulassung im gleichen Anwendungsgebiet, so kann der Vergleich auch mit einer nichtmedikamentösen Behandlung erfolgen, die durch die GKV erstattet wird. Nach unseren Erfahrungen mit dem G-BA muss der Standard im Markt nicht dem Wirkstoff entsprechen, der in den Leitlinien nach evidenzbasierter Medizin als Standard angegeben wird. So hat der G-BA nahezu in allen bisherigen Beratungsgesprächen generische Substanzen, die eine Zulassung in der Indikation des neuen Wirkstoffes haben, als Vergleichstherapie genannt. Als Referenz für die Auswahl der Vergleichstherapie hat sich der von der AOK unterstützte Arzneiverordnungs- Report (AVR) von Prof. Dr. Schwabe und Dr. P. Paffrath erwiesen. In der bisherigen G-BA-Praxis bricht die Kombination einer Empfehlung des AVR und IQWiG-Bewertung nahezu jede Empfehlung aus beispielsweise den evidenzbasierten Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) oder aus internationalen Leitlinien.

11 Pharma Research Seite 36 PM-Report 12/11 Beratung des G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Laut G-BA-Verfahrensordnung kann der Hersteller beim G-BA ein Beratungsgespräch zur zweckmäßigen Vergleichstherapie beantragen. Nach Informationen aus den ersten Beratungsgesprächen erarbeitet der G-BA die Antworten auf die vom Hersteller schriftlich gestellten Fragen und trägt diese Antworten samt Gründen im Beratungsgespräch vor. Vertiefende Diskussionen sind zwar möglich, aber in der Regel wenig zielführend, da die G-BA-Geschäftsstelle den Entscheidungen des G-BA-Ausschusses folgen muss. Wir beobachten ein häufiges Ausweichen auf den Gesetzlichen Auftrag: Nutzenbewertung und -definition gemäß SGB V, dem Methodenpapier des IQWiG und des G-BA. Die Nutzenbewertung bezieht sich ausschließlich auf den Kontext Deutschland. Die Dauer der Beratung hängt von den Fragen und der Anzahl der Fragen ab und wird zwischen einer und zwei Stunden liegen. Der G-BA beantwortet die an ihn gestellten Fragen in der Regel selbst oder geht bei bestimmten Fragestellungen auf das IQWiG zu. Die Anfragen gehen an die Geschäftsstelle des G-BA und werden von da an die jeweiligen G- BA-Fachbereiche/den G-BA-Unterausschuss Arzneimittel weitergeleitet, der eine Zusammenfassung und Empfehlung vorbereitet. Auf Veranstaltungen wird von Seiten des G-BA immer wieder die Beratungsleistung der EMA (Europäische Arzneimittelbehörde) als Ziel für den G-BA genannt. Aufgrund der aktuellen Personalsituation des G-BA und der politischen Besetzung des G-BA- Arzneimittelunterausschusses ist es jedoch fraglich, ob dieses Ziel mittelfristig zu erreichen ist. Zusammenfassung Seit Anfang 2011 muss jedes neue Arzneimittel seinen Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie nachweisen. Die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie erfolgt nicht unbedingt nach internationalen Standards, sondern nach den Vorgaben der G-BA-Verfahrensordnung. Zurzeit scheint allein der Kostenaspekt im Vordergrund zu stehen. Unvollständige Dossiers werden mit keinem Zusatznutzen gleichgesetzt und der Erstattungspreis kann vom GKV-Spitzenverband ohne Verhandlung festgesetzt werden. Vor diesem Hintergrund und der dünnen Personaldecke des Gemeinsamen Bundesausschusses ist mit einer verstärkten formalen Prüfung der AMNOG-Dossiers auf Vollständigkeit zu rechnen. Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) erwartet durch die AMNOG-Nutzenbewertung ein Einsparpotenzial von rund zwei Milliarden Euro. Dieses Einsparvolumen kann nicht allein über die Bewertung neuer Arzneimittelwirkstoffe realisiert werden. Somit ist bereits zeitnah mit dem Aufruf von Bestandsmarktprodukten für die Nutzenbewertung zu rechnen. Die Aufrufwahrscheinlichkeit für Bestandsmarktarzneimittel mit einem hohen GKV-Kostenanteil und/oder besonderer Bedeutung für ein Therapiegebiet ist hoch. Es bleibt festzuhalten, dass die ersten Erfahrungen mit dem Prozess der frühen Nutzenbewertung aus Industrieund Patientensicht sehr ernüchternd und durchwachsen sind. Es bleibt zu hoffen, das an dem Weg für fairen Wettbewerb und einer stärkeren Orientierung am Wohl des Patienten (BMG über das AMNOG) von Politik, G-BA, BMG und Industrie auch weiterhin konstruktiv und ideologiefrei gearbeitet wird. Quellen: Hausner, Elke, Kaiser, Thomas: Suche in Studienregistern: Ablauf und Dokumentation. Zeitschrift für Evidenz, Fortbildung und Qualität im Gesundheitswesen (ZEFQ); 2010; Volume 104, Issue 4; Seite

12 PM-Report 12/11 Pharma Research Seite 37 Dos und Don ts in Datengrafiken Dossier zur frühen Nutzenbewertung optimieren von Dr. rer. nat. Klaus Rudolph, RudolphConsulting in Freiburg Für neue Arzneimittel ist ab 2011 im Rahmen der systematischen Arzneimittelbewertung der Zusatznutzen aufzuzeigen. Die Nutzenbewertung ist entscheidend für den Erstattungsbetrag. Daher sollten die Daten überzeugend präsentiert werden. Eine (gute) Grafik sagt mehr als 1000 Worte Stimmiges grafisches Design kann dazu beitragen, eine positive Nutzenbewertung zu erhalten. Leider werden die Grundregeln der Datenvisualisierung oft nicht beachtet. In medizinisch-wissenschaftlichen Präsentationen, Manuskripten und Newslettern finden sich immer wieder negative Beispiele wie z. B. die Wahl eines ungeeigneten Diagrammtyps. Dieser Beitrag erläutert einige wichtige Prinzipien und gibt Tipps für die grafische Ausarbeitung des Dossiers. Frühe Nutzenbewertung als Erstattungsbasis Die Hersteller müssen im Rahmen des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) seit dem 1. Januar 2011 für alle Arzneimittel nach 35 a SGB V mit neuen Wirkstoffen sofort bei der Markteinführung oder mit bereits auf dem Markt befindlichen Wirkstoffen bei der Zulassung neuer Anwendungsgebiete die Nachweise über den Zusatznutzen dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vorlegen. Der G-BA bzw. das IQWIG bewerten das zu erstellende Dossier des Herstellers. Darin müssen unter anderem folgende Angaben enthalten sein: 1. Medizinischer Nutzen 2. Medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie 3. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht 4. Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) 5. Zugelassene Anwendungsgebiete 6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung. Clinical Trials Monitoring Electronic Data Capture Early Benefit Assessment (AMNOG) Data Management, Statistics Medical Writing Patient Telemonitoring Quality Assurance Post Marketing Solutions Training/Education / Corporate Sponsor Venloer Str Cologne, Germany Phone: +49 (0)221/ Fax: +49 (0)221/ OPinfo@OandP-CRO.com Web Site: founded x130_PMreport_0211_RZ.indd :54

13 PM-Report 12/11 Seite 38 Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Oder per Post: Berliner Ärzte-Verlag GmbH, Dieses Buch ist exklusiv beim Berliner Ärzte-Verlag GmbH in Zusammenarbeit mit Arzt und Apotheker im Spiegel ihrer alten Patrone K Als Patrone von Arzt und Chirurg erscheinen Kosmas und Dam um 1500 auch bei der praktischen Tätigkeit des ärztlichen Allta sie in Frömmigkeitstexten als Gebetsboten für Geistliche Arzn Seelenapotheke. Daraus resultierten enger werdende Bezieh Dieses Buch erläutert, mit vielen teils farbigen Bildern die Ges im Wandel der Zeit. Anhand von Gemälden, Stichen, Holzschn und Statuen werden die beiden Patrone und deren Verehrung Begriffserklärungen, eine Karte des Kultweges sowie eine Kart Verehrung von Kosmas und Damian in Baden-Württemberg ru Ein interessantes Buch, das in keiner Fach-Bibliothek medizini Coupon per Fax an 030 / Coupon per Fax an 030 / Coupon per Fax an 030 / Coupon per Fax an 030 / Coupon per Fax an 030 / Coupon per Fax an 030 / Pharma Research Insbesondere die Punkte 1 bis 3 beinhalten klinische Daten, die sich für die grafische Darstellung anbieten. In bestimmten Fällen (Metaanalysen) wird vom G-BA ein bestimmter Grafiktyp im Dossier gefordert (1), der Forest-Plot in derabbildung. Welcher Diagrammtyp sollte wann verwendet werden? Im Folgenden fünf Beispiele D-Diagramme vermeiden 3-D-Darstellungen haben ihre Tücken. 3-D hat enthält keine zusätzlichen Informationen. Projektionen erschweren die Lesbarkeit. Besser ist die Darstellung mit Balken und Säulen, am besten mit Punkten und Linien. 2. Kuchendiagramme vermeiden Kuchendiagramme sind beliebt, aber machen es dem Betrachter schwer. Flächen und Winkel sind viel schwieriger abzuschätzen als Säulen oder Punkte. Hinzu kommt die optische Verzerrung durch Kippen: 35 bekommt eine größere Fläche als 50. Man kann die Daten auf die Kuchenstücke schreiben, aber wozu dann die Grafik? 3. Data-Ink maximieren Balken- oder Liniendarstellung Linien zeigen zeitliche Abläufe meist besser als Balken. Maximize data Ink / Minimize non-data ink heißt das Prinzip, möglichst wenig überflüssige (redundante) Farbfläche in Grafiken zu erzeugen (2). Die Flächen von Balken und Säulen sind für das Datenverständnis nicht zwingend notwendig und lenken ab. Punkt und Linie sind zwar puristischer, aber klarer. 4. Reihenfolge beachten Bei Vergleichen sollte die richtige Datenanordnung beachtet werden. Ihr Produkt sollte rechts von der Säule für Standard bzw. Placebo stehen, nicht links davon. Das Auge des Betrachters bleibt meist auf der rechten Säule ruhen. 5. Forest-Plot bei Studienvergleich/Metaanalysen Bei Metaanalysen wird für das Dossier ein Forest-Plot gefordert. KI = Konfidenzintervall. Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Antwort-Coupon per Fax an Arzt und Apotheker im Spiegel i Kultbasis, Kultweg, Kultzeichen Sonderpreis: Euro i Dieses Buch ist exklusiv beim Berl Lieferung innerhalb Deutschlands u Kultbasis Die Fakten der Kult Kultweg von Synen nach Mitt Kultzeichen Attribute und Erk Kultorte in Baden-Württembe Arzt und Apoth Als Patrone von Ar um 1500 auch bei sie in Frömmigkeit Seelenapotheke deren Patrone sie Dieses Buch erläu im Wandel der Zei und Statuen werde Begriffserklärunge Verehrung von Kos Ein interessantes B Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kop Suarezstr. 55, Berlin. 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Die Fakten der Kultausbildung von Synen nach Mitteleuropa n Attribute und Erkennungsmerkmale n Baden-Württemberg hten d Anmerkungen swahl Antwort-Coupon pe Dietrich, Arzt und Ap Kultbasis, K 325 Seiten, 200 Abbildu Sonderpre Dieses Buch Lieferung inn Kultbasis Kultweg v Kultzeichen Kultorte in Zeitübersich Glossar und Literaturaus Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Oder per Post: Berliner Ärzte-Verlag GmbH, Heft_BAE_11_11.indd Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Oder per Post: Berliner Ärzte-Verlag GmbH, Heft_BAE_11_11.indd :25:16 Uhr Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Oder per Post: Berliner Ärzte-Verlag GmbH, Heft_BAE_11_11.indd :25:16 Uhr Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Oder per Post: Berliner Ärzte-V Antwort-Coupon per Fax an 030 / 5459 Arzt und Apotheker im Spiegel ihrer a Als Patrone von Arzt und Chirurg erscheinen um 1500 auch bei der praktischen Tätigkeit d sie in Frömmigkeitstexten als Gebetsboten fü Seelenapotheke. Daraus resultierten enger deren Patrone sie rund 250 Jahre später eben Dieses Buch erläutert, mit vielen teils farbigen im Wandel der Zeit. Anhand von Gemälden, S und Statuen werden die beiden Patrone und Begriffserklärungen, eine Karte des Kultwege Verehrung von Kosmas und Damian in Baden Ein interessantes Buch, das in keiner Fach-B Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Oder per Post: Berliner Ärzte-Verlag GmbH, Arzt und Apotheker im Spiegel ihrer alten Patrone Kosma Als Patrone von Arzt und Chirurg erscheinen Kosmas und Damian in um 1500 auch bei der praktischen Tätigkeit des ärztlichen Alltags. Be sie in Frömmigkeitstexten als Gebetsboten für Geistliche Arznei unt Seelenapotheke. Daraus resultierten enger werdende Beziehungen Dieses Buch erläutert, mit vielen teils farbigen Bildern die Geschichte im Wandel der Zeit. Anhand von Gemälden, Stichen, Holzschnitten, F und Statuen werden die beiden Patrone und deren Verehrung veransc Begriffserklärungen, eine Karte des Kultweges sowie eine Karte der O Verehrung von Kosmas und Damian in Baden-Württemberg runden d Ein interessantes Buch, das in keiner Fach-Bibliothek medizinisch Int Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und p Suarezstr. 55, Berlin. Oder per an info@berliner-ae Antwort-Coupon per Kultbasis Die Kultweg von Kultzeichen A Kultorte in B Zeitübersichte Glossar und A Literaturauswa A A um si S d D im un B Ve E Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder Suarezstr. 55, Berlin. Oder per an in Antwort-Coupon Inh Kul Kul Kul Kul Zei Glo Lite Ausgefüllten Antwort-Coupon auschneiden oder kopieren und per Fax an: 030 / Antwort-Coupon per Fax an 0 Lieferung innerhalb Deutschlands und Kultbasis Die Fakten der Kultaus Kultweg von Synen nach Mittele Kultzeichen Attribute und Erkenn Arzt und Apotheke Als Patrone von Arzt u um 1500 auch bei der sie in Frömmigkeitstex Seelenapotheke. Da deren Patrone sie rund Dieses Buch erläutert, im Wandel der Zeit. An und Statuen werden d Begriffserklärungen, e Verehrung von Kosma Ein interessantes Buc

14 PM-Report 12/11 Pharma Research Seite 39 Für das Nutzendossier werden Metaanalyse und Forest-Plot gefordert, wenn mehrere randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) zum Produkt vorliegen (siehe G- BA Dossiervorlage Modul 4 vom ). Es empfiehlt sich die Berücksichtigung von CONSORT- Statement und der COCHRANE- Methodik für systematische Reviews. Eine Metaanalyse berechnet den Gesamteffekt mehrerer Studien. Der Forest-Plot in der Abbildung zeigt übersichtlich und elegant das Ergebnis der Metaanalyse, die Evidenz. Die waagerechten Linien in der Abbildung stehen für die Konfidenzintervalle der analysierten Studien. Sechs Quadrate codieren Schätzpunkte und Stichprobengrößen der sechs Einzelstudien. Der Diamant unten repräsentiert den Gesamteffekt. Waagrecht aufgetragen sind im Forest-Plot meist das relative Risiko (RR) oder die Odds- Ratio (OR). Diamant nahe der Mittellinie (±1) beide Interventionen sind gleich wirksam, d. h. kein Zusatznutzen des Produktes. Je weiter Linien und Diamant links von 1 liegen, um so höher der Zusatznutzen. Werte rechts von der 1 zeigen an, dass die Standardbehandlung besser ist. Tipps zur Gestaltung Folgende Regeln erhöhen die Verständlichkeit von Grafiken: Statt Symbollegenden direkte Beschriftungen Chart Junk vermeiden (überflüssige/hinderliche Elemente wie 3-D) Füllungen mit Mustern und Streifen vermeiden (Moiréeffekte) Nur horizontale Texte Vermeiden Sie Abkürzungen Data-Ink (Verhältnis von Information zu Farbfläche) maximieren Aussagekräftige Über- oder Unterschrift Verständliche und gut lesbare Achsenbezeichnung Einsichtige, leicht extrapolierbare Zahlen an der x-achse (2er-, 5er-, 10er-Schritte) Verständliche Bezeichnung der Kategorien auf der y-achse Wenn möglich, schreiben Sie die Bezeichnungen sehr nah an die Daten und nicht in eine Legende. Die Bildunter- oder -überschrift soll mit ein oder zwei Sätzen die Aussage der Grafik zusammenfassen. The purpose of visualization is insight, not pictures. Die korrekte und anschauliche Datenpräsentation ist nicht nur in Dossiers der frühen Nutzenbewertung nützlich, sondern auch in werblichen Produktfoldern, Newslettern, PR- Mitteilungen etc. Sollten Sie Ihre Grafiken bereits optimal gestaltet haben herzlichen Glückwunsch. Wenn nicht, nutzen Sie vielleicht die eine oder andere Anregung dieses Beitrags. Wir wünschen Ihnen erfolgreiche Nutzenbewertungen. Quellen: (1) downloads/ /ii.6_dossiervorlage_modul4.pdf (2) Edward R. Tufte: The Visual Display of Quantitative Information. Graphics Press; 2nd edition (printed 2009) Enhanced Research Driving Excellence. We create standards. With foresight and open mind, we partner with our clients in developing efficient solutions: to enhance the improvement of peri- and post-approval clinical studies. p Clinical Trials Phase II-IV p Non-interventional Studies p Health Economics & Outcomes Research p Health Services Research p Market Access Consulting p Full Service Project Execution Your contact: Eva-Maria Baumann emb@csg-germany.com CSG mbh. Friedrichstraße Berlin. Germany CSG is a company of the IGES Group