Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

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1 Aus der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des St. Josef- und St. Elisabeth-Hospitals Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Eckard Hamelmann Kardio-vaskuläre und infektiologische Wirkung der Volumensubstitution bei Extrem-Frühgeborenen mit Plasmaproteinlösung versus NaCl 0,9%. Randomisierte kontrollierte investigator initiated study. Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Stefanie Böckmann aus Datteln 2011

2 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. E. Hamelmann Korreferent: Prof. Dr. med. V. Stephan Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Stefanie Böckmann Kardio-vaskuläre und infektiologische Wirkung der Volumensubstitution bei Extrem-Frühgeborenen mit Plasmaproteinlösung versus NaCl 0,9%. Randomisierte kontrollierte investigator initiated study. Problem: Art und Effekt einer frühen Volumenexpansion bei Extrem-Frühgeborenen sind umstritten. Methode: Im Rahmen einer prospektiven randomisierten kontrollierten Studie wurde der Effekt einer frühen Volumenexpansion mit einer Plasmaproteinlösung versus NaCl 0,9% bei Extrem-Frühgeborenen miteinander verglichen. 55 Frühgeborene mit einem Gestationsalter < Schwangerschaftswochen wurden in zwei Interventionsgruppen stratifiziert. Es wurden postnatal in Gruppe 1 (n = 25) 20 ml/kg über zwei bis vier Stunden Plamaproteinlösung und in Gruppe 2 (n = 30) NaCl 0,9% in gleicher Menge und Geschwindigkeit substituiert. Als kurzfristige Outcome-Kriterien wurden Blutdruckentwicklung über 48 Stunden, Katecholaminbedarf, Diurese innerhalb der ersten zwei Lebenstage, primäre Intubationsdauer, Dauer des Sauerstoffbedarfs sowie Entwicklung einer Infektion (C-reaktives Protein, Leukozytenzahl, positive Blutkultur) untersucht. Langfristige Outcome-Kriterien waren das Auftreten einer intraventrikulären Blutung (IVH), einer periventrikulären Leukomalazie, eines persistierenden Ductus arteriosus (PDA) am 4. Lebenstag, einer Retinopathia praematuorum (RPM), einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) und die Mortalität. Als Maß für die Füllung des linken Ventrikels wurde NT-proBNP aus Nabelschnurblut und aus nach 24 Stunden gewonnen Serum mittels ElektroChemiImmunoAssay ECLIA an dem Roche Immunoassay Analysenautomaten Elecsys 1010/2010 gemessen. Ergebnis: In Bezug auf die Ausgangssituation der Probanden konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Kinder der Gruppe 1 waren signifikant länger beatmet (p = 0,022) und hatten signifikant mehr Tage Sauerstoffbedarf (p = 0,018). Unter der Therapie mit Kochsalzlösung ist schwach signifikant eine höhere Rate an intraventrikulären Blutungen (p = 0,059) aufgetreten. In der Gruppe, der NaCl 0,9% substituiert wurde, traten mehr als doppelt so viele positive Blutkulturen auf und es mussten häufiger Katecholamine zur Blutdruckstabilisierung verabreicht werden. Frühgeborene, die postnatal Katecholamine zur Blutdruckstabilisierung benötigten, hatten signifikant höhere NT-proBNP-Werte (p = 0,022) im Nabelschnurblut. Bei den Kindern, welche die Plasmaproteinlösung bekamen, konnten signifikant höhere NT-proBNP-Werte (p = 0,014) nach 24 Stunden gemessen werden. Die NT-proBNPKonzentration im Alter von 24 Lebensstunden zeigte eine signifikante Korrelation mit der Beatmungsdauer (r = 0,369; p = 0,017). Es konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf weitere Morbiditäten (BPD, PDA, RPM) und Mortalität zwischen den Gruppen gezeigt werden. Diskussion: Die Plasmaproteinlösung scheint einen größeren Volumeneffekt mit dem Vorteil, dass weniger Hirnblutungen auftreten, zu haben. Jedoch zeigte sich ganz klar als Nachteil des großen Volumeneffekts, dass die Kinder, welche die Plasmaproteinlösung erhalten hatten, signifikant länger beatmet werden mussten. Insgesamt zeigen sich weder für die Plasmaproteinlösung noch für das NaCl 0,9% Ergebnisse, die einen klaren Vorteil in der Hämodynamik, der Infektiologie und des Outcomes der Probanden belegen. Die Fragestellung nach dem geeigneten Volumenexpander kann nicht beantwortet werden. BNP scheint eine Bedeutung in der Rolle für die Kreislaufumstellung bei Frühgeborenen zu haben. Die Höhe der NT-proBNP Werte korreliert mit Faktoren der intensivmedizinischen Morbidität. Die klinische Bedeutung der gemachten Beobachtungen bedarf weiterer Untersuchungen an einem größeren Patientenkollektiv.

4 meiner Familie Was eine Kinderseele aus jedem Blick verspricht! So reich ist doch an Hoffnung ein ganzer Frühling nicht. August Heinrich Hoffmann von Fallersleben

5 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Frühgeburtlichkeit Definition Ursachen Epidemiologie Komplikationen der Frühgeburt Prognose Erstversorgung Frühgeborener Allgemeines zur Erstversorgung Organbezogene Maßnahmen der Erstversorgung Erstversorgungseinheit Postnatale Volumensubstitution Allgemeines zur Volumensubstitution Anforderungen an die Therapeutika Infusionslösungen Volumentherapie Wirkungen und Komplikationen Indikation beim Extrem-Frühgeborenen Übersicht über die aktuelle Studienlage Plasmaproteinlösung und NaCl 0,9% Arzneimittelbeschreibung der Plasmaproteinlösung Arzneimittelbeschreibung von NaCl 0,9% Natriuretische Peptide B-Typ-natriuretisches Peptid Physiologie der natriuretischen Peptide NPs als Diagnostikum BNP als Therapeutikum Fragestellung und Ziel der Studie Methodik Studiendesign und Therapieprotokoll Einschluss- und Ausschlusskriterien Risiken und Belastung für Probanden Randomisierung Datenerhebung und Hauptzielvariablen Ausgangsparameter kurzfristige Outcome-Kriterien: langfristige Outcome-Kriterien: Laboruntersuchungen Messung des NT-proBNP Anmerkung zu den Untersuchungsmethoden Statistische Analyse Ergebnisse

6 3.1 Ausgangsparameter Kurzfristige Outcomekriterien Langfristige Outcomekriterien NT-proBNP Diskussion Ergebnisse Limitationen Fazit Zusammenfassung...75 Literaturverzeichnis...78 Anhang

7 Abkürzungsverzeichnis ANOVA Varianzanalyse = Analysis of Variance ANP atriales natriuretisches Peptid(-hormon) ANS Atemnotsyndrom AS Aminosäure BGA Blutgasanalyse BNP B-type natriuretisches Peptid(-hormon) BPD Bronchopulmonale Dysplasie CI Konfidenzintervall CNP C-type natriuretisches Peptid(-hormon) CRP C-reaktives Protein DGGG Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe DGKJ Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin DGPM Deutsche Gesellschaft für Perinatale Medizin ECLIA Elektrochemischer Lumineszenzimmunoassay ELBW extremely low birth weight ELBWI extremely low birth weight infant EU Europäische Union FFP Fresh-Frozen-Plasma GNPI Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin HELLP steht für engl.: Haemolysis, Elevated Liver enzyme levels, Low Platelet count HES Hydrxyethylstärke HIV Humanes Immundefizienz-Virus HMK Hyaline Membrankrankheit IPPV engl.: intermittent positive pressure ventilation 3

8 IVH Intraventrikuläre Hämorrhagie IQB Interquartilbereich IQ Intelligenzquotient KG Körpergewicht LBW low birth weight LT Lebenstag NaCl Natriumchlorid ncpap engl.: nasal continuous positive airway pressure NEC nekrotisierende Enterokolitis NNNI Northern Neonatal Nursing Initiative NSB Nabelschnurblut Ntpro-BNP N-terminales prob-type natriuretisches Peptid(-hormon) MAD mittlerer arterieller Druck Max Maximum Med Median Min Minimum MW arithmetisches Mittel OR Oddsratio PDA persistierender Ductus arteriosus POCT Point-of-Care-Testing probnp pro B-type natriuretisches Peptid(-hormon) PVL Periventrikuläre Leukomalazie RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System RDS engl.: respiratory distress syndrome RES retikuloendotheliales System RPM Retinopathia praematurorum RR Synekdoche für Riva-Rocci, syn. für Blutdruck SD Standardabweichung SIRS engl. systemic inflammatory response syndrome 4

9 SS Schwangerschaft SSW Schwangerschaftswoche ToRCH Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalie, Herpes simplex Typ 1 und 2 U-Test Mann-Whitney U-Test VLBW very low birth weight WHO World Health Organisation 5

10 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Gradeinteilung der intraventrikulären Hämorrhagie (IVH) nach Papile und Burstein [58]...11 Tabelle 2: Stadieneinteilung der Retinopathia praematurorum (RPM) nach internationaler Klassifikation [34, 78]...12 Tabelle 3: Outcome von Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von g nach dem ersten stationären Aufenthalt [19]...16 Tabelle 4: Aufbau und Bestückung eines Erstversorgungs- bzw. Neugeborenen-Reanimationsplatzes [1, 61]...22 Tabelle 5: Anforderungen an einen idealen Plasmaersatz [67]...24 Tabelle 6: Wirkungsspektrum von Dopamin, Dobutamin, Epinephrin [81]...32 Tabelle 7: Ausgangsparameter der Gruppe 1 und Gruppe 2, Ergebnisse aus gepaarten T-Test und Fischer-Test...49 Tabelle 8: CRP-Erhöhung der Gruppe 1 und Gruppe 2, Ergebnis in absoluten Zahlen, p1=fischer-test, p2=u-test...51 Tabelle 9: Leukozytenzahl der Gruppe 1 und 2, MW [SD]...51 Tabelle 10: Inzidenz, Oddsratio (OR), 95%-Konfidenzintervall (CI) für Antibiotika-, Surfactant-, Erythrozytenkonzentrat-, Katecholamingabe, Beatmung, positive Blutkultur...51 Tabelle 11: Arithmetisches Mittel und Standardabweichung MADund ph-wert-verlaufsmessung...53 Tabelle 12: Median, Interquartilbereich, Min, Max der Dauer von Beatmung und Sauerstoffbedarf in beiden Gruppen...56 Tabelle 13: MW, SD, Min, Max der Diureserate in ml/kg KG/h am 1. und 2. LT in beiden Gruppen...57 Tabelle 14: Inzidenz, Oddsratio (OR), 95%-Konfidenzintervall (CI) für PDA, RPM, BPD, IVH...59 Tabelle 15: Auftreten einer RPM Einteilung nach Graden für Gruppe 1 und Gruppe Tabelle 16: Auftreten einer IVH Einteilung nach Graden für Gruppe 1 und Gruppe Tabelle 17: Med, IQB, Min, Max des BNP in pg/ml initial und nach 24 Stunden, Signifikanz (U-Test)

11 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: OR und 95%-CI für Beatmungsbedarf, positive Blutkulturen, Erythrozytenkonzentrat-, Antibiotika-, Katecholamin-, und Surfactantgabe...52 Abbildung 2: Verlaufskurve des MAD (MW)...53 Abbildung 3: Verlaufskurve des ph-wertes (MW)...54 Abbildung 4: Beatmungsdauer der Kinder in beiden Gruppen (Boxplot)...56 Abbildung 5: Dauer des Sauerstoffbedarfs der Kinder in beiden Gruppen (Boxplot)...57 Abbildung 6: OR und 95%-CI für BPD, RPM, PDA und IVH...59 Abbildung 7: NT-proBNP-Werte der gepaarten Seren initial...61 Abbildung 8: NT-proBNP-Werte der gepaarten Seren nach 24 Stunden

12 1 Einleitung 1.1 Frühgeburtlichkeit Definition Die normale Schwangerschaft dauert post menstruationen ca. 280 Tage, dies entspricht einer Dauer von 40 Schwangerschaftswochen. Eine Frühgeburt wird definiert als eine Schwangerschaftsdauer kleiner 37 vollendete (<37+0) Wochen, wobei man bei einer Schwangerschaft unter 27+0 Wochen von einer extremen Frühgeburt (ELBWI) spricht. Nach Definition der World Health Organisation (WHO) unterscheidet man ungeachtet der Reife eines Frühgeborenen - nach dem Geburtsgewicht [82]: < g = low birth weight (LBW) infant < g = very low birth weight (VLBW) infant < g = extremly low birth weight (ELBW) infant Ursachen Die Ursachen für eine Frühgeburt können fetale und/oder maternale Probleme chronische sein. Mütterliches Vorerkrankungen, Übergewicht, Uterusanomalien, Alkoholkonsum, vorausgegangene Risiko Frühgeburten Rauchen, oder kann durch Unter- oder Drogenkonsum, Aborte, intrauterine Blutungen in der bestehenden Schwangerschaft, Präeklampsie, HELLP-Syndrom, sexuellübertragbare Infektionen, einen geringen sozio-ökonomischen Standard, Alter unter 17 oder über 37 Jahre sowie Placenta- und Zervixinsuffizienz erhöht sein [23]. Als kindliche Auslöser für die Frühgeburtlichkeit kommen beispielsweise intrauterine Infektionen (ToRCH = Toxoplasmose, 8

13 Röteln, Cytomegalie, Herpes simplex Typ 1 und 2), Fehlbildungen, syndromale Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen sowie Lageanomalien in Frage. Möglicherweise kommt es auch durch intrauterine Interventionen, Transfusionssyndrom, zu beispielsweise Komplikationen bei und feto-fetalem vorzeitiger Beendigung der Schwangerschaft. Einen häufigen Fall stellen insbesondere die Mehrlingsgraviditäten dar. Die Zahlen sind seit Beginn der Reproduktionsmedizin gestiegen etwa 40% der Mehrlingsschwangerschaften Mehrlingsgraviditäten kann resultieren es ebenso daraus aufgrund [53]. Bei vielfältiger kindlicher als auch mütterlicher Ursachen zu einem kürzerem Schwangerschaftsverlauf kommen. In vielen Fällen kommt es zu vorzeitiger Wehentätigkeit, vorzeitigem Blasensprung und der daraufhin folgenden Geburt bzw. Sectio caesarea (kurz: Sectio) Epidemiologie Die Häufigkeitsrate für Frühgeburten liegt in der Europäischen Union (EU) zwischen 5,5 bis 11,4%. In Deutschland liegt sie mit etwa Frühgeburten bei rund Lebendgeburten bei 7,1% und somit im Durchschnitt [23]. Je nach Region liegt der Anteil der LBW-Infants bei 5-15%, der der VLBW-Infants bei 0,8-1,5% sowie der ELBW-Infants bei 0,3-0,6% [53]. Die Grenze der Überlebensfähigkeit liegt über der vollendeten 22. Schwangerschaftswoche (SSW) hierunter überleben Kinder nur in Ausnahmefällen. Zwischen und SSW steigt das Überleben bis zu 50%, ab SSW 60-70% und nach der 27. SSW 95% [17]. Seit der Gründung der medizinischen Disziplin Neonatologie im 9

14 Jahr 1960 in den Vereinigten Staaten haben sich die Überlebenschancen Frühgeborener stetig erhöht [60]. Kinder, die mit einem Geburtsgewicht unter g geboren werden, überleben in Deutschland mit bis zu 92% Wahrscheinlichkeit. Während noch 1973 kein Kind unter g überlebte, liegt die Sterblichkeit inzwischen nur noch bei 32% [37]. Am Beispiel des Universitätsklinikums Berlin zeigt Obladen auf wie seit 1981 bis 2004 die Überlebensrate der Kinder, welche nach Geburt g wogen von etwa 75% auf 95%, und die der Gruppe g von etwa 40% auf 80% anstieg [53] Komplikationen der Frühgeburt Aufgrund der Unreife der Organsysteme kann es im Rahmen der Frühgeburtlichkeit zu verschiedenen Komplikationen kommen. Je kürzer die Dauer der ausgetragenen Schwangerschaft, umso häufiger und wahrscheinlicher ist das Auftreten einer der folgenden Erkrankungen (nach Organsystemen geordnet): Zentrales Nervensystem: Eine intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH) mit Entstehung in der germinalen Matrix Grad I-III und/oder eine parenchymatöse Blutung im Marklager als Folge einer hämorrhagischen Infarzierung durch Verschluss der ableitenden Venen (s. Tabelle 1) [58] treten zu 80-90% innerhalb der ersten Lebensstunden auf und haben bei VLBW Neugeborenen weltweit schwankende Inzidenzraten aller Schweregrade von 10-20% [5, 31]. Als Komplikation einer IVH können eine periventrikuläre Leukomalazie (PVL) und/oder ein posthämorrhagischer Hydrocephalus auftreten. 10

15 Als Resultat der höhergradigen Blutungen als auch der PVL treten mentale Retardierung, Entwicklungsverzögerungen, sensorische Verhaltensauffälligkeiten, infantile Beeinträchtigungen bis Zerebralparesen hin zu und schweren Mehrfachbehinderungen auf [19]. Tabelle 1: Gradeinteilung der intraventrikulären Hämorrhagie (IVH) nach Papile und Burstein [58] IVH Grad I Subependymale Blutung II Ventrikeleinbruchsblutungen ohne Ventrikelerweiterung III Ventrikeleinbruchsblutung mit Ventrikelerweiterung IV Hämorrhagische Infarzierung des Marklagers Lunge: Es kann neben Apnoen zu einem akuten Atemnotsyndroms (ANS) aufgrund des Surfactantmangels und einer strukturellen Unreife kommen. Bei sehr vielen kleinen Frühgeborenen wird im weiteren Verlauf eine gestörte Entwicklung der Lunge mit einer Simplifizierung der alveolocapillären Einheit und der daraus resultierenden bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) beobachtet. Die Inzidenz liegt bei 15-30% bei Frühgeborenen unter g Geburtsgewicht [18]. Herz-Kreislauf: Bereits postnatal tritt bei vielen Extrem-Frühgeborenen eine arterielle Hypotension auf, durch die es zu einer Perfusionsstörung aller Organsysteme kommen kann [75]. Unabhängig davon, aber auch als Folge der Kreislaufdepression, können eine myokardiale Einschränkung als auch ein persistierender Ductus arteriosus 11

16 (PDA) auftreten. Sowohl als Folge der arteriellen Hypotension als auch eines hämodynamisch relevanten PDA können IVH, PVL, Nierenversagen, metabolische nekrotisierende Azidose als Enterokolitis auch (NEC), respiratorische eine Probleme resultieren. Augen: Unreife als auch Behandlungsfaktoren wie Sauerstoffapplikation, Hyperkapnie und starke Schwankungen des Sauerstoffpartialdruckes durch Apnoen führen zu Retinopathia praematurorum (RPM), einer Netzhauterkrankung mit Vasoproliferation in verschiedenen Stadien (s. Tabelle 2) [34, 78]. Bei Frühgeborenen unter g beträgt die Inzidenz 16-56% [69]. Folge können Strabismus, Myopie bis hin zur Amaurose sein. Tabelle 2: Stadieneinteilung der Retinopathia praematurorum (RPM) nach internationaler Klassifikation [34, 78] RPM Stadium 1 Demarkationslinie 2 Prominente Leiste 3 Prominente Leiste mit extraretinaler fibrovaskulärer Proliferation 4 Partielle Amotio retinae a. ohne Makulabeteiligung b. mit Makulabeteiligung 5 Totale Amotio retinae Nieren: Es kann aufgrund von Perfusionsstörungen zu einem akuten, dann aber auch chronischen Nierenversagen kommen. Oft geht die 12

17 Unreife der Nieren mit Elektrolytverschiebungen insbesondere Hyponatriämie einher. Das neurologische Outcome von Frühgeborenen wird durch Elektrolytentgleisungen beeinflusst [2]. Gastrointestinaltrakt: Gefürchtet ist bei Frühgeborenen unter g die nekrotisierende Enterokolitis eine Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, die sowohl alle Darmabschnitte, als auch alle Darmschichten bis zur Perforation betreffen kann. Die Inzidenz liegt bei 3,4-15% [70]. Die Prognose ist abhängig von frühzeitigem Erkennen der Erkrankung, zügig eingeleiteten konservativen Maßnahmen wie Nahrungskarenz als auch von, wenn notwendig, chirurgischer Intervention. Als Langzeitfolge kann es beispielweise zu Malabsorption im Rahmen eines Kurzdarmsyndroms kommen. Thermoregulation: Bereits reife Neugeborene sind Hypothermie-gefährdet. Umso größer ist die Morbidität durch Hypothermie bei sehr unreifen Frühgeborenen [51]. Stoffwechsel: Bei Frühgeborenen kann es über einen längeren Zeitraum aufgrund einer nicht ausreichenden Glukoneogenese zu rezidivierenden Hypoglykämien kommen [42]. Im Zusammenspiel mit Knochen- und Nierenstoffwechsel kann es zu einer Kalzium-Phosphat-Stoffwechselstörung kommen, die neben der Osteopenia praematurorum Nephrokalzinose führen kann [54]. 13 auch zu einer

18 Blut: Extrem-Frühgeborene entwickeln trotz Eisensubstitution in aller Regel eine Anämie [43], die in vielen Fällen eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat notwendig macht. Zu einer Hyperbilirubinämie kommt es ähnlich wie bei reifen Neugeborenen aufgrund der Unreife der Leber und des Gastrointestinaltraktes [32]. Infektionen: Durch verschiedene Ursachen wie prä- oder perinatal übertragene Erreger, aber auch durch eine aus der Unreife resultierende Immundefizienz, können Early- als auch Late-Onset Sepsis auftreten [8] Prognose Die Leitlinie Frühgeburt an der Grenze der Lebensfähigkeit des Kindes der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), der Deutschen Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM) Pädiatrische und Gesellschaft Intensivmedizin (GNPI) für Neonatologie empfiehlt, dass und der Gynäkologe oder der zur Beratung hinzugezogene Pädiater bei drohender Frühgeburt vor 29 Schwangerschaftswochen die Eltern über den Vorteil der präpartalen Verlegung der Schwangeren in ein Perinatalzentrum der höchsten Versorgungsstufe mit Struktur gemäß den Empfehlungen der o.g. Gesellschaften sowie Erfahrung 14

19 in der Versorgung Extrem-Frühgeborener aufzuklären und umgehend in die Wege zu leiten habe [17]. Das Outcome extrem frühgeborener Kinder ist nicht nur von der Reife und dem Geburtsgewicht des Kindes abhängig. Diese Kinder profitieren insbesondere von einer adäquaten Versorgung durch ein neonatologisches Team, welche günstigstenfalls in einem Perinatalzentrum mit guter apparativer Ausstattung sowie hohem Maße an Erfahrung in deren Versorgung verfügt. Es sollte aber nicht nur dem Ausbau und der Erforschung der Perinatalmedizin, sondern auch der Prävention von Frühgeburtlichkeit Aufmerksamkeit geschenkt werden. Verschiedene internationale Studien haben sich in den vergangenen Jahrzehnten mit Mortalität und Outcome bei ExtremFrühgeborenen befasst. Es gibt keine einheitliche Datenlage, da viele Studien sehr klein angelegt waren und methodische Schwierigkeiten auftraten so kann man lediglich einen Trend sehen. In Bezug auf kurzzeitiges als auch langzeitiges Outcome haben Eichenwald et al. [19] die Daten aus Tabelle 3 und im Weiteren zusammengetragen: 15

20 Tabelle 3: Outcome von Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von g nach dem ersten stationären Aufenthalt [19] Outcomekriterien Überleben 84% Überleben ohne Komplikationen 70% BPD 22% Sauerstoffbedarf zuhause 11% NEC 7% Schwere IVH 12% PVL 3% Late-Onset Sepsis 22% Die Wahrscheinlichkeit als Extrem-Frühgeborenes einen Intelligenzquotienten (IQ) < 85, Lernschwierigkeiten oder eine motorische Störung zu entwickeln liegt etwa dreimal so hoch wie bei Termingeborenen. Ausserdem zeigen die Kinder in hohem Maße Verhaltensauffälligkeiten, aber auch häufiger Hörstörungen und pulmonale Erkrankungen [19]. Die Prognose konnte immer wieder durch Einsatz neuer medizinischer und pflegerischer Maßnahmen verbessert werden. Bedeutend ist das Minimal Handling, welches sowohl ärztliche als auch pflegerische Tätigkeiten am Kind auf das Notwendige einschränkt. Hierbei darf es aber nicht zu Vernachlässigung der Hygiene, der Überwachung oder medizinischer Therapien kommen [53]. Große Fortschritte in der Neonatologie konnten durch folgende medizinische Maßnahmen erreicht werden: Die antenatale Betamethasongabe führt zu einer Beschleunigung der pulmonalen Reifung [25, 40], als auch zu 16

21 einer Verminderung der IVH-Rate [47]. Es ist noch nicht abschliessend geklärt, welche Rolle die Gerinnungsfaktoren für den Pathomechanismus der intraventrikulären Hämorrhagien spielen und ob durch die prophylaktische Gabe von Gerinnungsfaktoren eine Verminderung des Auftretens erreicht werden kann [35]. Das ANS kann durch frühzeitige Gabe von Surfactant gemindert werden [77]. Hierdurch verkürzt sich die Beatmungsdauer. Durch eine Verzögerung des Abnabelns um Sekunden kann das Risiko für eine Hirnblutung und LateOnset Sepsis reduziert werden [48], möglicherweise als Hinweis darauf, dass in Kreislauftransition mit Lungendurchblutung eine der frühen zusätzlich passagere Phase der erforderlicher Hypovolämie mit zerebraler Ischämie auftritt. Kinder, die verzögert abgenabelt werden, zeigen ein besseres motorisches Outcome im Alter von sieben Monaten als die Kinder, die frühzeitig abgenabelt werden [49]. Das Risiko eine schwere RPM zu entwickeln konnte mit der Erkenntnis eine Sauerstoffsättigung Sauerstoff-Restriktion, von 85-92% als mit Zielbereich, einer bei Frühgeborenen < 34 SSW (korrigiertes Alter), gemindert werden [33]. Die NEC ist bezüglich ihres Pathomechanismus bislang noch nicht gut erforscht. Als begünstigende Faktoren haben sich instabile Kreislaufverhältnisse mit gastrointestinaler Minderperfusion und bakterielle Infektionen herausgestellt. 17

22 Mit frühzeitiger Fütterung von Muttermilch und Gabe von Präund Probiotika scheint man durch Regulierung der Darmflora das Risiko reduzieren zu können [73]. Antenatale Gabe von Steroiden sowie besonnene Infusionstherapie scheinen das PDA-Risiko zu minimieren. Medikamentöser Verschluss mit Ibuprofen und/oder Indomethacin [68] sowie gegebenenfalls der operative Verschluss eines PDA verbessern das Outcome der betroffenen Neonaten. 1.2 Erstversorgung Frühgeborener Allgemeines zur Erstversorgung Die erfolgreiche Erstversorgung kranker Neugeborener / Frühgeborener bedingt das Wissen über die physiologischen Abläufe der postnatalen Adaptation sowie deren Komplikationen. In der Regel sollte im Moment der Geburt die Umstellung des fetalen in den neonatalen Kreislauf beginnen und die Atmung einsetzen. Ausgelöst durch die Geburt wird die Flüssigkeit, die bis dahin die Lungen gefüllt hat, resorbiert [5]. Dieser Vorgang wird durch die kindlichen Stresshormone gesteuert und gewährleistet den pulmonalen Gasaustausch. Geschieht dies nicht, kommt es zu einer Wet Lung. Bei einer primären Sectio ohne Wehentätigkeit kann es häufiger zu einer Entwicklung der Wet Lung kommen [27]. Zudem muss es durch das Neugeborene zu einer suffizienten Atmung kommen, bei der der pulmonale Gefäßwiderstand reduziert wird und der Gasaustausch über die Alveolen beginnt. Aus unterschiedlichen Gründen, wie Unreife durch Frühgeburtlichkeit, Fehlbildungen (Zwerchfellhernie, 18 Lungenhypoplasie) oder

23 Mekoniumaspiration, kann die Atmung gestört sein. Ebenso ist die Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstandes wichtig für die Kreislaufumstellung [55]. Der Ductus arteriosus botalli und das Foramen ovale haben bislang als Rechts-LinksShunt zur Umgehung des pulmonalen Kreislaufs gedient. Sie werden zum Zeitpunkt der Abnabelung und dem Einsetzen der Atmung, bis zu ihrem Verschluss, zum Links-Rechts-Shunt. Ist dieser komplexe Vorgang gestört, kann es zu Hypoxämie und Kreislaufinstabilität bis hin zur Reanimationspflichtigkeit kommen. Bei Frühgeborenen kommt es häufig, insbesondere bei ExtremFrühgeborenen, zu einer Störung der regulären Adaptation. Sie bedürfen daher oft einer Unterstützung der kardiorespiratorischen Funktionen (s. Kapitel 1.2.2). Atmung und Herz-Kreislauf spielen postnatal zusammen eine Bradykardie beim Neugeborenen (Herzfrequenz < 100/min) tritt weniger aus kardiogenen Gründen als aus respiratorischer Hypoxämie auf. Aus unterschiedlichen Gründen wie beispielsweise Placentalösung, feto-fetalem Transfusionssyndrom inflammatorischen Response-Syndrom und (SIRS) systemischen kann es zu Volumenmangel kommen. Die Temperaturstabilität bei Neu- und Frühgeborenen ist durch mangelnde Möglichkeit der Wärmegewinnung und erhöhten Wärmeverlust gefährdet. Aufgrund von Hypothermie kommt es zu Hypoxämie, Hypoglykämie sowie Kreislaufzentralisation. Daher ist der Erhalt der Normothermie essentiell zum Erhalt der Vitalität [51]. 19

24 1.2.2 Organbezogene Maßnahmen der Erstversorgung Vor Beginn der Erstversorgung sollte sich der Erstversorgende die Besonderheiten der neonatalen Adaptation vor Augen führen und die daraus resultierenden organbezogenen Maßnahmen. Wärmehaushalt: Da der Wärmehaushalt bei Neu- und Frühgeborenen instabil ist, muss dem Erhalt der Körpertemperatur Aufmerksamkeit geschenkt werden. Hierzu gehören ein ausreichend vorgewärmter Erstversorgungsraum ohne Zugluft, warme trockene Handtücher, eine Wärmelampe sowie eine zu beheizende Gelmatte auf der Einheit [5]. Handelt es sich um ein Extrem-Frühgeborenes so kann auch das Einwickeln in Plastikfolie der Stabilisierung der Temperatur dienen [46]. Atmung [7]: Liegt eine insuffiziente Atmung (Stöhnen, Tachypnoe, Apnoe) vor, sollte man zunächst einmal kontrollieren, ob die Atemwege frei sind und ggf. absaugen. Beim Vorliegen einer unregelmäßigen Atmung kann man mit der Stimulation des Kindes beginnen, ist diese unzureichend bzw. Maskenbeatmung liegt notwendig eine ggf. Apnoe unter vor, wird Hinzunahme eine von Sauerstoff. Aufgrund des Zusammenspiels von Atmung und Herzfrequenz muss bei einer Bradykardie umgehend mit einer Maskenbeatmung begonnen werden. Erholt sich das Kind nicht unter diesen Maßnahmen, sollte eine Beatmung bedacht werden. Es ist abzuwägen, ob eine Unterstützung mittels nasalem Continuous Positive Airway Pressure (ncpap) ausreicht oder eine Intubation zur Beatmung notwendig ist. Bei Anhalt für einen Mangel 20

25 an Surfactant wird dieses intratracheal mit verschiedenen Methoden verabreicht. Herz-Kreislauf: Erholt sich ein Kind nicht von einer Bradykardie durch Maskenbeatmung beginnt man ab einer Herzfrequenz < 60/min ebenso wie bei einer Asystolie mit der Herzdruckmassage [61]. Da die adäquate Ventilation eine zentrale Rolle im Zusammenwirken von Atmung und Zirkulation spielt, muss bei Ausbleiben der Besserung intubiert und beatmet werden. Als weitere Maßnahme wird bei anhaltender Bradykardie Adrenalin appliziert; unterstützend können zusätzlich die Substitution von Volumen (Indikation und Applikation von Volumen wird in Kapitel 1.3. ausführlicher behandelt) als auch die Pufferung mit Natriumbicarbonat sein. Zeigt ein Kind eine Kreislaufdepression, wird ebenso Volumen gegeben. Zum Zeitpunkt der Erstversorgung ist es aber häufig nicht richtig zu klären, ob eine Kreislaufinstabilität einem Volumenmangel oder einer kardialen Ursache geschuldet ist. Daher sollte bei Nicht-Erholung kardiale Diagnostik betrieben werden Erstversorgungseinheit Zur Ausrüstung einer Erstversorgungs- bzw. Reanimationseinheit für Neugeborene gibt es in Deutschland einen breiten Konsenz. Aufbau und Bestückung, wie sie standardmäßig in jeder Geburtsklinik vorhanden sein sollten, werden in Tabelle 4 dargestellt [1, 61]. 21

26 Tabelle 4: Aufbau und Bestückung eines Erstversorgungs- bzw. Neugeborenen-Reanimationsplatzes [1, 61] Allgemeines Raumtemperatur 32 C Zugluft-freier Raum Vorgewärmte Einheit mit Heizstrahler und Gelmatte Gewärmte Tücher Säuglingsstethoskop Pulsoxymeter EKG-Monitor Blutdruckmessgerät und Manschetten* Saugdrainage und Absaugsonden* Thermometer Nabelklemmen Magensonden* Sauerstoff- und Druckluftanschluß Blutgasanalyse (BGA) -gerät Atemunterstützung Beatmungsmasken* Beatmungsbeutel mit PEEP-Ventil Sauerstoffmischgerät mit Anfeuchter Laryngoskop mit Spateln* Magill-Zange Nasotrachealtuben* Mekonium-Absaug-Tubus Beatmungsgerät mit IPPV-Beatmung und CPAP-Modus Invasives Material Pleurapunktionsset Nabelkatheterset Venenverweilkanülen*, Spritzen, Pflaster Tupfer, Lanzetten, Blutentnahmeröhrchen Medikamente Glukose 5% und 10% NaCl 0,9% 22 BGA-Röhrchen,

27 Adrenalin 1: Natriumbicarbonat 8,4% Surfactant ggf. Naloxon ggf. Erythrozytenkonzentrat 0 Rh negativ * in den entsprechenden Größen 1.3 Postnatale Volumensubstitution Allgemeines zur Volumensubstitution Allgemein dient eine Volumensubstitution, ob enteral oder parenteral, als therapeutische Maßnahme zum Ausgleich eines intra- und/oder extravasalen Flüssigkeitsdefizites. Indikationen zur Substitution können aufgrund unterschiedlicher Klinik gestellt werden. Zu Volumenbedarf kann es aufgrund unterschiedlicher Ursachen wie beispielsweise Blutverlust, Dehydratation, systemische Hypotension, eines zu geringen Herz-Zeit-Volumens oder kapillaren Leckes im Rahmen eines SIRS kommen. Hierzu können kristalloide und kolloidale Infusionslösungen sowie Blutprodukte verwendet werden (s. Kapitel 1.3.3) Anforderungen an die Therapeutika Sakka und Marx [67] haben die Anforderungen an den idealen Volumenersatz in einem Buch aus der Erwachsenenmedizin zusammengefasst: 23

28 Tabelle 5: Anforderungen an einen idealen Plasmaersatz [67] Grosser Volumeneffekt Lange Verweildauer im Intravasalraum Keine Kumulation im Plasma, vollständige Ausscheidung Keine Verschlechterung der Durchblutung und Mikrozirkulation Keine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Keine Beeinträchtigung der Gerinnung Kein Allergie-Risiko Kein Infektionsrisiko Niedrige Kosten Infusionslösungen Es stehen unterschiedliche Lösungen zur Infusionstherapie zur Verfügung [67]: Kristalloide Infusionslösungen: Die kristalloiden Lösungen sind Elektrolytlösungen, von denen die einfachste die isotone 0,9%-ige Natriumchloridlösung (NaCl 0,9%) (s. Kapitel 1.4.2) ist. Es gibt des weiteren Lösungen mit unterschiedlichen Anteilen von den Elektrolyten Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Chlorid in verschiedenen Mischungsverhältnissen oder als Mischlösung mit Glukose. In der Regel werden Elektrolytverlust sie sowie zur zur Therapie der Dehydratation mit parenteralen Ernährung genutzt. Kristalloide Lösungen verfügen über einen niedrigen onkotischen Druck und verteilen sich zügig vom Lumen in den Extravasalraum. Kolloidale Infusionslösungen: Lösungen mit Makromolekülen haben aufgrund der Größe einen erhöhten kolloidosmotischen Druck und werden daher kolloidale 24

29 Lösungen genannt. Zu ihnen zählen Blutpräparate aus Plasma wie Fresh-Frozen-Plasma (FFP) mit Gerinnungsfaktoren als auch aus Serum wie Albumin. Hinzu kommen künstliche Lösungen wie Hydroxyethylstärke (HES), Dextrane und Gelatine. Als Mischung steht beispielsweise Makroglobulinen, eine Plasmaproteinlösung Immunglobulinen und Antiproteasen mit zur Verfügung (s. Kapitel 1.4.1). Neben FFP werden weitere Blutbestandteile wie Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate in Infusionsform angeboten Volumentherapie Volumen wird bei Bedarf entweder intravenös über einen peripheren oder zentralen Zugang substituiert, kann aber auch im Notfall intraossär gegeben werden. Die zur Volumentherapie [7] genutzte Menge in ml/kg Körpergewicht (KG) hat eine Bandbreite von 5 ml bis 40 ml, welche je nach Situation und Lösung adaptiert werden kann. In Reanimationssituationen oder im Schock sollten 20(-40) ml/kg KG innerhalb von Minuten infundiert werden. Bei Blutverlust muss zügig eine größere Menge substituiert werden. Eine systemische Hypotension kann sukzessive beginnend mit 5-10 ml behandelt werden. In allen Fällen kann die Gabe bei Bedarf wiederholt und erhöht werden Wirkungen und Komplikationen Abhängig von der Wahl der Lösung ist die Wirkung auf den Organismus. Kristalline Lösungen 25 haben einen niedrigen

30 onkotischen Druck und können rasch in den Extrazellularraum abwandern. Je nach enthaltenen Elektrolyten können sie bei deren Ausgleich eine Rolle spielen, aber auch bei Überangebot zu Komplikationen wie beispielsweise Hyperkaliämie mit Herzrhythmusstörungen führen. Daher ist in der Akutversorgung die reine isotone NaCl 0,9%-Lösung der Mischelektrolytlösung, welche eher in der parenteralen Ernährung ihren Einsatz findet, vorzuziehen. Beim Einsatz von kristalloiden Lösungen kann es eher als bei kolloidalen zu einer Flüssigkeitsextravasation insbesondere mit Ausbildung eines Lungenödems kommen. Darauf weisen Daten aus der Erwachsenenmedizin hin [63]. Kolloidale Substrate können aufgrund des onkotischen Druckes Flüssigkeit im Intravasalraum binden und werden daher bei Volumenmangel eingesetzt. Albumin ist eine Blutprodukt und birgt ein potenzielles Infektionsrisiko. Gelatine und Dextrane können in besonderem Maße zu allergischen Reaktionen führen. Unter der Anwendung von HES Gerinnungsstörungen mit kommt es Blutungen, des öfteren Nierenversagen zu und Beeinträchtigung des retikuloendothelialen Systems (RES). Stärke als auch Unterlegenheit der jeweiligen Infusionslösung hängt als Volumentherapeutikum insbesondere vom Krankheitsbild ab, welches die Therapie erforderlich macht [67] Indikation beim Extrem-Frühgeborenen In der Transitionsphase wird allgemein davon ausgegangen, dass Frühgeborene in der Regel keinen Volumenmangel haben. Die positiven Effekte einer verzögerten Abnabelung mit konsekutiver Erhöhung des Blutvolumens [48] lassen allerdings Zweifel an 26

31 dieser bisherigen Expertenmeinung aufkommen. Durch die Öffnung der Lungenstrombahn und die, bei der Entwicklung von Frühgeborenen, durch die Schwerkraft im Rahmen einer Sectio bedingt häufig auftretende fetoplazentare Transfusion kommt es möglicherweise doch zu einer relativen Hypovolämiemit zerebraler Ischämie. Dies würde den Einsatz einer frühen Volumensubstitution rechtfertigen. Bei Frühgeborenen trägt insbesondere die hämodynamische Situation neben Hypothermie, Hypoglykämie, ANS, Apnoen und Bradykardien zu einer Reihe von Problemen bei der postnatalen Adaptation bei. Durch eine Vielzahl von Mechanismen, von denen die meisten bisher noch ungeklärt sind, kommt es zu einer erhöhten Disposition für intrakranielle Blutungen, PVL, PDA und Infektionen. Faktoren, bei denen man vermutet, dass sie hierbei eine Rolle spielen könnten, sind zum einen die unreife Gefässregulation, bei der es durch fehlende Gefässkonstriktion zu einem Pooling des intravasalen Volumens in das dilatierte Gefässbett kommt, und zum anderen Zeichen des SIRS. Zum SIRS könnten bereits intrauterin, durch frühgeburtsauslösende Faktoren, freigesetzte Zytokine beitragen. Diese können wiederum postnatal zu einem Kapillar-Leck-Phänomen mit einer kritischen Reduktion des Intravasalvolumens führen. Auch im Rahmen des Surfactantmangelsyndroms werden aus der Lunge Zytokine abgegeben, die wiederum das SIRS und somit das Kapillar-Leck triggern [5]. Um eine längerfristige Beeinträchtigung der unreifen Kinder zu minimieren, versucht man durch eine umgehende postnatale Volumensubstitution das zentrale Nervensystem, Herz, Niere und Gastrointestinaltrakt vor einem hämorrhagischen oder ischämischen Ereigniss zu schützen. Für dieses Verfahren haben 27

32 sich weltweit neonatologische Teams entschieden, auch wenn es bislang keine Evidence gibt, ob und welche postnatale Volumensubstitution die richtige Methode ist [16, 28, 57]. Im Verhältnis zu Reifgeborenen haben Extrem-Frühgeborene einen niedrigen Blutdruck. Es gibt jedoch keine einheitliche Definition der arteriellen Hypotonie beim Frühgeborenen und somit keine exakten Grenzwerte für die Behandlungsbedürftigkeit. Der Blutdruck kann invasiv oder nicht-invasiv gemessen werden. Beim Früh- und Neugeborenen richtet man sich in der Beurteilung nach dem mittleren arteriellen Druck (MAD). Es hat verschiedene Studien gegeben, in denen die Messwerte voneinander abwichen. Als zu niedrig wurden jeweils Werte unterhalb der zehnten Perzentile eingestuft. Es ist somit eine Orientierung an diesen Werten möglich oder an sogenannten Daumenregeln. Eine besagt, dass der MAD mindestens 30 mmhg bei Frühgeborenen < 31. SSW, eine weitere, dass er mindestens der Schwangerschaftswoche zu entsprechen habe [75]. Liegt also bei einem Frühgeboren ein nach diesen Regeln hypotensiver Blutdruck vor, so wird als erstes eine Anhebung des Blutdruckes durch Volumensubstitution versucht. Ist diese Maßnahme nicht ausreichend beginnt man mit der Gabe von Inotropika Übersicht über die aktuelle Studienlage Postnatale Volumensubstitution bei Extremfrühgeborenen wird zur Zeit mit regionalen Unterschieden weltweit in den verschiedenen Kliniken mit unterschiedlichen kolloidalen und kristalloiden Infusionslösungen wie Humanalbumin 5%, Plasmaproteinlösung, FFP, Gelatine, Glukose, Ringerlösung und isotoner Kochsalzlösung 28

33 (NaCl 0,9%) durchgeführt. Es gab bislang weltweit verschiedene randomisierte kontrollierte Studien zur Behandlung der systemischen Hypotension durch Volumensubstitution beim Frühgeborenen. Verschiedene Zentren verglichen kolloidale versus kristalloide Lösungen hierzu wurden beispielsweise Albumin 5% und NaCl 0,9% verwendet [26, 41, 56, 71]. Den Studien ist gemeinsam, dass sie in Bezug auf kurz- und langfristige Outcomekriterien wie Diurese, Beatmungsdauer, Sauerstoffbedarf, RDS, NEC, RPM, PDA, IVH keine signifikanten Unterschiede zeigten. Nur Lynch et al. konnten in ihrer Studie nachweisen, dass nach Gabe von Albumin schneller Normotension erreicht werden konnte als nach Gabe von Kochsalz und dass in der Gruppe, welche Albumin erhielt weniger Katecholamine verabreicht werden mussten [41]. Liet et al. [39] erhoben 2006 Daten, die zeigen, dass die Gaben von HES versus unterschiedlichen NaCl Effekte 0,9% auf und das Albumin 5% Herzzeitvolumen keine bei hypotensiven Frühgeborenen haben. Die Northern Neonatal Nursing Initiative (NNNI) hat in einer groß angelegten randomisierten Studie mit 776 Frühgeborenen < 32 SSW herausgefunden, dass in der prophylaktischen intravenösen Gabe (20 ml/kg initial, 10 ml/kg nach 24 h) von FFP versus Gelatine und in der Kontrollgruppe Glukose 10% (Dauerinfusion mit ml/kg/d) keine Unterschiede auf hämodynamische Effekte, IVH und periventrikuläre Leukomalazie sowie Morbidität und Mortalität bestehen [79]. Knapp 80% der Kinder wurden nach zwei Jahren durch die NNNI in Bezug auf ihr neurologisches Outcome untersucht auch hier konnten keine signifikanten Unterschiede 29

34 festgestellt werden [80] ist ein Update des Review Early volume expansion for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants in der Cochrane Datenbank erschienen. Zusammenfassend wird hier beschrieben, dass vorliegende Studien kein verbessertes Outcome durch prophylaktische Gabe von Volumen mit NaCl 0,9%, FFP, Albumin, Plasmaproteinlösungen oder Erythrozytenkontentraten versus keiner Behandlung oder Behandlung mit anderen Lösungen zeigten. Ergebnis ist aber auch, dass Volumenexpansion bei arterieller Hypotension oder vermindertem Herz-Zeitvolumen Organschäden vorbeugt und somit als therapeutische Maßnahme sinnvoll ist. Weiterhin ist umstritten, welche Infusionslösung Mittel der Wahl ist [57]. Emery et al. haben sich mit der Frage beschäftigt, ob bei kolloidalen Infusionen eher der Gehalt an onkotischen Teilchen oder die Menge der substituierten Lösung therapeutischen Vorteil bei der Behandlung von arterieller Hypotension bringt. Hierzu wurden 60 Extrem-Frühgeborenen in einer randomisierten kontrollierten Studie entweder Albumin 20% (5ml/kg), FFP 15 ml/kg oder Albumin 4,5% (15 ml/kg) verabreicht. Sie sind zu dem Ergebnis gelangt, dass nicht die Menge der Eiweißteilchen, sondern die Volumenmenge entscheidend ist [22]. In einer retrospektiven Studie aus den Jahren zum neurologischen Outcome wurden 3 Kohorten verglichen: Unbehandelte Kinder mit normalen Blutdruck, unbehandelte mit niedrigen Blutdruck und behandelte mit niedrigem Blutdruck (in der Regel mit Kochsalzlösung und Dopamin). Hier stellte sich heraus, dass das neurologische Outcome bei den Kindern mit systemischer Hypotension unabhängig davon, ob sie eine Therapie erhalten 30

35 hatten - signifikant schlechter war als das der Kinder mit Normotension [4]. Vielfach wird in der Neonatologie zur Volumensubstitution postnatal oder zur Therapie der systemischen Hypotension eine Plasmaproteinlösung (s ) verwendet. Roithmaier et al. [65] führten bei Kindern mit einer neonatalen Polyzythämie partielle Ausstauschtransfusionen mit Ringerlösung oder Plasmaproteinlösung durch. Sie konnten darstellen, dass in beiden Gruppen eine ausreichende Hämodilution stattfand. In der Gruppe, welche die Ringerlösung erhalten hatte, fand zusätzlich eine Reduktion des Blutvolumens aufgrund von Abwandern der Lösung in den Intravasalraum statt. Die Plasmaproteinlösung hielt das Volumen stabil. Nicht allzu selten muß man bei sehr kleinen und sehr kranken Frühgeborenen zur Behandlung der arteriellen Hypotension zusätzlich zur Volumentherapie Inotropika einsetzen. Es gibt weltweit verschiedene Algorithmen. Dempsey und Barrington [16] haben eine Umfrage an 120 Kliniken in Canada gemacht, deren Ziel es war, Behandlungsstrategien für arterielle Hypotension bei Frühgeborenen zu erfassen. Die drei häufigsten Regime seien hier erwähnt: Volumengabe gefolgt von Dopamin und Steroiden (32%), Volumengabe, Dopamin, Dobutamin (29%) sowie Volumen, Dopamin und Epinephrin (22%). Dopamin, Dobutamin und Epinephrin sind Inotropika mit teils unterschiedlichen Wirkungsspektren (s. Tabelle 6). 31

36 Tabelle 6: Wirkungsspektrum von Dopamin, Dobutamin, Epinephrin [81] Alpha-1-Rezeptor (Steigerung Herzzeitvolumen/ periphere Vasokonstriktion) Dopamin Dobutamin Epinephrin ++/ ? Alpha-2-Rezeptor (periphere Vasokonstriktion) Beta-1-Rezeptor (Steigerung Herzzeitvolumen/ kardiale Kontraktion) Beta-2-Rezeptor (periphere Vasokonstriktion) Dopaminrezeptor (Vasodilatation der Nieren-, Koronar-, Mesenterialarterien, mögliche Ileusgefahr) (Eigenschaft ausgeprägt / nicht ausgeprägt = + / -) Pellicer et al. stellten in einer randomisierten, verblindeten Studie fest, dass Dopamin und Epinephrin keinen signifikant unterschiedlichen Einfluss auf die Entwicklung des MAD und cerebrale Perfusion haben [59]. Alternativen zur Volumengewinnung sind das späte Abklemmen und / oder das Ausstreichen der Nabelschnur. Die Methoden sind einfach, günstig, infektiologisch sicher und Reduzieren den Bedarf an Erythrozytenkonzentratgabe; zusätzlich verbessern sie die postnatale Adaptation und verringern die Beatmungsdauer sowie den Sauerstoffbedarf [29, 62]. Postnatal niedriger Blutdruck beim Frühgeborenen korreliert mit einem schlechten neurologischen Outcome [4], jedoch ist unklar, 32

37 ob eine Behandlung des Blutdruckes das Outcome verbessern würde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bislang noch keine Evidenz gibt, ob und wann eine Behandlung der arteriellen Hypotension bei Frühgeborenen notwendig ist, und wenn, welche Behandlungsart die richtige ist. 1.4 Plasmaproteinlösung und NaCl 0,9% Arzneimittelbeschreibung der Plasmaproteinlösung Die Plasmaproteinlösung Biseko ist eine Serumpräparat, welches sich zur Volumen- und Proteinsubstitution insbesondere des Infektschutzes eignet, da es neben Serumproteinen Immunglobuline und Antiproteasen enthält. In einem Liter der Plasmaproteinlösung sind folgende arzneilich wirksame Bestandteile (aus den Angaben des Herstellers Biotest Pharma GmbH [6]): Humane Serumproteine 50 g wovon ca. 31 g Albumin und ca. 10 g Immunglobuline sind. Die Immunglobuline teilen sich wiederum auf in ca. 7,1 g Immunglobulin G, ca. 1,55 g Immunglobulin A, ca. 0,48 Immunglobulin M. Weitere Bestandteile sind Natrium-Ionen (3,56 g), Kalium-Ionen (0,16 g), Calzium-Ionen (0,08 g), Magnesium-Ionen (0,02 g), Chlorid-Ionen (3,65 g), Wasser für Zulassungen Injektionszwecke. für die Die Plasmaproteinlösung Anwendungsgebiete hat Volumentherapie, Hypoproteinämie, Hypogammaglobulinämien, Hypalbuminämien, Prophylaxe von Infektionskrankheiten bei Antikörpermangelsyndrom sowie Hämodilution. Aufgrund des Pooling aus über Spenderseren ist diese 33

38 Plasmaproteinlösung ein sehr beständiges Blutprodukt was den Proteingehalt und die Aktivität der Transportproteine, der Inhibitoren und Immunglobuline angeht. Bei den Spendern handelt es sich ausschließlich um Personen, bei denen kein Nachweis auf HIV und Hepatitis C vorliegt. Die Plasmaproteinlösung ist frei von Hämolysinen, so dass sie blutgruppenunabhängig angewandt werden darf. Ausserdem kann sie als Alternative zur Verabreichung von FFP ohne Gerinnungsfaktorbedarf substituiert werden [38]. Die Lösung ist zum Einsatz bei Schwangeren und Kindern zugelassen und zeichnet sich hier aufgrund hoher Virussicherheit und Freiheit von Konservierungsstoffen und Stabilisatoren aus. Insbesondere erhöht sich die Bindungskapazität des Albumins in der Plasmaproteinlösung, da sie keine Stabilisatoren enthält [36]. Die Plasmaproteinlösung unterliegt den Bestimmungen eines Blutproduktes und ist kostenintensiv Arzneimittelbeschreibung von NaCl 0,9% NaCl 0,9% (synonym: Kochsalz) ist eine isotone, kristalloide Vollelektrolytlösung, die zur parenteralen Flüssigkeitssubstitution im perioperativen Bereich, als Infusionslösung im täglichen Bedarf, aber auch zur Volumentherapie sowie als Trägerlösung für Arzneimittel zur intravenösen Verabreichung dient. sterilisierbar, günstig, gut verfügbar und frei von Allergenen. 34 Es ist

39 1.5 Natriuretische Peptide B-Typ-natriuretisches Peptid Physiologie der natriuretischen Peptide Das B-Typ-natriuretische Peptid (BNP) ist wie das atriale natriuretischen Peptid (ANP), das C-Typ-natriuretischen Peptid (CNP) und Urodilatin ein aus dem Myokard sekretiertes Peptidhormon [74]. Der ursprüngliche Name des BNP Brain natriuretic Peptide rührt noch aus der Erforschung der natriuretischen Hormone (NPs = natriuretische Peptide), wo das Hormon zum ersten Mal in Schweinehirnen entdeckt wurde [76]. BNP und ANP werden bei Dehnung des Myokards sezerniert ANP aus den Atrien und BNP aus den Ventrikeln. Im Herzen wird das Prä-proBNP mit 134 Aminosäuren (AS) synthetisiert. Es wird dann zunächst durch Abspalten das probnp (108 AS) gebildet, welches wiederum noch in das physiologisch aktive BNP (AS 77108) und das inaktive N-terminale (NT-)proBNP (AS 1-76) gespalten und so freigesetzt wird. Die Halbwertzeit für das aktive BNP liegt bei 20 Minuten, für das NT-proBNP bei bis zu 120 Minuten [74] NPs als Diagnostikum BNP und ANP spielen eine Rolle als Antagonisten des ReninAldosteron-Angiotensin-Systems (RAAS) und haben einen natriuund diuretischen Effekt (Regulation des extrazellulären Volumens). Sie dienen somit der Regulation des Herz-Kreislaufsystems und nehmen durch o.g. Mechanismus sowie vasodilatatorische Eigenschaften Einfluß auf den Blutdruck. Zusätzlich haben die NPs endokrine Eigenschaften, die sich auf das Knochenwachstum und 35

40 die Schilddrüsenhormone auswirken [9]. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Erwachsenenmedizin liefern die NPs inzwischen einen wertvollen Beitrag zur Einstufung der Dysregulation und der Prognose. Klinischen Nutzen bringt der hohe negative Herzinsuffizienz. verschiedene prädiktive Zur Wert Messung Immunoassays zum der (Radio-, Ausschluss NPs stehen einer derzeit Enzymimmunoassays, Assays auf POCT(Point-of-Care-Testing)-Basis und RandomAccess-Testsysteme) zur Verfügung. Normwerte für Erwachsene sind abhängig vom verwandten Labortest die Empfehlungen liegen bei 100 pg/ml als Cut-Off. Die Höhe der Normwerte ist geschlechts- und altersabhängig [11]. Werte über 300 pg/ml weisen in der Regel auf eine vorliegende Herzinsuffizienz hin. Die Sensitivität ist relativ hoch, die Spezifität ist eingeschränkt [74]. Eine BNP-Erhöhung ist nicht immer durch Herzinsuffizienz ausgelöst; auch (primäre) pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale, Lungenembolie, (chronisches) Nierenversagen können zu einer BNP-Erhöhung führen [12, 83]. In der Kinderheilkunde spielt BNP eine Rolle in der Beurteilung eines PDA [24], in der Differentialdiagnostik des pulmonalen Hypertonus, dient als Marker für die linksventrikuläre Funktion bei Frühgeboren sowie myokardiale Dysfunktion im Rahmen der Sepsis [20]. BNP ist in Bezug auf die Diagnostik des PDA vielversprechend. Es kann bei der Entscheidung, ob und wann ein Verschluss notwendig ist, neben der Echokardiographie und der klinischen Beurteilung als zusätzliches objektives Kriterium einbezogen werden [45]. Laut Da Graca et al. korreliert die Höhe des gemessenen BNP-Wertes mit der Größe des PDA [14]. So weisen auch einige Studien darauf hin, dass BNP als Screening36