Ausgabe 37 8 / Diagnostik im Dialog. der Roche Diagnostics Deutschland GmbH

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1 Ausgabe 37 8 / 2012 Diagnostik im Dialog der Roche Diagnostics Deutschland GmbH

2 Editorial Sehr geehrte Leserin, sehr geehrter Leser, Sponsoring ist bei sportlichen Großereignissen wie der Fußball-EM oder den olympischen Spielen ein allgegenwärtiges und publicityträchtiges Thema. Vor diesem aktuellen Hintergrund möchte ich Ihnen heute Einblicke in die Philosophie von Roche zu unserem gemeinnützigen Engagement geben. Der Effekt in der Öffentlichkeit ist für Roche ausdrücklich kein Kriterium für eine Unterstützung, ausschlaggebend ist der nachhaltige Nutzen einer Maßnahme. Spenden gehen nur an renommierte nichtstaatliche und nicht gewinnorientierte Organisationen. Dabei verstehen wir uns als langfristig orientierter, aktiver Partner. Unsere Investitionen fließen weniger in Sach- oder Geldspenden, sondern vorrangig in Ausbildung, Prävention und Hilfe zur Selbsthilfe. Zwei Projekte aus dem sozialen Bereich verdeutlichen diesen langfristigen Ansatz in besonderem Maße. Seit 1994 unterstützen wir den Gesundheitszug Phelophepa in Südafrika. Der Zug vor fast zehn Jahren mit drei Waggons gestartet und heute 18 Wagen lang ist 36 Wochen im Jahr in den entlegensten ländlichen Gebieten unterwegs und für die Bevölkerung oftmals der einzige Zugang zu einer gesundheitlichen Versorgung. Die Betreuung von jährlich circa Patienten umfasst eine allgemeinund zahnmedizinische, augenärztliche und psychiatrische Behandlung sowie eine Gesundheitsklinik, die als Anerkennung für unser Engagement in Roche Health Clinic umbenannt wurde. Roche war Gründungsmitglied dieser Initiative, die auch als Zug der Hoffnung bekannt ist, und ist bis heute externer Hauptsponsor. Unser Fokus liegt neben Unterhalt und Ausstattung der Klinik vor allem auf der mit Medizinmännern und Priestern abgestimmten Ausbildung von lokalem medizinischem Personal und auf breit angelegten Screening-, Schulungs- und Aufklärungsprogrammen für die Bevölkerung geht ein zweiter Zug auf die Reise, der die Flächenversorgung weiter verbessern wird. Auf ein weiteres Projekt bin ich besonders stolz, denn es geht auf einen Mitarbeitervorschlag zurück: der 2003 erstmals durchgeführte Roche AIDS-Walk, der heute Roche Children s Walk heißt. Mitarbeiter sammeln privat Spenden die Gesamtsumme wird von der Geschäftsleitung verdoppelt und beteiligen sich an einem firmeninternen Solidaritätslauf zugunsten hilfsbedürftiger Kinder. Seit 2004 engagieren sich jährlich mehr als 100 Standorte von Roche. Der ursprünglich ausschließli- che Fokus auf Ausbildung und Versorgung von AIDS-Waisen in Malawi wurde 2008 um die zusätzliche Unterstützung jeweils lokaler Kinderhilfsprojekte erweitert. Die Initiative erhielt den neuen Namen Roche Children s Walk, der anlässlich des Tags des afrikanischen Kindes der UN am 16. Juni stattfindet. Auch 2012 liefen weltweit mehr als Roche Mitarbeiter um die jeweiligen Werksgelände. Die Mitarbeiterspende der deutschen Belegschaft, über Euro, ging in diesem Jahr an die Nachsorgeklinik Tannheim, die sich um die Rehabilitation von Familien mit krebs-, herz- und mukoviszidosekranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen kümmert. Mit dem großartigen Engagement unserer Mitarbeitenden füllen wir das Motto unseres Children s Walk jedes Jahr auf das Neue mit Leben: Gemeinsam Kindern eine gesunde Zukunft bieten! Jürgen Redmann Jürgen Redmann Geschäftsführer der Roche Diagnostics Deutschland GmbH Inhalt Medizin Hepatitis B-Patient im Fokus... S. 3 Hepatitis C: Neue Therapiestrategien und deren Diagnostik... S. 5 Resistente Thrombozyten... S. 9 Medizin von Morgen Diagnostischer Umbruch in der Hämatologie... S. 14 Impulse für die Personalisierte Medizin... S. 17 Produkte & Services Umfassend evaluiert... S. 12 Ein Quadratmeter automatisierte Präanalytik... S. 18 Wieder viel Neues... S. 20 Ein Meilenstein im Pathologielabor... S. 21 Best-in-Class -Service ist das Ziel... S. 22 Produktnews... S. 23 Labororganisation, Labormarkt & Gesundheitspolitik Prozessoptimierung im Krankenhaus hat Potenzial... S. 24 Nachrichten aus der Gesundheitspolitik... S. 26 Veranstaltungen & Kongresse Ausgewählte Kongresse & Veranstaltungen August November S Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012

3 Medizin Roche Tage 2012 Hepatitis B-Patient im Fokus Wilhelm Grans stand im Mittelpunkt einer eindrucksvollen Session beim Symposium Diagnostik im Dialog LIVE anlässlich der Roche-Tage Herr Grans leidet an chronischer Hepatitis B seit 33 Jahren! Er sprach mit großer Offenheit über die Stationen seiner Erkrankung. Ziel der Veranstaltung war, an diesem realen Beispiel das interdisziplinäre Zusammenspiel zwischen Labormedizin, Pathologie und behandelndem Arzt zu beleuchten. Darüber hinaus wurde deutlich, welche enormen Fortschritte im Verständnis der Erkrankung sowie bei der Diagnostik und Therapie der Hepatitis B in den vergangenen Jahren erreicht werden konnten. Medizinexperten* an der Seite von Herrn Grans ergänzten dessen Schilderungen mit aktuellen Fachinformationen. Die Diagnose Der heute 69-jährige Wilhelm Grans hatte sich als Software-Entwickler gerade selbstständig gemacht, als er 1979 die Diagnose Hepatitis B erhielt. Es war ein Zufallsbefund. Das war damals eine stressige Zeit für mich. Ich fühlte mich ständig müde und kraftlos und schob das auf die berufliche Umstellung, berichtet Grans. Die R outine-blutuntersuchung beim jährlichen Gesundheitscheck wies stark erhöhte Leberwerte aus. Grans Arzt äußerte Zweifel, denn sein Patient zeigte nicht die für einen solchen Laborbefund typische Gelbfärbung. Die Testwiederholung allerdings bestätigte das erste Ergebnis. Wilhelm Grans wurde zur Beobachtung in eine Klinik eingewiesen und landete ohne Vorwarnung für drei Monate auf der Quarantänestation! Dort erfolgte die definitive Diagnose: Hepatitis B-Infektion. Die Infektionsquelle ist bis heute unklar, keiner der klassischen Übertragungswege kommt bei ihm in Frage. Undenkbar, dass ein Patient mit diesem Befund heutzutage auf eine Isolierstation verlegt würde, erklärte der Virologe PD Dr. Jörg Hofmann. Der Labormedizin stehe inzwischen eine große Palette allgemeiner und spezifischer virologischer Parameter zur Verfügung. Damit lassen sich nicht nur der o der im F alle von Koinfektionen die Erreger sehr präzise charakterisieren, man kann auch zwischen akuter oder chronischer Hepatitis differenzieren. Die Er gebnisse von In-vitro-Tests sind Basis für therapeutische Entscheidungen, dienen der Überwachung des B ehandlungserfolges und zeigen Resistenzen gegen einzelne Medikamente an. Hofmann betonte nicht nur die zentrale Rolle der Labormedizin, er appellierte auch für den engen Austausch zwischen Arzt und Labor. Das medizinische Personal der Labore solle eine Beraterrolle einnehmen und die Ergebnisse für den behandelnden Arzt kompetent kommentieren, statt nur Zahlenwerte zu übermitteln. Sein Fazit: Je besser der interdisziplinäre Dialog, desto größer der Gewinn für alle, insbesondere für den Patienten. Laut Dr. Richard Batrla-Utermann von Roche Diagnostics, Rotkreuz, gäbe es trotz der bereits heute hohen Bedeutung der Diagnostik bei Hepatitis B dennoch Unmet Medical Needs, also noch ausstehende medizinische Anforderungen. Diese werden bei Roche anhand einer Disease Map systematisch untersucht. Nachholbedarf bestünde z.b. bei prognostischen Parametern für die Entwicklung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms. Darüber hinaus werde nach Markern geforscht, die die individuelle Erkrankungssituation noch besser beschreiben und damit die jeweils bestmögliche Therapieauswahl unterstützen können. Der Krankheitsverlauf Wilhelm Grans ließ nach erfolgter Diagnose regelmäßig seine Leberwerte kontrollieren: Sie waren nie außerordentlich hoch, gingen aber auch nicht runter. Daher riet ihm sein Arzt zu einer Leberbiopsie, um herauszufinden, ob bzw. wie stark die Leber schon geschädigt war. Der histologische Befund zeigte eine kräftig ausgeprägte akute Hepatitis. Prof. Dr. Peter Schirmacher erläuterte die diagnostischen Aussagen, die Pathologen aus einer Leberbiopsie treffen können, sofern qualitativ gutes Probenmaterial in ausreichender Größe zur Verfügung steht. Mit Hilfe verschiedener Techniken gelinge eine Beurteilung hinsichtlich Ätiologie, Comorbidität und Chronizität. Besonders wichtig zur Einschätzung der Leberschädigung seien das Grading (Entzündungsaktivität) sowie das Staging (Fibroseausmaß). Aufgrund neuester Erkenntnisse sei es möglich, anhand der Entzündungsaktivität und dem a ktuellen Zustand des Gewebes, eine Prognose über das Fortschreiten der Erkrankung zu treffen. Andererseits sei der negative prädiktive Wert hoch, d.h. bei normalem Befund liege höchstwahrscheinlich keine Lebererkrankung vor. Eine Alternative zur Biopsie kann Schirmacher zufolge für das Staging die nicht-invasive Elastographie der Leber mittels Fibroscan sein. Allerdings könnten Faktoren wie beispielsweise ein akuter Entzündungsschub, eine Adipositas oder anatomische Anomalien im Bauchraum das Ergebnis erheblich verfälschen. Aus einer nicht ausgeheilten akuten HBV- Infektion entwickelt sich die chronische Form mit individuell sehr unterschiedlichem Verlauf: Manche Virusträger verspüren ihr Leben lang keinerlei Beschwerden. Bei anderen Patienten hingegen wechseln sich symptomlose Phasen mit Zeiten ab, in denen Gelenkschmerzen, Gelbfärbung der Haut, Juckreiz und Leberschmerzen auftreten. Deshalb müsse nicht jeder chronische Hepatitis B-Patient therapiert werden, erläuterte der Gastroenterologe PD Dr. Markus Cornberg. Eine engmaschige Kontrolle der L aborwerte Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012 3

4 allerdings sei obligat, da Reaktivierungen auch bei niedrig replikanten Virusträgern vorkämen. Im schlimmsten Fall entwickelt sich eine Leberzirrhose, die eine Organinsuffizienz oder Leberkrebs zur Folge haben kann. Wilhelm Grans lebte die ersten zwanzig Jahre nach seiner Diagnose weitgehend beschwerdefrei und, nachdem anfänglich verordnete Präparate die Leberwerte nicht senken konnten, auch ohne Medikamente. Allerdings hat er seine Lebensweise der Er krankung angepasst: kein Alkohol, keine lebertoxischen Medikamente, keine körperliche Überanstrengung und kein Urlaub in südlichen Ländern. Dennoch, das jährlich bestimmte HBs-Antigen (HBsAg) blieb immer nachweisbar und Herr Grans damit infektiöser HBs-Träger verschlechterte sich sein Zustand stark. Ich vermutete zuerst eine schwere Grippe, fühlte mich krank und schwach. Blutuntersuchungen zeigten ansteigende Leberwerte und eine enorm hohe Viruslast. Eine weitere Leberbiopsie brachte den er nüchternden Befund: Eine stark fortgeschrittene Leberfibrose, die Vorstufe einer Zirrhose. Die Therapie Auf Rat seines Arztes entschloss sich der damals 56-Jährige zu einer Behandlung mit Interferon (INF). Er injizierte sich ein halbes Jahr lang das Medikament und litt erheblich unter den Nebenwirkungen: Ich hatte alles, was auf dem Beipackzettel stand von Übelkeit und Haarausfall über Schwächeanfälle und Reizbarkeit. Selbst die Fliege an der Wand hat mich genervt. Trotzdem hat Wilhelm Grans die Therapie durchgehalten und würde sie auch nochmals auf sich nehmen. Denn heute ist die Krankheit unter Kontrolle, er muss nur zweimal im Jahr zur Blutabnahme und zur Sonographie. Markus Cornberg bestätigte die gu ten Erfolgsaussichten unter zeitlich limitierter INF-Behandlung. Er beschrieb auch die Möglichkeiten der n eueren Nukleosid- oder Nukleotidanalogon (HBV- Polymeaseinhibitoren), als Alternative zu INF. Kombinationstherapien, wie bei der Hepatitis C (s.a. A rtikel Hepatitis C: Neue Therapiestrategien und deren Diagnostik in dieser Ausgabe) seien bei Hepatitis B bislang nicht üblich. Laut Cornberg dienen die K onzentrationen von HBV-DNA bzw. von HBsAg als Leitparameter für verschiedene Fragestellungen zur Therapie. O Der HBV-DNA-Wert unterstützt die Entscheidung, ob im individuellen Fall eine medikamentöse Therapie begonnen werden soll oder nicht und er beschreibt das Risiko für die Entstehung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms. Behandlungsziel ist die dauerhafte Reduktion des Wertes unter IU/ ml, besser noch unter die Nachweisgrenze sensitiver Tests. Verbunden damit ist eine Abnahme der entzündlichen Aktivität und des Fibrosestadiums in der Histologie. O Die Bestimmung der HBsAg-Konzentration unter Therapie kann das Therapieansprechen vorhersagen und gilt als Marker für den klinischen Outcome. Quantitative HBsAg-Tests unterstützen dadurch auch die Individualisierung der Hepatitis B-Behandlung. Eine Anti-HBs-Serokonversion, die einer Heilung gleichkommt, ist mit INF häufiger, mit den Polymerasehemmern dagegen nur selten zu erreichen. Die Testergebnisse motivierten damals auch Grans zum Weitermachen. Denn er sah, dass die Viruslast bei ihm schon bald nach Behandlungsbeginn gesunken war das Medikament hatte also angeschlagen. Nebenwirkungen und Fazit Wilhelm Grans hat seine INF-Therapie nicht bereut. Trotz der schweren Nebenwirkungen waren es aber nicht die Medikamente, die i hm im V erlauf seiner Krankheit am stärksten zusetzten: Viel schlimmer war das soziale Stigma, das an der Hepatitis B haftet. Ich hatte ständig Angst, als Alkoholiker abgestempelt zu werden und achtete peinlich genau darauf, wie ich mich in der Öf fentlichkeit verhalte. Er brauchte drei Jahre, um alles zu verarbeiten und wieder ein normales Leben zu führen. Heute habe ich gelernt, meine Krankheit zu akzeptieren. Wichtig ist, sich einzugestehen, dass man weniger belastbar ist als andere und länger braucht, sich nach einer Anstrengung zu regenerieren. Dennoch bin ich mir bewusst, dass ich viel Glück im Krankheitsverlauf gehabt habe. Zwei medizinische Fortschritte bei der H epatitis B waren besonders wichtig für mich: O bereits 1982 konnten mir nahestehende Personen durch die erstmals verfügbare Hepatitis B-Impfung vor einer Ansteckung geschützt werden O mit der Interferontherapie stand für mich gerade rechtzeitig eine neue Behandlungsmethode zur Verfügung. Wilhelm Grans hat sich mit seiner Erkrankung intensiv auseinander gesetzt und ist dabei auch auf die Deutsche Leberhilfe e.v. gestoßen, die ihm selbst eine große Hilfe war und über die er heute in engem Kontakt mit anderen Betroffenen steht. Durch Auftritte wie bei den Roche Tagen hofft er, in der Öffentlichkeit ein besseres Verständnis für Hepatitis B zu erreichen und Erkrankten Mut zu machen. Dafür zollte ihm das Auditorium durch großen Applaus Respekt. * Expertenrunde: PD Dr. Jörg Hofmann, Leiter des Fachbereichs Virusdiagnostik, Labor Berlin GmbH, Campus Charité Mitte Prof. Dr. Peter Schirmacher, Geschäftsführender Ärztlicher Direktor, Pathologisches Institut, Universität Heidelberg PD Dr. Markus Cornberg, Oberarzt in der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover. Dr. Richard Batrla-Utermann, Global Medical Leader, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Schweiz Achim Kautz, Geschäftsführer der Deutschen Leberhilfe e.v., Köln Dr. Aribert Stief Leiter Medizinisches Marketing Labordiagnostik aribert.stief@roche.com 4 Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012

5 Medizin Hepatitis C: Neue Therapiestrategien und deren Diagnostik Dr. med. Johannes Vermehren und Prof. Dr. med. Christoph Sarrazin, Klinikum der J. W. Goethe Universität Frankfurt am Main Weltweit leiden ca. 170 Millionen Menschen an einer chronischen Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion, die mit schwerwiegenden Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom assoziiert ist 1). In Deutschland beträgt die Prävalenz positiver HCV-Antikörper 0,4 0,7 %. Bei einer angenommenen Chronifizierungsrate von % sind das Patienten mit chronischer HCV-Infektion 2). Behandlungsziel ist die dauerhafte Viruselimination, die mit signifikant reduzierter Morbidität und Mortalität einhergeht 3). Ein anhaltendes Therapieansprechen (englisch: sustained virologic response ; SVR) ist durch die fehlende Nachweisbarkeit von HCV- RNA mindestens 6 Monate nach Beendigung der antiviralen Therapie definiert. Spätere Rückfälle sind sehr selten, daher ist diese Definition mit dem Begriff Heilung gleichzusetzen. Die insgesamt unbefriedigende Erfolgsrate der herkömmlichen Therapie war Motor für die Suche nach neuen Wirkstoffen. Auf Basis vielversprechender Studien sind seit 2011 zwei direct acting antivirals (DAAs) für die Behandlung von Patienten mit HCV- Genotyp 1-Infektion zugelassen, worauf die Therapieempfehlungen in Deutschland aktualisiert wurden. Zahlreiche weitere Substanzen sind in Entwicklung. Das Therapiemonitoring erfolgt über einen responsegesteuerten Algorithmus, bei dem die Messung der patientenindividuellen HCV-RNA-Kinetik eine zentrale Rolle spielt. Mittels neuer Wirkstoffkombinationen und eines HCV-RNA-Tests lassen sich die Therapiedauer und damit auch die Dauer der oft sehr belastenden Nebenwirkungen für viele Patienten heute bereits deutlich verkürzen. Zur Behandlung chronischer HCV-Infektionen war bislang eine duale Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferonalfa (pegifn- ) und dem Virostatikum Ribavirin (RBV) zugelassen. Sie ist allerdings nur bei etwa der Hälfte der Patienten mit dem in D eutschland häufigsten (ca. 60 %) HCV-Genotyp 1 er folgreich. Dagegen erleiden % dieser Pa- Hepatitis C-Viren tienten einen Relapse und % sind sogenannte Non-responder. Mit SVR- Raten von % wirkt die pegifn- / RBV-Therapie bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3 deutlich besser 4, 5). Die Therapiedauer hängt gemäß den Leitlinienempfehlungen ab vom Genotyp und von weiteren Ausgangsfaktoren wie Fibrosegrad, Ausgangsviruslast und dem virologischen Ansprechen. Sie liegt zwischen 24 und 72 Wochen für den Genotyp 1 bzw. zwischen 16 und 48 Wochen für die Genotypen 2/3. Die teils erheblichen Nebenwirkungen wie Grippe-ähnliche Symptome, Neutropenie, Anämie oder Depressionen führen allerdings nicht selten zum Therapieabbruch 2). Neuer Therapieansatz und Studienlage Die unzureichenden SVR-Raten bei chronischen Infektionen mit dem HCV-Genotyp 1 haben die Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen vorangetrieben. Mit der Etablierung geeigneter Zellkultursysteme gelang in den letzt en Jahren über das bessere Verständnis des HCV-Infektionszyklus die Entwicklung direkt antiviral wirksamer Medikamente (DAAs), die spezifisch gegen essenzielle Enzyme und andere Strukturen des Virus gerichtet sind 6). Eine der vielversprechendsten Zielstrukturen ist die NS3/4A -Serin- Protease, ein essenzielles Enzym für die Replikation des HCV. Erste Therapieversuche stellten die hohe antivirale Wirksamkeit entsprechender Proteaseinhibitoren unter Beweis, zeigten jedoch auch ihre Beschränkungen auf: Es kam zu einer raschen Selektion resistenter Mutanten mit der Folge eines viralen Durchbruchs 7, 8). In Folgestudien lies sich die Häufigkeit einer Resistenzentwicklung durch die g leichzeitige Gabe von pegifn- und RBV (sogenannten Tripletherapie) deutlich reduzieren 9). Zwei Proteaseinhibitoren, Boceprevir und Telaprevir, erhielten 2011 die Zulassung der US-amerikanischen und der europäischen Arzneimittelbehörden für die Therapie von Patienten mit dem HCV-Genotyp 1, die b islang unbehandelt (therapienaiv) bzw. erfolglos mit pegifn- /RBV vorbehandelt sind. Die Effektivität beider Medikamente gegen andere Genotypen ist ungenügend, da zwischen den einzelnen Genotypen eine hohe Sequenzvariabilität besteht, die zu einer unterschiedlich hohen Bindungsaffinität des Inhibitors an der HCV-Protease führt. Grundlage der Zulassung waren fünf große, prospektive multizentrische Phase-III-Studien, in denen die überlegene Wirksamkeit der Proteaseinhibitorbasierten Tripletherapie gegenüber der dualen Standardtherapie deutlich wurde 10 14). O In der SPRINT-2-Studie (n=1097 therapienaive Patienten) lagen die SVR- Raten nach 4-wöchiger Einleitungsphase ( lead-in ) mit pegifn- -2b/ RBV und nachfolgender Boceprevirbasierter Tripletherapie über Wochen, bei % gegenüber nur 38 % nach 48-wöchiger Standardthera- Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012 5

6 pie 10). Das Konzept der lead-in Therapie mittels pegifn- /RBV wurde in der Annahme einer geringeren Selektion resistenter Virusmutanten entwickelt. O In der ADVANCE-Studie (n=1088 therapienaive Patienten) lagen die SVR-Raten nach Telaprevir-basierter Tripletherapie über 8 12 Wochen und nachfolgender pegifn- -2a/ RBV Gabe über Wochen bei % gegenüber nur 44 % nach 48-wöchiger Standardtherapie 12). O Die ILLUMINATE-Studie (n=540 therapienaive Patienten) hat gezeigt, dass die SVR-Rate einer responsegesteuerten Therapieverkürzung auf 24 Wochen bei Patienten mit extended rapid virologic response (s. Glossar) mit 92 % gleichwertig der Standardtherapielänge von 48 Wochen (SVR- Rate= 88 %) 14) ist. O In der RESPOND-2-Studie (n=403 vorbehandelte Patienten) wurden mit Boceprevir % der Patienten mit vorangegangenem Relapse und % der Patienten mit partiellem Non-response geheilt, versus 29 % bzw. 7 % nach alleiniger Standardtherapie 11). Die später veröffentlichte unkontrollierte PROVIDE-Studie beschrieb bei Patienten ohne jegliches Ansprechen auf eine Vortherapie (Nullresponse) eine Heilungsrate von 40 % 15). O In der REALIZE-Studie (n=662 vorbehandelte Patienten) lagen die SVR- Raten nach Telaprevir-basierter Tripletherapie bei % (Patienten mit vorangegangenem Relapse), % (partielle Nonresponder) bzw % (Nullresponder), verglichen mit 24 %, 15 % und 5 % nach Standardtherapie 13). Ein lead-in wie bei Boceprevir hatte keinen Vorteil gegenüber einer sofortigen Tripletherapie. Grundsätzlich zeigte sich, dass die Heilungschancen nach Triple-Retherapie mit dem individuellen Therapieansprechen auf die v orangegangene duale Kombinationstherapie assoziiert sind, d.h. mit der Interferon-Suszeptibilität. Relapser haben die b esten Therapieaussichten, Patienten mit Leberzirrhose und einem vorangegangenen Nullresponse dürfen dagegen kaum Heilungschancen von einer Tripletherapie erwarten (< 15 %). Nebenwirkungen und Resistenzen In allen Zulassungsstudien traten therapieassoziierte Nebenwirkungen öfter unter der Tripletherapie im Vergleich zur Standardtherapie auf. Unter Boceprevir beobachtete man bei therapienaiven Patienten insbesondere Geschmacksstörungen und Anämien signifikant häufiger als in der K ontrollgruppe. Therapiebedingte Nebenwirkungen führten bei 14 % der Patienten unter Tripletherapie und bei 16 % unter Standardtherapie zum Therapieabbruch. Unter Telaprevir litten die Patienten signifikant häufiger an Übelkeit und Erbrechen, Juckreiz, Hautausschlägen und Anämien als unter Standardtherapie. Hier lag der Therapieabbruch bei 10 % (Tripletherapie) versus 7 % (Standardtherapie). Letztlich müssen real-life -Daten beweisen, ob die eher geringen therapiebedingten Abbruchraten Bestand haben. Beide Proteinaseinhibitoren werden primär hepatisch metabolisiert. Dies ist insofern von Bedeutung, da beide Substanzen Inhibitoren von CYP3A4, einer wichtigen Oxidase des hepatischen Cytochrom P450-Systems sind und somit relevante Medikamenteninteraktionen (z.b. mit Immunsuppressiva oder HIV-Medikamenten) auftreten können. Bereits in den er sten klinischen Studien war eine rasche Selektion von resistenten Virusvarianten gegen die n euen Medikamente unter Monotherapie mit Boceprevir oder Telaprevir zu beobachten, was eine dauerhafte Viruseliminierung verhinderte 16). Auch unter Tripletherapie traten in den P hase-iii-studien bei Patienten mit einem virologischen Therapieversagen Resistenzen auf: bei 51 % mit Boceprevir bzw. bei 74 % mit Telaprevir. Zwischen Telaprevir und Boceprevir sowie weiteren Protease-Inhibitoren besteht praktisch eine vollständige Kreuzresistenz, ein Wechsel der S ubstanzen bei virologischem Therapieversagen ist somit nicht möglich. Resistenzen sind bei Infektionen mit dem G enotyp 1a gegenüber solchen mit dem G enotyp 1b häufiger, was sich durch eine unterschiedliche Anzahl an notwendigen Nukleotidmutationen im H CV-Genom für die Generierung der Resistenz erklären lässt. Resistente Virusvarianten, die zu einem virologischen Versagen der Dreifachtherapie geführt haben, scheinen bei der Mehrzahl der Patienten im Verlauf zu verschwinden, lassen sich jedoch teilweise noch Jahre nach Therapieende nachweisen 17). Was das für eine mögliche Reexposition gegenüber dem g leichen Medikament oder einem Medikament aus der gleichen Wirkstoffklasse bedeutet, ist noch nicht abschließend geklärt. Aktualisierte Therapieempfehlungen Entsprechend den Ergebnissen der Zulassungsstudien wurde in D eutschland eine aktualisierte Empfehlung zur B e- handlung von Genotyp 1-Patienten herausgegeben 18). Die D auer der T ripletherapie sowohl für Boceprevir als auch für Telaprevir richtet sich nach eventuellen Vortherapieversuchen, dem Vorliegen von negativen Prädiktoren (z.b. Leberzirrhose) und dem virologischen An sprechen unter der Therapie (Abb. 1). Insbesondere die Möglichkeit einer Therapieverkürzung auf Wochen sowohl bei vielen therapienaiven als auch bei Patienten mit vorangegangenem Relapse zeichnet den neuen Therapiestandard aus. HCV-RNA Diagnostik Für die S teuerung der Th erapiedauer kommt dem H CV-RNA Verlauf eine zentrale Bedeutung zu. Anhand der viralen Kinetik in Kombination mit weiteren Baselinefaktoren wie Viruslast und Fibrosestadium ist für die duale Standardtherapie bei Genotyp 1-Patienten ein responsegesteuerter Therapiealgorithmus mit einer Behandlungsdauer von Wochen etabliert 2). Im Rahmen der Tripletherapiestudien mit Boceprevir und Telaprevir kam das responsegesteuerte Therapiekonzept mit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 28 b zw Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012

7 a) Boceprevir therapienaive Patienten mit ervr LI 24 Wochen BOC + pegifn / RBV therapienaive Patienten ohne ervr LI + 32 Wochen BOC + pegifn / RBV 12 Wochen pegifn / RBV Patienten mit vorherigem Relapse, part. Response LI /+ 32 Wochen BOC + pegifn / RBV 12 Wochen pegifn / RBV Patienten mit vorherigem Nullresponse, Patienten mit Zirrhose LI 44 Wochen BOC + pegifn / RBV b) Telaprevir therapienaive Patienten, Patienten mit vorherigem Relapse mit ervr Behandlungswoche 12 Wochen TVR + pegifn / RBV 12 Wochen + pegifn / RBV therapienaive Patienten, Patienten mit vorherigem Relapse ohne ervr + 12 Wochen TVR + pegifn / RBV /+ 36 Wochen + pegifn / RBV Patienten mit vorherigem partiellen Response, Nullresponse, Patienten mit Zirrhose 12 Wochen TVR + pegifn / RBV 36 Wochen + pegifn / RBV Behandlungswoche Abb. 1: Empfohlener Therapiealgorithmus bei Tripletherapie mit Boceprevir (a) und Telaprevir (b) bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp 1. pegifn = pegyliertes Interferon; RBV = Ribavirin; BOC = Boceprevir; TVR = Telaprevir; ervr (extended rapid virologic response): HCV-RNA <10 IU/mL zu Woche 8-24 (BOC) bzw (TVR); LI = lead in Kreis : HCV-RNA nicht nachweisbar; Kreis + : HCV-RNA nachweisbar; Stern bei BOC: Stoppregel die Therapie sollte aufgrund fehlender Erfolgsaussichten bei HCV-RNA >100 IU/ml zu Woche 12 bzw. nachweisbarer HCV-RNA zu Woche 24 gestoppt werden. Stern bei TVR: Stoppregel die Therapie sollte aufgrund fehlender Erfolgsaussichten bei HCV-RNA >1000 IU/ml zu Woche 4 und 12 bzw. nachweisbarer HCV-RNA zu Woche 24 gestoppt werden. Wochen bei Patienten mit extended rapid virologic response (ervr) zur Anwendung. Unter der T ripletherapie erreichten mit % signifikant mehr Patienten einen ervr als bei der dualen Kombinationstherapie (8 12 %) und konnten von einer Therapieverkürzung profitieren. Bei Patienten mit langsameren virologischem Ansprechen beträgt die maximale Therapiedauer nun 48 statt 72 Wochen. Für die Q uantifizierung der H CV- RNA kam in den Phase-III-Studien der COBAST TaqManT HCV Test v2.0 m it manueller Extraktion (High Pure System; HPS/CTM) und einer unteren Quantifizie rungs grenze von 25 IU/ml zur An wendung. Nach eingehenden retrospektiven Analysen der P hase-ii/iii-studien sollte sich die Therapieverkürzung nicht nach der unteren Quantifizierungs- sondern nach der unteren Nachweisgrenze (ca. 10 IU/ml) dieses Assays richten, da bei persistierender minimaler Restvirämie (< 25 IU/ml) das Risiko eines Relapse steigt 19). Offensichtlich gelten aber hinsichtlich Therapieverkürzung für unterschiedliche Assays unterschiedliche Grenz werte. In einer erst kürzlich vorgestellten Studie mit Patienten unter Simeprevir-Behandlung, wiesen bei Messung mit dem Abbott Real-Time HCV Assay (untere Nachweisgrenze ca. 10 IU/ml) 26 % weniger Patienten eine nicht nachweisbare HCV-RNA zu Woche 4 auf als mit dem HPS/CTM 20). Diese Unterschiede sind von hoher klinischer Relevanz und müssen in prospektiven Studien evaluiert werden. Zukünftige Therapieansätze Derzeit sind zahlreiche neue Wirkstoffe in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung 21). Dazu gehören: O Protease-Inhibitoren der 2. Generation, z.b. Danoprevir, Asunaprevir, Simeprevir, BI und GS-9256 O nukleos(t)idische Inhibitoren der NS5B-Polymerase, z.b. Mericitabine und Sofosbuvir (GS-7977) O nicht-nukleosidische Inhibitoren der NS5B-Polymerase, z.b. Setrobuvir, Tegobuvir, VX-222 und BI O Inhibitoren des NS5A-Proteins, z.b. Daclatasvir Simeprevir und BI befinden sich bereits in P hase-iii-studien bei Genotyp-1-Patienten, während NS5A- und nukleosidische Polymeraseinhibitoren in Phase-II- und teilweise frühen Phase- III-Studien auch bei anderen Genotypen untersucht werden. Insgesamt ist absehbar, dass Tripletherapien mit anderen direkt antiviralen Substanzen zu mindestens ähnlichen SVR- Raten bei vergleichbarer Verträglichkeit wie Boceprevir und Telaprevir führen Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012 7

8 werden. Vorteile sind eine einfachere Applikation (ein- b is zweimal tägliche Einnahme), teilweise weniger Medikamenteninteraktionen, noch kürzere Therapiedauer (12 Wochen) und eine breitere Effektivität auch bei anderen HCV-Genotypen. Da insbesondere Nullresponder aber auch unter den neuen Tripletherapien die g eringsten Ansprechraten aufwiesen, sind derzeit bereits Quadruple-Therapien bestehend aus zwei DAAs mit unterschiedlichem Wirkmechanismus plus pegifn- /RBV in Erprobung. Bei all diesen Kombinationskonzepten bleiben allerdings die Nachteile der IFNhaltigen Therapie mit entsprechenden Nebenwirkungen und der notwendigen Injektion bestehen. Die Forschung konzentriert sich deshalb auf den Einsatz IFN-freier Kombinationstherapien, aus Glossar Sustained Virologic Response: 24 Wochen nach Therapieende HCV-RNA nicht nachweisbar, Surrogatmarker für die erfolgreiche HCV- Behandlung (Heilung) Relapse: Wiederauftreten der HCV-RNA nach Beendigung der Therapie Nonresponse: Fehlendes Ansprechen auf eine Therapie (HCV-RNA unter Therapie nie negativ) Partial Response: HCV-RNA-Abfall unter Therapie von mindestens 2 log IU/ml bis Woche 12, aber nie negativ Nullresponse: HCV-RNA-Abfall unter Therapie weniger als 2 log IU/ml bis Woche 12 Breakthrough: Wiederauftreten der HCV- RNA unter Therapie (Extended) Rapid Virologic Response: HCV-RNA nicht nachweisbar zu Therapiewoche 4 unter dualer Standardtherapie; ervr unter Tripletherapie: HCV-RNA nicht nachweisbar zu Therapiewoche 4 und 12 (Telaprevir) bzw. 8 und 24 (Boceprevir) Lead in: 4-wöchige Einführungsphase mit pegifn/rbv zwei oder mehr unterschiedlichen DAAs mit oder ohne RBV. Erste Ergebnisse mit hohen SVR-Raten (70 90 %) wurden auf dem letztjährigen amerikanischen und diesjährigen europäischen Leberkongress vorgestellt. Mit einer Zulassung ist nicht vor dem Jahr 2015 zu rechnen. Bis dahin gilt es an optimalen Kombinationen zu arbeiten, die unabhängig vom Vortherapiestatus hohe Heilungsraten bei kurzer Therapiedauer erzielen. Literatur 1) World Health Organization. Hepatitis C: Factsheet No 164. (2011); factsheets/fs164/en/index.html 2) Sarrazin C et al: Z Gastroenterol (2010); 48(2): ) European Association for the Study of the Liver: J Hepatol (2011); 55(2): ) Fried M et al: N Engl J Med (2002); 347(13): ) Manns MP et al: Lancet (2001); 358(9286): ) Bühler S, Bartenschlager R: Z Gastroenterol (2011); 49(7): ) Sarrazin C et al: Gastroenterology (2007); 132(5): ) Sarrazin C et al: Gastroenterology 2007; 132(4): ) Kieffer TL et al: Hepatology (2007); 46(3): ) Poordad F et al: N Engl J Med (2011); 364(13): ) Bacon BR et al: N Engl J Med (2011); 364(13): ) Jacobson IM et al: N Engl J Med (2011); 364(25): ) Zeuzem S et al: N Engl J Med 2011; 364(25): ) Sherman KE et al: N Engl J Med (2011); 365(11): ) Bronowicki J et al: J Hepatol (2012); 56: S6 16) Sarrazin C, Zeuzem S: Gastroenterology (2010); 138(2): ) Susser S et al: J Clin Virol (2011); 52(4): ) Sarrazin C et al: Z Gastroenterol (2012); 50(1): ) Harrington PR et al: Hepatology (2012); 55(4): ) Fevery B et al: J Hepatol (2012); 56: S26 21) Vermehren J, Sarrazin C: Eur J Med Res (2011); 16(7): Dr. Johannes Vermehren Prof. Dr. Christoph Sarrazin Korrespondenzadresse: Dr. med. Johannes Vermehren Assistenzarzt und Prof. Dr. med. Christoph Sarrazin Leitender Oberarzt Universitätsklinikum Frankfurt Medizinische Klinik I Theodor-Stern-Kai Frankfurt johannes.vermehren@kgu.de 8 Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012

9 Medizin Resistente Thrombozyten Dr. med. Nadja Pecinska, Basel Thrombozyten sichern nach Verletzung eines Gefäßes den initialen Wundverschluss (primäre oder zelluläre Hämostase). Wie bei der plasmatischen (sekundären) Gerinnung handelt es sich um ein hochkomplexes System, in dem sich aktivierende und hemmende Regelkreise die Balance halten. Das intakte Endothel besitzt antithrombotische Eigenschaften, was eine Thrombenbildung innerhalb des Gefäßsystems verhindert. Arteriosklerotische Ablagerungen in den Arterien beeinträchtigen das labile Gleichgewicht. Die endotheliale Dysfunktion induziert eine lokale Thrombozytenaktivierung: Gefäßverengungen bis hin zum vollständigen Verschluss können die Folge sein. Arteriosklerotisch bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen in der westlichen Welt die Statistiken zu Morbidität und Mortalität an. Zur Vorbeugung arterieller (Re-) Verschlüsse kommen verschiedene Wirkstoffe zur Anwendung; sie vermindern die Aktivierung bzw. die Aggregation der Thrombozyten. Dabei ist, wie bei den Antikoagulanzien gegen venöse Thromboembolien, die Balance zwischen ausreichender Gerinnungshemmung einerseits und Blutungsgefahr andererseits zu beachten. Etliche Einflussfaktoren können bei Patienten den Effekt einer thrombozytenhemmenden Standardtherapie unerwartet gering ausfallen lassen, man kennt Low-responder und Non-responder. Deshalb sollte die Medikation unter Verwendung von Plättchenfunktionstests individuell kontrolliert und gegebenenfalls adaptiert werden. Komplexes Gleichgewicht Blutplättchen bilden nach der Verletzung eines Gefäßes über eine mehrstufige Sequenz den initialen Wundverschluss: O Plättchenadhäsion: Die Schädigung des Endothels legt die innere Gefäßwand und dort lokalisierte Proteine wie Kollagen und den von-willebrand- Faktor (vwf) frei. Zirkulierende Thrombozyten binden über ihren Oberflächenrezeptor Glykoprotein (GP) Ib und werden so lokal fixiert. O Plättchenaktivierung: Die Adhäsion stimuliert verschiedene intrazelluläre Stoffwechselwege, aktivierende Substanzen werden gebildet bzw. freigesetzt. Die Thrombozyten ändern dabei ihre Form und ihre Oberflächeneigenschaften sie werden klebrig. Zwei potente Aktivatoren sind das Thromboxan A2, das aus Arachidonsäure nach enzymatischer Spaltung durch die Cyclooxygenase (COX) entsteht und das aus den -Granula sezernierte Adenosindiphosphat (ADP). Beide Mediatoren binden an ihre spezifischen Oberflächenrezeptoren, was die Konfigurationsänderungen auslöst. Thromboxan A2 wird auch in den extrazellulären Raum abgegeben und bewirkt dort eine lokale Kontraktion der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand. Das trägt zusätzlich zur Blutungsstillung bei. O Plättchenaggregation: Im Rahmen der Thrombozytenaktivierung kommt es auch zur Expression des thrombozytären Membranrezeptors GP IIb/IIIa, über den sich die Thrombozyten unter Mitwirkung von Fibrinogen und vwf untereinander vernetzen. Schließlich entsteht ein stabiler Thrombus. Die Aggregation induziert zusätzlich den Start der plasmatischen (sekundären) Gerinnung. Die Hämostase hat sich im L aufe der Evolution zu einem höchst komplexen System entwickelt, in dem a ktivierende und hemmende Mechanismen in einem fein austarierten Gleichgewicht stehen. Essenziell für die A ufrechterhaltung dieser physiologischen Balance ist ein intaktes ( glattes ) Endothel. Zahlreiche Noxen führen langfristig zu arteriosklerotischen Veränderungen der arteriellen Gefäßinnenwände. Diese Unebenheiten des Endothels oder auch Rupturen arteriosklerotischer Plaques sind Auslöser von Thrombozytenaktivierung und Thrombusbildung. Bei gestörter Durchblutung der E xtremitäten entsteht die periphere arterielle Verschlusskrankheit ( Schaufensterkrankheit ) und im Falle blockierter Herzkranzgefässe ein a kutes Koronarsyndrom (ACS) bis hin zum Myokardinfarkt. Durchblutungsstörungen des Gehirns können in einem zerebralen ischämischen Insult (Schlaganfall) enden. Thrombozytenfunktionshemmung Der komplexe Regelkreis der Thrombozytenaktivierung und -aggregation bietet verschiedene pharmakologische Angriffspunkte: O COX-Hemmung: Die traditionsreiche und bewährte Acetylsalicylsäure (ASS) hemmt dosisabhängig das Enzym Cyclooxygenase und vermindert dadurch die Synthese des Thrombozytenaktivators Thromboxan A2. Allerdings behalten die Plättchen grundsätzlich ihre Aggregationsfähigkeit, d.h. bei genügend hoher Konzentration alternativer Aktivatoren können trotzdem Thromben entstehen. O ADP-Rezeptorantagonisten: Die Wirkstoffe Clopidogrel und Prasugrel verhindern irreversibel die Bindung von ADP an seinen spezifischen Rezeptor P2Y12. Damit sind die Thrombozyten während ihrer gesamten Lebensdauer von 7 10 Tagen in ihrer Aggregationsfähigkeit beeinträchtigt. Beide Substanzen werden als Prodrug verabreicht, die Metabolisierung von Clopidogrel zur pharmakologisch wirksamen Form Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012 9

10 ist jedoch deutlich komplexer als die von Prasugrel. Deshalb zeigt vor allem Clopidogrel interindividuell starke Dosis-Wirkungs-Schwankungen. Ein weiterer ADP-Rezeptorantagonist ist Ticagrelor, ein direkter kompetitiver Inhibitor des ADP. O GP IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten: Die Vertreter dieser Medikamentenklasse blockieren auf unterschiedliche Weise die Thrombozytenaggregation. Beim monoklonalen Antikörperfragment Abciximab z.b. ist die Hemmung irreversibel, beim synthetischen Antagonisten Tirofiban dagegen kompetitiv. Eine antithrombozytäre Therapie kommt sowohl zur Behandlung akuter atherothrombotischer Verschlüsse als auch zur primären und sekundären Langzeitprophylaxe zur Anwendung. Thrombozytenfunktionshemmer werden situationsabhängig einzeln bzw. in Kombination mit einem komplementären Wirkstoff (duale Plättchenhemmung) oder mit Heparin verabreicht. Thrombozytenfunktionsdiagnostik Die Abb. 1 gibt einen Überblick über die Indikationen zur Thrombozytenfunktionsdiagnostik sowie zu deren medizinischen Konsequenzen. Ein Schwerpunkt ist das Monitoring plättchenhemmender Therapien. Aus dem Portfolio der zugelassenen Wirkstoffe gilt es, das für den Patienten individuell am besten geeignete Regime zu finden. Dabei sind z.b. Krankheitsursache, Alter und Gewicht, die Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen sowie Begleiterkrankungen des Patienten zu berücksichtigen. Die tatsächliche Wirkung der therapeutischen Verordnung, aber auch die Compliance des Patienten können mit In-vitro-Tests zur Thrombozytenfunktion kontrolliert und überwacht werden. Bei der F unktionstestung werden die Thrombozyten der Patientenprobe Invitro mit geeigneten Reagenzien (z.b. ADP, Arachidonsäure) aktiviert und ihre Aggregationsfähigkeit aufgezeichnet. Das Resultat ermöglicht in B ezug auf die primäre Hämostase eine Aussage zur Blutungsneigung des Patienten bzw. zum individuellen Ansprechen auf eine antithrombotische Therapie. Die folgenden Studienergebnisse hinsichtlich der Gefahr arterieller Ischämien bei Non-respondern auf plättchenhemmende Medikation bestätigen den medizinischen Wert der Plättchendiagnostik beim Therapiemonitoring. Low-responder und Non-responder In der Pathogenese eines ACS spielen Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen eine zentrale Rolle. Die t herapeutische Strategie ist demnach die Hemmung der Plättchenaktivität, ggf. in Kombination mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) zur mechanischen Weitung verengter bzw. verschlossener Gefäßbereiche. Hierfür wird häufig ein Stent (s. A bb.) eingesetzt, eine Stütze aus Drahtgeflecht, um die Arterie langfristig offen zu halten. Dieses Implantat Fragestellung Blutung? Thrombose? Thrombozytenerkrankung? Indikation Screening präoperativ (Ausschluss Störung primäre Hämostase) Therapiewirkung: 1. Überdosierung? 2. (Rest-) Wirkung präoperativ? Ausreichende Therapiewirkung? 1. Non-/low-responder 2. Compliance Welche Diagnose? selbst bildet jedoch innerhalb des Gefässes eine unebene Oberfläche, was wiederum einen Reiz für die Aktivierung der Thrombozyten darstellt. Neben der Gefahr eines akuten Stentverschlusses durch einen Plättchenthrombus besteht das Risiko einer sogenannten Restenose, d.h. einer durch Entzündungs- und überschießende Gewebeheilungsprozesse ausgelöste Hyperproliferation glatter Muskelzellen. Drug Eluting Stents (Medikamente-abgebende Stents) können die Häufigkeit von Restenosen zwar reduzieren, die Regeneration des schützenden Endothels wird hierdurch jedoch sogar verzögert. Die k onsequente Einnahme und regelrechte Wirkung plättchenhemmender Wirkstoffe bleibt daher dennoch unverzichtbar. Bei ACS-Patienten ohne oder nach PCI i st die o rale Einnahme von ASS in Kombination mit Clopidogrel (oder anderen ADP-Rezeptor-Antagonisten) heute Standard. Gegenüber der Monotherapie mit ASS reduzieren sich rezidivierende ischämische Attacken signifikant 1). Etliche Studien haben ein b esonderes Phänomen beschrieben: die R esistenz gegen verordnete Wirkstoffe auch als Low-response oder Non-response bezeichnet. Patienten weisen trotz normaler antithrombotischer Therapie eine hohe Plättchenaktivität auf. Ungenügendes Therapieansprechen unter Clopidogrel findet sich bei ca % der Patienten 2). Eine Ursache dafür ist die komplexe Biotransformation von Clopidogrel; die Umwandlung in den a ktiven Metaboliten erfordert mehrere enzymatische Schritte. Für die Enzyme sind verschiedene Polymorphismen mit erniedrigter ( loss of function ) oder erhöhter ( gain of function ) Aktivität bekannt. Die Clopidogrel-Resistenz ist klinisch relevant, so das eindeutige Ergebnis zahlreicher Studien 3-14) : Sie ist ein Risikofaktor für (Re)-Thrombosen und verknüpft mit Therapeutische Ableitung Gegebenenfalls OP ver schieben, keine periphere Anästhesie 1. Dosisreduktion 2. OP verschieben oder spezifische Vorsichtsmaßnahmen ergreifen 1. Umstellung auf anderes Medikament 2. Patientengespräch gegebenenfalls Therapie Abb. 1: Indikation und medizinische Konsequenzen der Thrombozytenfunktionsdiagnostik 10 Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012

11 einer ungünstigen Prognose. Vermindertes Ansprechen auf Clopidogrel senkt signifikant den Erfolg einer PCI und ist assoziiert mit negativem Outcome wie Stentthrombosen, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod. Auch bei ASS wurden Low-responder mit erhöhtem Risiko für ischämische Komplikationen beschrieben, die Studiendaten sind aber weniger eindeutig als für Clopidogrel 15-17). In einer der größten bisher publizierten Studien zur klinischen Signifikanz einer Clopidogrel-Resistenz wurden 1608 Patienten mit der I ndikation für einen Medikamenten abgebenden Stent prospektiv auf eine nachweisbare Stentthrombose nach 30 T agen (primärer Endpunkt) untersucht 5). Alle Patienten bekamen vor der PCI eine einheitliche Dosis von 600 mg Clopidogrel, die Blutabnahme für die Messung der Thr ombozytenfunktion (mittels MultiplateT System, Verum Diagnostica GmbH, München) erfolgte > 2 S tunden später. Die 20 % des K ollektivs (n = 323) mit der höchsten Plättchenaktivität wurden empirisch als Low-responder definiert. Ihr Risiko für eine postinterventionelle Stentthrombose lag 9,4-fach höher (p < 0,0001) verglichen mit dem der restlichen 80 % Patienten. Die S tudienleiter ermittelten über eine ROC-Analyse zusätzlich einen optimalen Cut-off zur Vorhersage von Rethrombosen. Danach ausgerichtet war das Risiko eines Schlaganfalls innerhalb von 30 Tagen post PCI signifikant erhöht (Odds Ratio 6.01), ebenfalls das Risiko für einen Myokardinfarkt nach > 24 h (O dds Ratio 4.02). In einer Follow-up-Untersuchung 6 Monate später lag das Risiko einer bestätigten oder wahrscheinlichen Stentthrombose 5,8-mal höher bei Patienten mit Clopidogrel-Resistenz 18). Die prädiktive Wertigkeit einer mit dem MultiplateT Analyzer festgestellten Clopidogrel-Resistenz für ischämische Ereignisse, ist auch durch weitere Studien an kardiologischen und neurologischen Patienten belegt 10, 19). Nach festgestellter Resistenz und dem Ausschluss einer mangelnden Compliance als Ursache gibt es folgende therapeutische Alternativen: O Dosiserhöhung: Eine höhere neue Anfangs- oder Erhaltungsdosis von Clopidogrel kann mangelndes Thera- pieansprechen reduzieren aber nicht eliminieren 2, 20-22). Die Verdopplung der Erhaltungsdosis von 75 mg auf 150 mg pro Tag korrigierte die Resistenz z.b. nur in 29 % der Fälle 2). Deshalb ist auch nach Dosiserhöhung auf ausreichende Plättchenhemmung zu prüfen. O Andere Wirkstoffe: Ein Low-responder auf Clopidogrel lässt sich durch einen Umstieg auf andere Medikamente therapeutisch erfolgreich einstellen 23). Zu beachten ist allerdings, dass eine Resistenz auch gegen mehrere Vertreter einer Wirkstoffklasse bestehen kann. Wie bei der a ntikoagulatorischen Therapie nach venösen Thromboembolien muss auch bei der P lättchenhemmung nicht nur der Thromboseschutz, sondern immer auch die in dividuelle Blutungsgefahr berücksichtigt werden. Neuere Wirkstoffe wie z.b. Prasugrel, ein ADP-Inhibitor mit intensiverer und länger anhaltender Wirkung verglichen mit Clopidogrel können zwar die Häufigkeit ischämischer Attacken reduzieren allerdings auf Kosten eines erhöhten Risikos schwerer bis fataler Blutungen 24). Fazit Zur Prävention arterieller Gefäßverschlüsse ist die ausreichende Plättchenhemmung essenziell. Trotz der Resistenz- Problematik hat Clopidogrel wichtige Vorteile vor allem auch für die L angzeitanwendung: geringe Nebenwirkungen, jahrzehntelange Erfahrungen mit dem Wirkstoff und gegenüber neueren Medikamenten deutlich geringere Kosten. Deshalb wird es auch zukünftig für die Primär- und Sekundärprävention von Atherothrombosen wertvoll bleiben. Individuelle Kontrollen der Thrombozytenfunktion können helfen, sowohl Complianceprobleme als auch Wirkstoffresistenzen zu erkennen. In beiden Fällen gibt es Möglichkeiten, den Patienten dennoch erfolgreich zu b ehandeln. Einerseits muss der P atient umfassend über die Konsequenzen seiner potenziell mangelnden Therapietreue aufgeklärt werden, andererseits können alternative Therapiestrategien die atherothrombotische Morbidität und Mortalität reduzieren. Literatur: 1) Antithrombotic Trialists Collaboration: BMJ (2002); 324: ) Zechmeister et al: Clin Res Cardiol 99, Suppl 1 (2010): V ) Marcucci R et al: Circulation (2009); 119: ) De Miguel A et al: Thromb Haemost. (2008); 100(2): ) Sibbing D et al.: J Am Coll Cardiol (2009); 53(10): ) Bonello et al: J Am Coll Cardiol (2010); 56 (12), ) Sibbing D et al: Eur Heart J (2009); 30 (8): ) Sibbing D et al: Throm Haemost (2010); 8 (8): ) Hulot JS et al: J Am Coll Cardiol (2010); 56: ) Siller-Matula et al: J Throm Haemost. (2010); 8 (2): ) Buonamici P et al: J Am Coll Cardiol (2007); 49: ) Hochholzer W et al: J Am Coll Cardiol (2006); 48: ) Price M et al: Eur. Heart J (2008); 29: ) Gurbel P et al: J Am Coll Cardiol (2007); 50: ) Gum PA et al: J Am Coll Cardiol (2003); 41: ) Eshtehardi P et al: Am Heart J (2010); 159 (5): ) Snoep JD et al: Arch Intern Med (2007); 167 (15): ) Sibbing D et al: Thromb Haemost (2010); 103 (1): ) Müller-Schunk S et al: AJNR Am J Neuroradiol (2008); 29(4): ) Matetzky et al: Am J Cardiol. (2008); 102(5): ) Aleil et al: JACC Cardiovasc Interv. (2008); 1(6): ) Gladding et al: JACC Cardiovasc Interv. (2008); 1(6): ) Campo et al: J Am Coll Cardiol (2007); 50(12): ) Wiviott et al: N Eng J Med (2007); 357 (20): Korrespondenzadresse: Dr. med. Nadja Pecinska Wissenschaftsjournalistin SFJ BR Klosterberg Basel info@rhesus-positiv.ch Dr. Frank Gast Leiter Produktmanagement Gerinnung und HosPoC frank.gast@roche.com Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/

12 cobast for coagulation Ein Ansporn für uns und ein Versprechen an Sie Die Gerinnung gehört für Roche Diagnostics zu den wichtigsten Investitionsbereichen der nächsten Jahre. Wir werden sowohl ein weites Spektrum medizinischer Fragestellungen abdecken, als auch ein breites System-Portfolio für individuelle Laboranforderungen und für Labornetzwerke entwickeln. Wir haben den Anspruch, unsere Kompetenzen und Konzepte von Beginn an in die Planung neuer System- und Reagenzlösungen einzubringen. Vor diesem Hintergrund ist unsere Entscheidung, ab 2012 auch die Gerinnungsdiagnostik weltweit eigenständig zu bedienen, ein logischer und konsequenter Schritt. Die sichere Erkennung angeborener oder erworbener Abweichungen von der physiologischen Hämostase ist für ärztliche Entscheidungen und für den Patienten akut oder prognostisch hochrelevant. Zur Klärung dieser Fragestellungen ist die Untersuchung von primärer oder sekundärer Hämostase, ggf. auch die beider Systeme notwendig. Roche begegnet diesem klinischen Kontext mit einem Portfolio, das sowohl die Thrombozytenfunktionsdiagnostik (primäre Hämostase), als auch die plasmatische Gerinnungsdiagnostik (sekundäre Hämostase) beinhaltet. Der Startschuss für die neue Gerinnungsära bei Roche ist gefallen. Seit Juli 2012 bieten wir cobast MultiplateT Analyzer, das innovative Gerät zur Thrombozyten diagnostik unserer Tochterfirma Verum Diagnostica GmbH an. Ende 2012 / Anfang 2013 führen wir zusammen mit spezifischen Systemreagenzien die ersten beiden Geräte unserer cobast coagulation analyzer series (cobas t platform) ein. Für das Jahr 2014 sind weitere Systemreagenzien und Geräte der cobas t platform geplant. Das komplette Portfolio deckt ein breites Durchsatz- und Anforderungsspektrum ab. Alle Systeme arbeiten mit identischen Reagenzien. Dadurch eignet sich die cobas t Plattform insbesondere auch für die bedarfsadaptierte Ausstattung von Labornetzwerken mit Probentransfer. Die Übertragung der Marke cobast auf unser Hämostaseologieportfolio ist weit mehr als die Harmonisierung unserer Produktnamen. Unsere Entwicklungen für die Gerinnungsdiagnostik werden unmittelbar von unseren Markt- und Systemkenntnissen der Klinischen Chemie, der Immunologie und der POC-Diagnostik profitieren. Erfolgreiche Konzepte zur Prozesseffizienz, Flexibilität, Bedienerfreundlichkeit, Systemqualität und zum Reagenzhandling werden wir auch in der Gerinnungsdiagnostik etablieren. Mittelfristig streben wir die konzeptionelle Harmoni sierung unserer Systemfamilien an. cobast for coagulation ist daher ein Ansporn für uns und ein Versprechen an Sie: Roche investiert Erfahrungen, Engagement und Ressourcen in die Gerinnungsdiagnostik, denn sie ist medizinisch und produktseitig ein unverzichtbarer Bestandteil der Labormedizin! Produkte & Services Roche Premiere bei den Roche Tagen 2012 Umfassend evaluiert Kardiologen, Neurologen, Chirurgen, Anästhesisten, Intensivmediziner und Hämostaseologen benötigen Plättchenfunktionstests zur Beantwortung spezifischer Fragestellungen bei der Patientenbehandlung. Die Diagnostik wird sowohl im Labor als auch auf Station (Point-of-Care) erbracht und sollte wegen der oftmaligen medizinischen Dringlichkeit rund um die Uhr verfügbar sein. Einfache, schnelle und standardisierte Methoden mit eindeutiger Aussage unterstützen diesen Anspruch. MultiplateT ein halbautomatisches Gerät mit spezifischen Reagenzien zur Throm bo zy ten funk tions messung hat in vielen klinischen Studien seinen medizinischen Wert bewiesen. Das System gehört seit diesem Jahr zum neuen Gerinnungsportfolio von Roche. In mehr als 200 Publikationen sind Ergebnisse zur Thr ombozytenfunktionsanalytik mit dem MultiplateT System (Verum Diagnostica GmbH) beschrieben. Danach eignet sich diese Methode nicht nur zur Di agnose thrombozytärer Störungen sondern in vielen Fällen auch zur Risikostratifizierung in Bezug auf Thromboembolien (z.b. Stentverschluss) oder Blutungskomplikationen 1-4). In Vergleichsuntersuchungen zeigte sich MultiplateT anderen Messprinzipien überlegen 5, 6). Die Verwendung der Thrombozytendiagnostik ist bereits in offiziellen Empfehlungen zur Überwachung plättchenhemmender Therapien integriert 7, 8). Die Indikationen zur Thrombozytenfunktionsdiagnostik und deren medizinische Ableitungen zeigt die Üb ersichtsabbildung auf Seite 10. Das MultiplateT System hat eine hohe Sensitivität und Spezifität für Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Prasugrel, GP IIb/IIIa-Inhibitoren sowie weitere Plättchenhemmer. Es erlaubt den Nachweis eines funktionellen vwf- Mangels und ist eine schnelle, praktikable Alternative zur funktionellen Bestätigung einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) 9, 10). Sechs CE-markierte Tests und ihre Kontrollen stehen derzeit zur Verfügung (Tab.). Messprinzip und System MultiplateT ist eine innovative Weiterentwicklung der 1979 er stmals vorgestellten Impedanzaggregometrie. Dieses Prinzip nutzt die Tatsache, dass Thrombozyten nach Aktivierung klebrig werden, dadurch an thrombogenen Oberflächen fest anheften und in A bhängigkeit vom Aktivierungsausmaß und der Zeit den elektrischen Widerstand zwischen zwei metallischen Sensoren erhöhen (Abb. 1). Das MultiplateT Gerät arbeitet mit Einweg-Messzellen, die jeweils ein doppeltes Sensorenpaar besitzen (MEA = Mehrfach- Abb. 1: Messprinzip des MultiplateT Analyzers 12 Diagnostik im Dialog Ausgabe 37 8/2012