Medikamentose Therapie der chronischen Hepatitis B

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1 Soz.- Praventivmed. 43, Suppl 1 (1998} /98/ $ /0 Birkhauser Verlag, Basel, 1998 Sozial- und Praventivmedizin Eberhard L. Renner 1, Daniel Lavanchy 2 1 Abteilung for Gastroenterologie, Universitatsspital, ZOrich 2 Division des maladies emergentes et autres maladies transmissibles - surveillance et Jutte (EMC), Organisation mondiale de la sante (OMS), Gen eve Medikamentose Therapie der chronischen Hepatitis B Zusammenfassung Ziel: Verhindeiung des Vo(anschreitens zur Zirrhose, resp. der Entwicklung eines hepatozellularen Karzinoms. Aktuelle medizinische Behandlung: Interferon-a/fa. Wirksamkeit: Suppression der viralen Replikation bei 40% der Patienten, die wahrend vier Monaten beh;:jnde/t wurden. Erfolgskontrolle: Serologische Konversion (Verschwinden des HBe-Ag und Auftreten von HBe-Ak) sowie Verschwinden der viralen DNS im Blut. Studien mit Kombinationen mehrerer antiviraler Medikamente sind zur Zeit im Gange. Therapie-Ziel und Therapie-lndikation Ziel der Behandlung der chronischen Hepatitis B ist es, zu verhindern, dass die Erkrankung zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellularen Karzinom voranschreiten und die entsprechende Morbiditat und Mortalitat verursachen kann 1 Die aktive Replikation des Hepatitis-B-Virus (HBV) steht am Beginn der Pathogenese der chronischen Hepatitis B und ihrer Folgen. Es wird deshalb als prim~ires Therapie-Ziel angestrebt, die HBV Replikation in der Leber, moglichst dauerhaft, zu stoppen. Eine Therapie-Indikation ist somit gegeben, wenn die in Tabelle 1 aufgefilhrten Charakteristika erfi.illt sind 1 Therapie-Stand~rd: Interferon "" Eine Behandlun~ mit Interferonalpha (IFN) gilt derzeit als Therapie-Standard bei der chronischen Hepatitis B 1 2. IFN hemmt die Virusvermehrung und stimuliert die Abwehr gegen Virus-infizierte Zellen, der genaue Wirkungs1Cechanismus bei der chronischen Hepatitis B bleibt aber unklar. Unter 3mal wochentlicher sub-kutaner Verabreichung von mindestens 5 Mio IE IFN kommt es bei ca. 40 % der Behandelten innert 4 Mona ten zum Verschwinden der aktiven HBV-Replikation 1 3 Dies ist gekennzeichnet durch eine Serokonversion von HBe-Antigen zu Anti-HBe-Antikorper und durch Negativierung der HBV-DNA im Serum. Parallel zu dieser Virus-,,Elimination" normalisieren sich die Transaminasen und die entzundlichen Veranderungen in der Leber verschwinden. Dieser Therapie-Erfolg ist in der Regel von Dauer, (en do gene) Reinfekte sind selten. Die IFN Therapie senkt die <lurch die Lebererkrankung bedingte Morbiditat und Mortalitat signifikant 4 5 und hat sich als Kosten-effektiv erwiesen 6 Bzgl. weiterer Informationen zur IFN Therapie der chronischen Hepatitis B, insbesondere auch betr. Kontraindikationen, Kontrollen unter Therapie und unerwunschten Wirkungen, sei auf die Therapie-Empfehlungen der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (SASL) verwiesen2. 1.Pro blem 11 -Patienten Die Therapie der chronischen Hepatitis B entwickelt sich rasch weiter. Der Praktiker ist deshalb gut beraten, sich vor Therapiebeginn auch beim,,normal"-patienten mit einem erfahrenen Spezialisten in Verbindung zu. setzten. In jedem Fall soll das Vorgehen bei den in Tabelle 2 aufgefiihrten,,problem" Patienten mit einem hepatologischen Zentrum abgesprochen werden.- Eine Standard IFN-Therapie 521

2 Soz.- Praventivmed. 1998; 43 Suppl 1: S21-S23 Chronische, d. h. wahrend ;;:: 6 Monaten dokumentierte, Transaminasen-Erhohung auf ~ 2fache Norm Aktive HBV-Replikation (HBV-DNA im Serum positiv) Ausschluss anderer Ursachen for die chronische Lebererkrankung (in der Regel inklusive Leberbiopsie) Tabelle 1. Kriterien far Therapie bei chronischer Hepatitis B. Nicht-Ansprechen auf IFN-Therapie St. n. oder aktuell dekompensierte Zirrhose (Aszites, lkterus, Varizenblutung, Enzephalopathie) Mischinfekte (gleichz~itiger Hepatitis-D- und/oder Hepatitis-C-Virus lnfekt) lmmunsuppression oder HIV-lnfekt Aktive HBV-Replikation (HBe-Antigen pas.! HBV-DNA pas.) und Transaminasen normal oder< 2fache Norm erhoht (,,lmrnuntoleranz") Aktive HBV-Replikation (HBV-DNA pas.) trotz neg. HBe-Antigen (lnfekt mit sag. Precore Mutante) Tabelle 2.,,Problem"-Patienten mit chronischer Hepatitis B. ist nicht nur bei vielen dieser Patienten wenig erfolgversprechend, sondern kann auch, z. B. beim Vorliegen einer dekompensierten Zirrhose, lebensgefahrlich sein. Ausblick Angesichts der fehlenden Wirksamkeit der Standard IFN-Therapie bei Uber der Halfte der Behan- delten wird intensiv nach neuen Therapiemodalitaten gesucht. Derzeit sieht v. a. die Behandlung mit oral verabreichbaren N ukleosid-analoga vielversprechend aus 1 Unter Lamivudine (100 mg p.o. taglich), dem in der Schweiz zur Therapie der HIV-Infektion zugelassenen 3'-Thiacytidine, kommt es bei. fast allen Patienten innert 4-12 Wochen zur vollstandigen Hemmung der HBV Replikation, zur Normalisierung der Transaminasen und spater zur Verbesserung der Leberhistologie Lamivudine fiihrt aber kaum je zur Virus Elimination" (keine Serokonversion von HBe-Antigen zu Anti HBe-Antikorper ). Nach Therapie Stop kommt es deshalb in aller Regel prompt zum Wiederaufflackern der HBV-Replikation und der Leberentziindung. Dies zwingt zur Dauertherapie, unter der aber leider bei ca. 15 % der Patienten innert einem Jahr eine Lamivudine-resistente Virus-Mutante auftritt 1 9 Ahnliche Resultate, sowohl bzgl. Effektivitat, als auch Resistenzentwicklung, wurden von Famciclovir berichtet 1 10, einem Nukleosid-Analagon, welches in der Schweiz zur Therapie von Herpes simplex-infektionen zugelassen ist. Angesichts der fehjenden HBV-,,Elimination" unter Nukleosid-Analoga alleine und der Resistenzentwicklung scheint es logisch, Kombinationsbehandlungen mit einem Nukleosidanalogon und IFN, oder mit verschiedenen Nukleosid-Analoga, zu erproben. Effektivitat und Sicherheit solcher Kombinationen miissen sich aber in klinischen Studien erst noch erweisen. Noch weit mehr gilt dies fiir andere Behandlungs-Strategien, wie eine therapeutische Impfung oder molekularbiologische Therapie-Optionen. 522

3 Soz.- Priiventivmed. 1998; 43 Suppl 1: Summary Medical therapy of chronic hepatitis B Medical therapy of chronic hepatitis B aims at halting progression towards cirrhosislhepatocellular carcinoma by inhibiting replication of hepatitis B virus in a sustained fashion (viral elimination). The sole therapy of proven efficacy is interferon-alpha (5-10 Mio IU sc TIW) which leads within 4 months to viral elimination (seroconversion from HBeAg to anti-hbe-antibody; serum HBV-DNA negative by hybridisation) in approximatively 40 % of patients. Interferon-alpha therapy has been shown to decrease hepatitis B associated morbidity/mortality and to be cost-effective. Certain nuc/eoside analoga such as lamivudine or famciclovir are able to stop hepatitis B virus replication in a large proportion of patients; replication promptly resumes however after cessation of treatment and resistance develops in approximatively 15 % of patients treated for one year. The clinical value, in particular for interferon-alpha non-responders, of a combination of interferon-alpha and/or nucleoside analoga remains to be seen. c, 9 Honkoop P, Niesters HGM, de Man RAM et al. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B. Incidence and patterns. J Hepatol 1997; 26: Main I, Brown IL, Howells C et al. A double blind, placebo-controlled study to assess the effect of famciclovir on virus replication in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 1996; 3: Korrespondenzadresse PD Dr. med. Eberhard L. Renner Leitender Arzt Abteilung fiir Gastroenterologie Universitatsspital Ramistrasse 100 CH-8091 Zurich Literaturverzeichnis Lee WM. Hepatitis B virus infection. New Engl J Med 1997; 337: Schweizerische Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (SASL). Empfehlungen zur Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B mit Interferon. Schweiz. Arztezeitung 1992; 73: Wong DKH, Cheung AM, O'Rouke K et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis Be antigen positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med 1993; 119: Niederau C, Heintges T, Lange S et al. Long-term follow-up of HBe Ag-positi ve patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis C. New Engl J Med 1996; 334: Fattovich G, GiustiHa G, Realdi G et al. Long-term oultome of hepatitis Be antigen-p~kitive patients with compensated clhhosis treated with interferon alfli. Hepatology 1997; 26: Dusheiko GM, Roberts IA. Treatment of chronic type B and C hepatitis with interferon alfa: an economical appraisal. Hepatology 1995; 22: Dienstag IL, Perillo RP, Schiff ER et al. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. New Engl J Med 1995; 333: Lai C-L, Ching C-K, Tung AK-M et al. Lamivudine is effective in suppressing hepatitis B virus DNA in Chinese hepatitis B surface antigen carriers: a placebo-controlled trial. Hepatology 1997; 25:

4 Soz.- Praventivmed. 43, Suppl 1 {1998) S95-S S/010S95-03 $ Birkhauser Verlag, Basel, 1998 Sozial- und Praventivmedizin Eberhard L. Renner 1, Daniel Lavanchy 2 1 Abteilung fur Gastroenterologie, Universitatsspital, Zurich 2 Division des maladies emergentes et autres maladies transmissibles - surveillance et Jutte (EMC), Organisation mondiale de la sante (OMS), Gen eve Traitement medicamenteux de l'hepatite B chronique Resume But: empecher /'evolution de l'hepatite chronique vers la cirrhose et le carcinome hepatocellulaire. Traitement medicamenteux actuel: interferon alpha. Efficacite: suppression de la replication virale chez 40 % des sujets traites pendant4 mois. Controle de i'efficacite: conversion serologique (disparition AgHBe et apparition anti-hbe) et negativation de l'adn viral dans le sang. Des protocoles de traitement associant plusieurs medicaments antiviraux sont a l'etude. But et indication du traitement Le traitement de l 'Mpatite B chronique a pour but d'empecher!'evolution de la maladie vers une cirrhose du foie et/ou un carcinome hepatocellulaire et d'eviter la morbidite et la mortalite entrainees par ces pathologies 1 La replication active du virus de l'mpatite B (VHB) est a l'origine de la pathogenese de l'hepatite B chronique et de ses consequences. C'est pourquoi le but primaire du traitement est d'interrompre, si possible durablement, la replication du virus dans le foie. II y a done indication therapeutique lorsque les caracteristiques enoncees dans le tableau 1 sont presentes 2 Traitement type: ltiterferon Le traitement a l'interferon alpha est aujourd'hui considere comme le traitement type contre l'mr"--itite B chronique 1 2 L'interferon alpha inhibe la multiplication du virus et stimule les defenses contre les cellules infectees par le virus, mais on en connalt mal le mecanisme d'action dans le cas de l'hepatite B chronique. Moyennant!'administration sous-cutanee trois fois par semaine d'au mains 5 millions d'u. I. d'interferon alpha, on note au bout de quatre mois chez 40 % des sujets traites un arret de la replication active du VHB 1 3 Ce phenomene est caracterise par une seroconversion de l'antigene HBe en anticorps anti-hbe et par la negativation de l'adn du virus dans le serum. Parallelement a cette «elimination» du virus, les transaminases se normalisent et les modifications inflammatoires du foie disparaissent. En general, ces resultats therapeutiques sont durables et les reinfections ( endogenes) rares. Le traitement a!'interferon alpha, qui permet de faire sensiblement reculer la morbidite et la mortalite dues a la pathologie hepatique 4 5, s'est avere avoir un bon rapport cot1t/efficacite 6 Pour plus d'informations sur le traitement de l'mpatite B chronique par I 'interferon alpha, notamment en ce qui concerne les contre-indications, les controles pendant le traitement et les effets indesirables, on se reportera aux recommandations therapeutiques du Groupe de travail suisse pour l'etude du foie (SASL) 2 Patients «problematiques» Le traitement de l'hepatite B chronique progresse a un rythme rapide. Aussi est-il conseille au praticien de se mettre en rapport avec un specialiste experimente avant le debut du traitement, meme pour les patients <<normaux». Quoi qu'il en soit, la procedure a suivre pour les patients «problematiques» faisant l'objet du tableau 2 doit etre 595

5 Soz.- Priiventivmed. 1998; 43Suppl1: S95-S97 tlevation chronique (c'est-a-dire documentee pendant ;;:: 6 mois) des transaminases a ~ 2 fois le niveau normal Replication active du VHB (positivite pour l'adn du VHB dans le serum) Exclusion d'autres causes de la maladie hepatique chronique (avec generalement une biopsie du foie) Tableau 1. Criteres applicables au traitement de /'hepatite B chronique. Pas de reaction au traitement avec l'interferon alpha Cirrhose decompensee debutante OU averee (ascite, ictere, saignement de varices, encephalopathie) Infections mixtes (infection parallele par le. virus de l'hepatite D et/ou de l'hepatite C) lmmunosuppression OU infection a VIH Replication active du VHB (positif pour l'antigene HBe, positif pour l'adn du VHB) et transaminases normales OU elevation des transaminases a < 2 fois le niveau normal («immunotolerance») Replication active du VHB (positif pour l'adn du VHB) malgre un resultat negatif pour l'antigene HBe (infection par un mutant appele Precore) Tableau 2. Patients «prob/ematiques» atteints d'hepatite B chronique. discutee avec un centre d'hepatologie. Chez bon nombre de ces patients, non seulement le traitement type a!'interferon alpha ne donne que peu de resultats, mais il peut aussi etre dangereux, par exemple en cas de cirrhose decompensee. Perspectives Etant donne le manque d'efficacite du traitement type a!'interferon alpha chez plus de la moitie des sujets traites, on recherche activement d'autres modalites therapeutiques. Les meilleures perspectives pour!'instant sont celles qu'offre le traitement avec des analogues des nucleosides administres par voie orale 1 Avec la Lamivudine (100 mg p.o. par jour) - 3'-thiacytidine autorisee en Suisse pour le traitement de!'infection a VIH - on note en 4 a 12 semaines chez presque tous les patients une inhibition complete de la replication du VHB, une normalisation des transaminases et, ulterieurement, une amelioration de l'histologie hepatique Mais la Lamivudine n'entraine quasiment pas d'elimination du virus (pas de seroconversion de l'antigene HBe en anticorps anti-hbe ), de sorte qu'apres l'arret du traitement, il y a tres vite reapparition de la replication du VHB et de l'atteinte inflammatoire, ce qui oblige a appliquer un traitement a long terme, lors duquel il apparait malheureusement chez environ 15 % des patients au bout d'un an un mutant du virus resistant a la Lamivudine 1 9 Des resultats identiques du point de vue tant de l'efficacite que de!'apparition d'une resistance ont ete signales avec le Famciclovir 1 10, un analogue des nucleosides autorise en Suisse pour le traitement des infection a Herpes simplex. Etant donne l'absence d' «elimination» du VHB lorsqu'on administre uniquement des analogues des nucleosides et vu l'apparition d'une resistance, ii semble logique d'experimenter des traitements associes combinant un analogue des nucleosides et l'interferon alpha ou bien divers analogues des nucleosides. Toutefois, l'efficacite et l'innocuite de ces associations doivent encore etre demontrees par des etudes cliniques. Cela vaut encore plus pour d'autres strategies therapeutiques, par exemple la vaccination therapeutique ou les options therapeutiques de biologie moleculaire. References 1 Lee WM. Hepatitis B virus infection. New Engl J Med 1997; 337: Schweizerische Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (SASL). Empfehlungen zur Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B mit Interferon. Schweiz. Arztezeitung 1992; 73: WongDKH, Cheung AM, O'Rouke K et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis Be antigen positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med 1993; 119: Niederau C, Heintges T, Lange S et al. Long-term follow-up of HBe Ag-positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis C. New Engl J Med 1996; 334: Fattovich G, Giustina G, Rea/di G et al. Long-term outcome of hepatitis Be antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa. Hepatology 1997; 26: Dusheiko GM, Roberts.IA. Treatment of chronic type B and C hepatitis with interferon alfa: an economical appraisal. Hepatology 1995; 22:

6 Soz. Pr~ventivmed. 1998; 43 Suppl 1: S95-S97 Summary Medical therapy of chronic hepatitis B Medical therapy of chronic hepatitis B aims at halting progression towards cirrhosis/hepatocellular carcinoma by inhibiting replication of hepatitis B virus. in a sustained fashion (viral elimination). The sole therapy of proven efficacy is interferon-alpha (5-10 Mio IU sc TIW) which leads within 4 months to viral elimination (seroconversion from HBeAg to anti-hbe-antibody; serum HBV-DNA negative by hybridisation) in approximatively 40 % of patients. Interferon-alpha therapy has been shown to decrease hepatitis B associated morbidity/mortality and to be cost-effective. Certain nucleoside analoga such as lamivudine or famciclovir are able to stop hepatitis B virus replication in a large proportion of patients; replication promptly resumes however after cessation of treatment and resistance develops in approximatively 15% of patie~1ts treated for one year. The clinical value, in particular for interferon-alpha non-responders, of a combination of interferon-alpha and/or nucleoside analoga remains to be seen. 7 Dienstag JL, Perillo RP, Schiff ER et al. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. New Engl J Med 1995; 333: Lai C-L, Ching C-K, Tung AK-M et al. Lamivudine is effective in suppressing hepatitis B virus DNA in Chinese hepatitis B surface antigen carriers: a placebo-controlled trial. Hepatology 1997; 25 : flonkoop P, Niesters HGM, de Man RAM et al. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B. Incidence and patterns. J Hepatol 1997; 26: Main J, Brown JL, Howells C et al. A double blind, placebo-controlled study to assess the effect of famciclovir. on virus replication in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 1996; 3: Adresse pour correspondance PD Dr. med. Eberhard L. Renner Leitender Arzt Abteilung fiir Gastroenterologie Uni versi ta tsspi tal Ramistrasse 100 CH-8091 Ztirich 597